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SHP-2抑制剂药效团模型的构建与应用
目的:构建并应用蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制剂药效团模型.方法:应用Discovery Studio 3.5软件包中的基于分子共同特征HipHop和基于配体-受体晶体复合物CPB两种算法构建出SHP-2抑制剂药效团模型,应用Receiver-operating curve(ROC)分析方法对产生的药效团模型进行验证并对ZINC数据库进行筛选,后应用Schrodinger Suite 2009中的Qikprop模块预测这些化合物的吸收、分布、代谢、排泄的性质,并与已报道的部分化合物作比较.结果:应用HipHop和CPB两种算法分别构建了识别活性与非活性分子能力强的药效团模型,并且通过这两个模型筛选出了35个具有潜在SHP-2抑制活性的化合物,通过ADME预测得出设计出的化合物具有较好的ADME性质.结论:该两种药效团模型可以用于后续SHP-2小分子药物的筛选和优化,且采用两种药效团联合筛选的方法为计算机辅助药物设计提供了一个新的思路.
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SHP-2对Apo E基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块及其内部巨噬细胞表型的影响
目的 观察磷酸酶SHP-2对Apo E基因敲除(Apo E-/-)小鼠动脉粥样硬化斑块及其内部巨噬细胞(Mφ)表型的影响.方法 将Apo E-/-小鼠(动脉粥样硬化模型小鼠)随机分为实验组和模型组各16只,均给予高脂饲料喂养,同时实验组腹腔注射溶于0.5％DMSO的SHP-2抑制剂PHPS13 mg/(kg·d),模型组腹腔注射等量0.5％DMSO,每天注射1次,共16周.用油红O和Movat染色分别评估主动脉整体和主动脉根部斑块面积,天狼星红、免疫组化染色分别检测主动脉根部斑块内胶原、Mφ(galectin-3/MAC-2阳性区域)和平滑肌细胞(β-actin阳性区域),应用实时荧光定量PCR法检测降主动脉中的M1型(iNOS、TNF-α 和IL-6)和M2型(IL-10、Arg-1和FIZZ-1)Mφ标志性因子基因.结果 实验组主动脉整体和主动脉根部斑块面积小于模型组,但差异无统计学意义.与模型组比较,实验组主动脉根部斑块内Mφ阳性区域减小(P<0.05),平滑肌细胞、胶原成分阳性区域增大(P均<0.05);降主动脉斑块内M1型Mφ标志性因子基因表达降低(P均<0.05),M2型Mφ标志性因子基因表达升高(P均<0.05).结论 磷酸酶SHP-2可抑制Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化斑块内Mφ向M2型分化,从而导致斑块不稳定性增加.
