抗艾滋病药物设计的新战略:逆转录病毒整合酶抑制因子

近年来,随着HIV病毒分子生物学研究的不断深入以及多种治疗途径的综合运用,已使艾滋病人的预后得到了明显的改善.虽然目前的治疗可使病人HIV的滴度明显降低,但HIV仍然存在于病人的外周血单核细胞、静止T淋巴细胞等细胞中.针对HIV的逆转录酶和蛋白酶抑制因子已设计、筛选了多种药物并投入临床应用,但同时也导致抗药性病毒的产生,由于存在上述这些问题,有必要寻找新的病毒分子组份以便针对其设计、筛选新的特异、高效的抗HIV药物.HIV-1整合梅(HIV-1 intergrase)即是理想的该类靶分子.本文就HIV整合酶抑制因子类药物研究的新进展作一综述.

HIV-1整合酶:艾滋病治疗的新靶点

目前,抗逆转录病毒的治疗虽然已经有了显著进展,但寻找价格低廉,活性更强的抗HIV药物仍在继续,以HIV pol基因的两个产物逆转录酶和蛋白酶为靶点,美国食品与药品管理局(FDA)批准了9种逆转录酶抑制剂和5种蛋白酶抑制剂作为临床抗艾滋病药物.目前对HIV的治疗主要是采取逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂合用的联合疗法.但此种方法不能完全清除病毒,停药后产生反跳,病情反复.HIV复制过程中还有另一个重要的酶一整合酶,使病毒基因组整合于宿主细胞染色体,病毒在体内长期潜伏.整合酶是HIV自身特有的酶,也是一个抗HIV药物设计的理想靶点.本文主要介绍HIV-1整合酶的结构,在病毒复制过程中的功能,以及整合酶抑制剂作为抗HIV药物设计靶点的研究进展.

抗结核药物的应用与研发

随着耐药结核病的出现,抗结核新药的研发进入了一个新的阶段,既有一些抗生素如氟喹诺酮类和嗯唑烷酮类药物、又有老药新用如环丝氨酸和氯法齐明;还有一些处于不同临床试验阶段的一类新药,如硝基咪唑类、二芳基喹啉类、吡咯类、嗯唑烷酮类、乙二胺类等药物,其中较有开发前景的抗结核候选药物有贝达喹啉、德拉马尼、PA-824(硝基咪唑类化合物)和SQ-109(乙二胺类化合物)等.这些药物的研发为提高耐药结核病的治愈率提供了重要保证.

植物凝集素结构多样性与药物设计

植物凝集素蛋白早发现于19世纪，可特异性结合碳水化合物与糖分子。植物凝集素蛋白结合碳水化合物的高度特异性使我们可以将其作为生物工具应用到不同领域。例如，植物凝集素的重要特征之一就是可以特异性结合昆虫消化道表面的糖分子，从而起到抗虫的作用。植物凝集素也可以特异性结合癌细胞膜表面的糖分子，从而导致细胞凋亡或抑制肿瘤的生长。研究表明，仅豆科植物的凝集素分子表面就有大约40万个潜在的结合位点可以特异性结合不同的糖分子。因此，研究植物凝集素的结构特征信息对更好地理解植物凝集素的结构功能关系与应用有重要的意义。近年来，计算生物学的飞速发展使我们可以在分子层次上研究植物凝集素。本文主要从计算生物学角度综述植物凝集素的结构，序列保守性与动力学等研究现状，并以菜豆凝集素为例讨论植物凝集素的药物设计和医学应用。

去甲斑蝥素主动肝靶向性药物设计研究进展

去甲斑蝥素是临床常用抗肝癌药物，抗肿瘤作用强，并且具有保护肝细胞、提高免疫功能等作用。为提高其对肝脏的靶向性，降低对其他脏器的毒性，近年来不断有学者进行去甲斑蝥素主动肝靶向性药物的设计，如单克隆抗体导向药物、去唾液酸糖蛋白介导的药物等。本文综述了近十年来对去甲斑蝥素主动肝靶向性药物的研究进展，为开发应用于临床的去甲斑蝥素主动肝靶向性药物的研究提供参考。

序贯法药物治疗脊髓损伤后中枢陛疼痛

目的:研究应用序贯法药物治疗脊髓损伤后中枢性疼痛及临床效果.方法:自1994年至2008年共收治脊髓损伤后中枢性疼痛28例,其中男23例,女5例;年龄25～59岁,平均42岁.应用三级序贯法药物治疗,根据患者对药物治疗的反应,逐步调整药物治疗级别.直至疼痛缓解.根据治疗前后的VAS评分情况,评估药物镇痛效果.第一级:应用COX-2抑制剂.第二级:应用三环类抗抑郁药物阿米替林+COX-2抑制剂+卡马西平.第三级:应用阿米替林三环类抗抑郁药物+加巴喷丁+神经妥乐平或COX-2抑制荆.结果:28例均有不同程度的疼痛缓解.第一级药物治疗VAS评分降低(23.3±1.2)分,第二级药物治疗VAS评分降低(54.5±3.8)分,第三级药物治疗VAS评分降低(65.8±5.1)分.结论:应用三级序贯法药物治疗脊髓损伤后中枢性疼痛,具有疗效优良、不良反应少的优点.

中药对肿瘤发生过程中信号转导异常的调整作用

恶性肿瘤本质上是一种基因病,导致基因癌变发生是细胞受多种癌变信号作用的结果.随着肿瘤分子生物学研究的深入,肿瘤的发生、发展、转移的机理及规律已逐渐被人们认识.细胞信号转导系统的研究又为疾病新疗法和新一代药物的设计提供了新的思路和作用靶点,以纠正信号转导异常为目的的药物设计已成为近年来的研究热点.中医药治疗肿瘤已经取得了较好的疗效,从分子生物学中信号转导角度研究中医药抗肿瘤的机制已经积累了大量的资料,现总结报道如下.

磷酸二酯酶4抑制剂药效团模型的构建

目的 构建磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂药效团模型,为中草药的相关虚拟筛选研究提供新的方法.方法 以22个具有PDE4抑制活性的化合物作为训练集化合物,其半数抑制浓度(IC50)范围在0.042～23000 nmol·L-1.利用Catalyst/HypoGen 系统,对训练集化合物进行构象分析,通过对训练集化合物多个构象进行叠合,提取药效团特征及三维空间限制构建药效团模型.结合数据库搜索命中率筛选优药效团.结果 优药效团模型包含2个氢键受体、1个脂性疏水基团和1个芳香环特征,排除体积数为6个.模型相关系数、Total cost值、Fixed cost值、Null cost值、△cost值和 Configuration cost值分别为0.9047、117.7、90.84、180.4、62.7和15.71.利用所得较优模型对MDL药物数据报道数据库进行搜索,该模型的命中已知活性化合物数与命中已知活性化合物总数比值为58.95%.结论 利用Catalyst系统构建的PDE4抑制剂药效团具有较好的预测能力,可作为提问结构用于数据库的搜索,有助于中草药中具有抑制PDE4活性的化合物的虚拟筛选研究.

磺达肝癸钠在急性冠状动脉综合征治疗中的应用

随着对凝血分子机制的更多了解、重组DNA技术的进步,以及以结构为基础药物设计的进展,加速了新药开发的步伐.目前已经出现一系列以凝血过程中特定的凝血因子为靶点的新型抗凝药物,一些具有良好设计的大中型临床试验已经或正在验证这些药物的有效性和安全性.

基于药物基因组学的华法林给药模型的验证

目的 对目前已建立的3种华法林个体化给药模型在中国汉族人群中进行验证,评价模型的准确性和临床实用性.方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术对患者进行细胞色素P450 2C9 * 3(CYP2C9*3)、维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1-1639G＞A( VKORC1-1639G＞A)进行基因分型.收集患者的性别、年龄、体质量信息,并记录华法林的实际稳定维持剂量.将相应变量代入Wen、Ohno、IWPC模型,分别计算3种模型的预测剂量.用预测剂量与实际稳定维持剂量的差值(平均绝对差值、百分绝对差值)和相关性回归系数R2比较模型的准确性；用预测剂量落入实际维持剂量±20％范围内(理想剂量)的百分比评价模型的临床实用性.结果 130例心脏机械瓣膜置换术后使用华法林抗凝治疗达稳定维持剂量的患者纳入本研究,用于3个模型的验证.准确性比较:Wen模型的差值小(3.74 mg/周),其次是Ohno模型(4.07 mg/周),IWPC模型大(5.05 mg/周)；Wen模型的相关性回归系数R2大(40.2％),其次是Ohno模型(38.2％),IWPC模型小(26.7％).临床实用性比较:低剂量组中,Wen模型落入理想剂量范围比例大(50.0％)；在中剂量组(患者占比大组)中,3个模型的表现均好,其中Ohno模型落入理想剂量范围比例大(85.29％)；无患者划入高剂量组.结论 3个模型中,Wen模型准确；另外,Wen模型在低剂量组患者中临床实用性好,Ohno模型在中剂量组患者中临床实用性好.但这些模型均不适用于中国汉族人群.

基于LINCS转录组大数据的药物诱导基因共表达网络构建

目的 利用基于网络的细胞反应印记整合图书馆(LINCS)计划药物扰动各细胞系的转录反应表达谱,构建基因共表达网络,探究药物的作用机制.方法 经过一系列数据预处理步骤,构建583种已上市药物扰动的转录反应表达谱数据集.计算每个药物刺激不同细胞系下的所有基因之间的Pearson相关系数及P值,按一定的筛选和合并规则,分别构建了14个不同治疗属性药物刺激下的基因共表达网络.选取在14个共表达网络中同时出现的共表达关联基因对,构成一个核心的药物诱导基因共表达网络.结果 基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析结果表明,14个不同治疗属性药物刺激下的基因共表达网络既有相同的富集主题,也有特异的富集主题.核心的药物诱导的基因共表达网络显著富集在神经活性配体受体相互作用等信号通路以及编码男性组织特异性蛋白的基因上.结论 药物诱导的基因共表达网络有助于更好地理解药物的作用机制.

应用高通量测序技术分析小单链RNA分子在血清中的稳定性

目的 通过小单链RNA高通量测序方法分析小单链RNA分子在血清中的稳定性,为获得研发小RNA药物的序列特点提供基础.方法 人工合成21nt随机序列小单链RNA分子库,用血清孵育后回收小单链RNA分子,进行高通量RNA测序,对测序结果进行比较分析.结果与结论 人工合成的不同序列小单链RNA分子在血清中存在稳定性差异,稳定性小单链RNA分子呈现出碱基偏性和基序特征. 上述结果将为小RNA分子药物设计和筛选提供参考.

反义核酸药物的合成和纯化

反义核酸药物是能与特定mRNA序列互补的不同长度的短小DNA片段,能够通过与靶mRNA形成杂交双链而干扰基因表达.反义核酸药物的合成、纯化是新药临床前评价的基础.本文就国内外反义核酸药物合成中常用的载体、硫代试剂、脱保护试剂的发展,纯化常用的聚丙烯酰胺凝胶电泳、薄层色谱、高效膜吸附色谱、寡核苷酸纯化柱芯和高效液相色谱等方法进行了综述,对其各自的特点、应用前景及优缺点等进行了介绍.

多肽自组装聚集体在药物输送及药物设计中的应用研究进展

多肽以成核方式形成的聚集体能够阻止极端物理、化学及生化环境的破坏与降解,具有较高的稳定性;而多肽自身又具有良好的生物相容性,上述因素使得多肽自组装聚集体成为一种新的极具潜力的药物输送载体.此外,由于多肽自组装过程会扰乱周围环境的生理平衡,并结合环境中的自由态水分子,其在药物设计中也有新的应用.该文综述了多肽自组装聚集体在药物输送及药物设计中的研究进展.

基因组学和蛋白质组学对新药研发的影响

20世纪末伴随着人类基因组计划的实施,相继产生了基因组学和蛋白质组学.基因组学和蛋白质组学知识的迅速拓展,对人类各方面都产生了深远影响,特别是给制药业以极大的支持.基因组学、蛋白质组学正逐步成为发现新的药物治疗靶标,鉴定先导化合物,论证药效,研究代谢规律及毒副作用的有效方法.这些研究方法将极大地提高药物发现和药物研发的速度和效率.本文就基因组学和蛋白质组学对新药研发带来的影响作简要分析.

α-螺旋多肽构象锁定成核策略

蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)界面较大且相对平坦,通常被认为是无成药性的靶点.生命进程中许多重要的PPI都是通过α-螺旋介导,因此α-螺旋结构的表位模拟物能很好地作用该界面.然而多肽自身构象易变且不稳定,导致其应用受限.Arora等使用成核和交联等策略对α-螺旋多肽进行构象锁定并提升其稳定性和细胞入膜性,使其能靶向胞内PPI界面.目前,多肽构象锁定策略得到了很大发展,已成为多肽领域研究的热点方向.本文综述了近年来α-螺旋多肽的构象锁定成核策略、应用及发展趋势,以期为基于PPI为靶点的药物设计提供理论依据.

基质金属蛋白酶抑制剂研究进展

基质金属蛋白酶(MMP)是一族含Zn2+的蛋白水解酶,参与细胞外基质的降解与组织重塑.MMP的过度表达与多种病理过程如癌症、骨关节炎、类风湿性关节炎等密切相关,因此MMP的抑制剂可用于这些疾病的治疗.本文对近年来报道的小分子MMP抑制剂和它们的药理学特性进行综述.

三维定量构效关系技术在抗艾滋病药物设计中的应用

三维定量构效关系技术已经成为药物设计中的常规手段之一.对于各类药物的设计及先导物的优化起着重要指导作用.本文对三维定量构效关系技术在抗HIV药物中的应用做一总结和展望.

脑靶向药物的化学设计

血脑屏障(BBB)的存在阻碍了多种药物进入中枢神经系统发挥作用,因此,提高药物脑靶向性成为研究的重要方向.目前常用的技术手段包括改善药物脂溶性、借助化学传递系统和载体转运系统等.本文从化学设计角度对提高药物透过BBB的方法进行综述.

022 药物设计者应了解ABC转运子