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距离比较法构建HMG-CoA还原酶抑制剂药效团
目的:考察不同模板分子对距离比较法(DIStance COmparison,DISCO)构建HMG-CoA还原酶抑制剂药效团模型的影响.方法:以MDDR数据库中作用于大鼠肝细胞的13个HMG-CoA还原酶抑制剂为训练集,将活性高的6个活性分子运一作为模板分子,用DISCO方法构建的HMG-CoA还原酶抑制剂三维药效团模型和比较分子力场分析法(Comparative Molecular Field Analysis,CoMFA)进行分析.结果:优HMG-CoA还原酶抑制剂药效团模型包含两个氢键受体和两个疏水中心,其模板分子的刚性和活性适中.结论:利用DISCO方法构建药效团模型时,合理选择模板分子是保证药效团可靠的关键因素之一.
关键词： HMG-CoA还原酶抑制剂 药效团 距离比较法 模板分子 -
药效团模型法寻找M1受体激动剂
寻找新的M1受体激动剂先导化合物.在M1受体三维结构未知的情况下,利用距离比较法(DISCO)将10个结构特征具有代表性的M1受体激动剂的分子构象进行叠合,建立了可能的药效团模型,初步验证了该模型的可靠性.利用该模型对ACD-SC数据库进行虚拟筛选,购买了22个与药效团叠合较好、与已知M1受体激动剂结构类型不同的化合物,并对其进行活性测定.结果发现了一个具有M1受体激动活性的化合物,其EC50为4.90μmol/L,大响应倍数为10.0,值得进行更深入研究.
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距离比较法构建表皮生长因子受体抑制剂的药效团模型
目的构建表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的药效团模型,设计新结构类型的化合物.方法在EGFR结构的诱导下得到抑制剂活性构象集,将13个不同结构特征的EGFR抑制剂的构象进行叠合,应用距离比较法建立合理的药效团模型;初步验证模型的有效性,对数据库进行基于三维药效团模型的搜索和分子对接.结果得到了EGFR抑制剂的三维药效团模型,根据此模型设计了新结构类型的化合物.结论基于三维药效团模型进行药物分子的设计,可以减少后续工作的计算量,提高先导化合物的命中率,用于指导新型的酪氨酸激酶抑制剂的设计.
