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恩曲他滨抗HBV治疗临床应用专家共识
恩曲他滨(emtricitabine,FTC)为胞嘧啶核苷类似物,自2006年始,已先后于欧洲和亚洲完成多中心、随机、双盲、对照研究证实其在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者中的抗病毒作用[1-2]。FTC多种国产制剂已完成生物等效性试验,被批准用于中国CHB患者的抗病毒治疗[3-4]。为规范FTC的临床应用,《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、《中国肝脏病杂志(电子版)》与《Infection International(Electronic Edition)》编辑部邀请国内相关专家,对FTC相关数据进行汇总讨论,形成《恩曲他滨抗HBV治疗临床应用专家共识》,以供临床医生参考。
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恩曲他滨、利匹韦林和替诺福韦复方Odefsey获批用于治疗HIV感染
吉利德公司的恩曲他滨(emtricitabine)、利匹韦林(rilpivirine)和替诺福韦复方(Odefsey)于2016年3月获FDA批准用于治疗HIV感染。Odefsey是一种三合一复合剂,包括200 mg恩曲他滨、25 mg利匹韦林和25 mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸,前两药是HIV核苷类逆转录酶抑制剂,第3个是非核苷类逆转录酶抑制剂。
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恩曲他滨与替诺福韦的专利保护现状与市场应用前景分析
笔者通过检索中国专利检索系统文摘数据库(CPRSABS),对1992-2013年间治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的核苷类逆转录酶抑制剂恩曲他滨、替诺福韦及两者的复方制剂在中国的专利保护现状进行分析,为中国企业和研究机构提供专利预警和应对建议,使其在药物研发、专利保护方面更加有针对性,更准确地把握临床应用趋势,赢得市场。
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美国FDA批准抗HIV药Odefsey固定剂量复方片剂上市
美国 FDA 于 2016 年 3 月 1 日批准吉利德(Gilead)公司的Emtricitabine,Rilpivirine,and Teno-fovir Alafenamide(参考译名:恩曲他滨-利匹韦林-替诺福韦艾拉酚胺,商品名:Odefsey )片剂上市,作为完整用药方案,用于未接受过抗逆转录病毒治疗、人类免疫缺陷病毒(HIV)-1 RNA≤100000拷贝 /mL 的 12 岁及以上 HIV-1 感染患者的初始治疗;或用于无治疗失败史、无已知对本药单独成分抗药、病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/mL)至少6 个月患者替换稳定的抗逆转录病毒疗法.
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顶空气相色谱法测定恩曲他滨中多种有机溶剂残留量
建立恩曲他滨原料中多种有机溶剂残留量的分离测定方法.采用顶空气相色谱法,载气为氮气,FID检测器,色谱柱为HP-1毛细管柱,程序升温,外标法测定了恩曲他滨中甲醇、乙醇、正己烷、四氢呋喃、苯的残留量.5种有机溶剂完全分离,在所考察的浓度范围内具有良好的线性,r为0.9992~0.9996,平均回收率为91.8%~101.8%,精密度RSD均小于10%,检测限为0.002~0.36μg·ml-1.本方法快速、灵敏、准确,适用于恩曲他滨中多种有机溶剂残留量的测定.
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恩曲他滨的研究现状与应用前景
恩曲他滨(emtricitabine,FTC)为一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂,用于HIV感染病人,有显著的病毒抑制作用,用于乙型肝炎治疗,能降低慢性感染志者的乙肝病毒水平.恩曲他滨的毒挂敷小,其安全性明星优于拉束夫定.尤其对儿童患者有较好的疗效和安全性.本文综述了恩曲他滨的作用机制及临床研究进展.
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恩曲他滨的药理和临床应用
据世界卫生组织报道,自1981年发现和报告艾滋病以来,全球感染者已累计6900万人,其中死亡人数占40%,每年约新增500多万HIV(人类免疫缺陷病毒)感染病例,目前HIV/AIDS(获得性免疫缺陷综合征)患者总数达4200多万人,若不能有效的预防控制,预计20年后HIV感染者将达2亿人.从地域上看,在撒哈拉以南的非洲地区患者占70%,而病死率已达八成;在拉丁美洲和加勒比地区流行率也较高,60%感染者失去生命,而亚洲也已呈现出快速蔓延的趋势.
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恩曲他滨的合成工艺研究
目的 合成核苷逆转录酶抑制剂恩曲他滨(emtricitabine,FTC).方法 以水合乙醛酸为起始原料,与L-薄荷醇酯化后,经脱水、与2,5-二羟基-1,4-二硫噻烷反应得到两个异构体,再经构型转化得反式异构体(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯,该中间体经氯代、与硅烷化5-氟胞嘧啶偶联制得5(2R,5S)-(5-氟胞嘧啶-1)-1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-L-薄荷酯,再经硼氢化钾还原得恩曲他宾粗品,后经成盐、游离制得目标物恩曲他滨.结果与结论 新设计的合成路线总收率为29.8%(以水合乙醛酸计),较文献报道的路线有所提高.纯度为99.88%(HPLC法),旋光为-116..目标化合物的结构经1H-NMR、”C-NMR、EI-MS确证.新合成路线降低了成本,各步反应试剂价廉易得且手性原料薄荷醇可重复套用,反应步骤简捷(仅需四步即可得到恩曲他滨粗品),产品纯度高,该条路线具有较强的规模化生产能力及可操作性.
关键词: HIV 核苷类逆转录酶抑制剂 恩曲他滨 合成 -
抗HIV感染新药的开发动向
一、核苷类逆转录酶抑制剂1.恩曲他滨(Emtricitabine,FTC)系美国FDA于2003年7月,日本于2005年2月批准应用的脱氧胞苷(deoxycytidine)类NRTI,对HIV-1和HBV均具效应活性.
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富马酸替诺福韦酯治疗ALT水平正常、HBV DNA高载量的HBeAg阳性HBV感染者
【据《Gastroenterology》2014年1月报道】题:富马酸替诺福韦酯治疗ALT水平正常、HBV DNA高载量的HBeAg阳性HBV感染者(作者Chan HL等)
对ALT水平正常、HBV DNA高载量的HBeAg阳性患者进行抗病毒治疗的疗效尚不明确。
来自香港威尔斯亲王医院的Chan HL等做了一项研究,以评价免疫耐受期的慢性乙型肝炎患者进行单药及联合治疗的疗效。本研究为双盲设计,ALT水平正常、HBV DNA高载量且HbeAg阳性的核苷类似物初治患者被随机分为两组:富马酸替诺福韦酯(TDF,300 mg)+安慰剂组(共64人)及富马酸替诺福韦酯(300 mg)+恩曲他滨组(200 mg,共62人)。疗程为192周。主要研究终点为治疗192周时HBV DNA的转阴率(<69 IU/ml)。受试者感染的HBV基因型主要为B型及C型。99%的患者HBeAg阳性,基线HBV DNA的中位水平为8.41log10 IU/ml。治疗192周时TDF+安慰剂组、TDF+恩曲他滨组HBV DNA的阴转率分别为55%(35/64)和76%(47/62),P=0.016。治疗过程中没有病毒耐药发生。3名患者出现了HBeAg的血清学转换,他们均位于TDF+安慰剂组。没有患者出现HBsAg消失。多参数分析发现女性(OR=7.05,P=0.002)及TDF+恩曲他滨组(OR=3.9,P=0.02)的治疗效果更佳。两组药物均耐受良好。 -
核苷酸类似物治疗慢性乙型肝炎的长期管理和面临的挑战
近10年来,口服核苷类似物(NAs)的应用使慢性乙型肝炎(CHB)治疗取得了重大进展.许多研究表明NAs可以有效地抑制CHB患者体内HBV DNA 复制,从而延缓甚至阻断疾病进展.在国际上,已有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)、替诺福韦(TDF)和恩曲他滨(FTC)6种药物被批准用于治疗CHB,其中前4种已在我国上市,替诺福韦也正在我国开展临床试验[1].
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人免疫缺陷病毒感染的药物预防
人免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物预防是艾滋病治疗领域的研究热点.本文综述美国食品药品管理局批准的首个HIV预防药物恩曲他滨+富马酸替诺福韦酯复方制剂(Truvada),以及其他抗HIV药物在预防HIV感染方面的临床研究进展.
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日本上市两种抗HIV药物
由日本烟草产业株式会社生产的抗HIV药物恩曲他滨(emtricitabine)的胶囊(商品名:Emhiva)以及恩曲他滨(200mg)与替诺福韦(300mg)的复方片剂(商品名:Truvada)于3月23日获得日本厚生劳动省的批准,4月19日上市销售.它们的用药剂量都是一天口服1次,价格分别为1750.90日元/粒和3862.80日元/片.
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恩曲他滨片在健康人体的药动学和生物等效性
目的:评价国产恩曲他滨片和进口胶囊在健康人体的药动学及生物等效性.方法:20名健康男性受试者按2制剂双周期的交叉试验设计单剂量口服200 mg的进口恩曲他滨胶囊(参比制剂)和国产恩曲他滨片(受试制剂)后,采用高效液相色谱法测定血浆中恩曲他滨的浓度,使用DAS 1.0软件计算药动学参数,用方差分析和双单侧t检验评价2种制剂的生物等效性.结果:参比制剂和受试制剂的cmax分别为(2.4±s 0.6)和(2.1±0.5)mg·L-1;tmax分别为(1.0±0.4)和(1.1±0.4)h;A UCo~14分别为(9.2±1.4)和(8.7±1.1)mg·h·L-1;A UC0~∞分别为(9.6±1.4)和(9.1±1.1)mg·h·L-1;t1/2分别为(3.1±0.3)和(3.1±0.3)h.受试制剂的相对生物利用度为(96±9)%,2种制剂主要药动学参数差异无显著意义(P>0.05).结论:2种制剂在人体内具有生物等效性.
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恩曲他滨对映体的HPLC法测定
建立了HPLC法测定恩曲他滨对映体.采用CHIROBIOTIC T手性柱,以甲醇-5 mmol/L枸橼酸钠缓冲液(pH 4.6)(20∶80)为流动相,检测波长280 nm.恩曲他滨与其对映体在0.01~0.5 mg/ml范围内线性关系良好,检测限为1和0.5 ng.
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恩曲他滨及其有关物质的胶束电动毛细管色谱法测定
建立了胶束电动毛细管色谱法测定恩曲他滨及其有关物质5-氟胞嘧啶.采用未涂层石英毛细管柱,20mmol/L硼砂缓冲液-30mmol/L十二烷基磺酸钠溶液(pH 9.5)为运行缓冲液,工作电压20KV、进样电压2KV,检测波长282nm.恩曲他滨与5-氟胞嘧啶分别在31.2~1000pg/ml和15.6~1000μg/ml浓度范围内线性关系良好,检出限为8、4μg/ml,平均回收率为100.0%、99.8%,RSD为1.6%、1.5%.
关键词: 恩曲他滨 5-氟胞嘧啶 胶束电动毛细管色谱法 测定 -
恩曲他滨的合成
[(2R,5S)-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫环戊烷-2-羧酸(孟)基酯(6)经硼氢化钠还原后,用盐酸除去剩余硼氢化钠,蒸除大部分乙醇,甲苯洗涤除去副产物薄荷醇,加入苯甲酸反应2h,过滤得苯甲酸恩曲他滨,与三乙胺及乙酸乙酯混合,15~30℃搅拌反应4h,抽滤,即可得到高纯度的抗病毒药恩曲他滨,总收率72.2%(以6计).
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恩曲他滨磷酰胺酯类衍生物的合成及初步抗HBV活性
磷酰胺酯前药是近年来核苷类药物结构修饰的一个重要方向,本文以恩曲他滨为底物,运用磷酰胺酯前药策略和ProTide技术对恩曲他滨5'-OH进行磷酰胺酯化修饰,设计并合成了1 1个恩曲他滨磷酰胺酯类新化合物,并经1H NMR、MS确证结构.以恩曲他滨作为对照,进行了体外稳定性评价,筛选出5个稳定性较好的化合物(103Nb、104Na、107Na、109Na和113Nb),并对其进行了乙肝模型鸭中的药代动力学评价及抗HBV活性研究,测试结果显示化合物104Na、107Na和109Na对DHBV-DNA拷贝数下降倍数均高于母药,其中109Na对DHBV-DNA拷贝数下降倍数比母药提高了近一倍,具有潜在的提高恩曲他滨药效的可能.
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恩曲他滨的合成
水合乙醛酸和l-(孟)醇经酯化得到的二羟基乙酸l-(孟)基酯,依次与2,5-二噻烷-1,4-二醇、氯化亚砜和硅烷保护的5-氟胞嘧啶反应,后还原得到HIV逆转录酶抑制剂恩曲他滨,总收率27%.
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妊娠期和哺乳期抗乙肝病毒药物治疗的安全性
乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行,母婴传播是我国HBV感染的主要传播途径,育龄期女性常常面对妊娠期和哺乳期的抗病毒治疗问题.本文通过检索国内外数据库文献,综述了目前我国所有批准用于抗乙肝病毒感染药物(包括干扰素α、拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦酯和恩曲他滨)在妊娠期和哺乳期使用的安全性数据和经验,依次从胎盘转运、动物生殖毒性和致畸性研究、人类妊娠期使用经验、药物乳汁分泌及人类哺乳期使用经验4方面进行阐述.其中替诺福韦和替比夫定研究资料相对较多,动物研究未发现致畸性,人类妊娠期使用也未见出生缺陷发生率增加,可作为妊娠期抗HBV治疗的选择.拉米夫定在妊娠期应用广泛(HIV治疗),未发现出生缺陷发生率增加,故也可作为妊娠期抗HBV治疗的选择之一.