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前药原理在药物研究中的应用与进展
前药具有提高生物利用度,增加水溶性,减少不良反应等特性,在保持或增强原药药效的同时又克服了原药的缺点.本文主要综合前药原理在药物研究中的典型实例,介绍前药原理在药物研究中的应用.
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灯盏乙素苷元衍生物合成及对H2O2诱导PC12细胞损伤的保护作用
目的:研究灯盏乙素苷元4’-N,N-双取代氨甲基苯甲酸醚类衍生物的合成方法及其对PC12细胞的保护作用.方法:以灯盏乙素苷元为原料,通过缩合反应、酰氯反应等,经乙酰氯/甲醇体系脱去保护基后获得灯盏乙素苷元4’-N,N-双取代氨甲基苯甲酸醚类衍生物(8a～8f);采用MTT及LDH漏出率法研究化合物对PC12细胞的保护作用.结果:合成的化合物能较强抑制PC12细胞所受的氧化损伤,其中化合物8e,8f对PC12细胞的保护作用显著优于阳性对照药维生素E[8e,8f分别为(40.87±1.12),(41.73±o.61),VE为(45.61±0.82),P＜0.05],结论:合成方法方便可行,灯盏乙素苷元4’-N,N-双取代氨甲基苯甲酸醚类衍生物有较好的体外活性,具有进一步开发前景.
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白术黄芪汤单药提取部位组方对不同病变阶段大鼠溃疡性结肠炎的影响
白术黄芪汤源于金元医家刘完素<素问病机气宜保命集·泻痢论>:"白术黄芪汤:服前药,痢虽已除,犹宜此药和之……白术一两,黄芪七钱,甘草三钱."
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巧用药瓶盖
《中国误诊学杂志》编辑部:对于护士而言,发药并不是件简单的工作,因为内科患者每天都要服用多种口服药,有的药必须在饭前服用,如健胃药,有的必须在饭后服用,以减少对胃肠的刺激,如果不按照正确方法服用则达不到佳疗效.通常在临床工作中,护士将医嘱转抄到口服药卡上送至药房由药师摆药,药师将每一顿的口服药都摆在一个药杯里,无论饭前或饭后.护士每次发药时都要帮助患者将饭前药与饭后药区分开,既浪费了时间又增加了工作量.为解决此问题,我们在口服药杯里加了一个小药瓶盖,效果满意,现介绍如下:
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阿德福韦酯(代丁)治疗中国HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效和安全性研究
阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药,口服后可迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用.大规模临床研究证实,阿德福韦酯对HBeAg阳性或HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者均有很好的疗效和安全性.我国第一个研制成功的阿德福韦酯--代丁,已经于2003年8月-2004年10月在6个研究中心完成了治疗慢性乙型肝炎的临床研究.现将结果报道如下.
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前药热化疗对转CD基因结肠癌细胞SW480的作用机制
目的:探讨5-氟胞嘧啶(5-fluorocytosine,5-FC)热化疗对转染组织特异性胞嘧啶脱氨基酶(cytosine deaminase,CD)基因的大肠癌细胞SW480的作用及机制.方法:脂质体法将CEA基因顺式转录调控序列(TRS)驱动CD基因的组织特异性逆转录病毒载体G1CEACDNa转导入大肠癌细胞SW480,以G418筛选阳性克隆扩增后,采用水浴加温法,43℃作用30 min共3次,同时给予前药5-FC进行敏感试验;RT-PCR法检测目的基因的表达,MTT法检测细胞存活率,电镜检测细胞的形态学变化,流式细胞术检测细胞周期变化及凋亡.结果:SW480-CEACD细胞在43℃作用30 min共3次条件下,CD基因能稳定表达;热疗本身对SW480细胞有一定的杀伤作用(P＜0.05),转CD基因后,SW480细胞对5-FC的敏感性明显提高(P＜0.01),热疗与前药5-FC合用,对SW480-CEACD的杀伤作用显著大于对未转基因细胞的杀伤作用(P＜0.01,t=4.356,n=9),亦大于单独应用5-FC时对SW480-CEACD细胞的杀伤作用(P＜0.05,t=2.376,n=9),增加了SW480-CEACD细胞对5-FC的敏感性,电镜及流式细胞术检测显示,细胞死亡以细胞凋亡为主,前药热化疗导致结肠癌细胞SW480产生G1期阻滞,凋亡细胞比例增加.结论:热疗与前药5-FC联合应用,导致结肠癌细胞SW480产生G1期阻滞,细胞凋亡比例增加,提高了CEA组织特异性CD/5-FC系统的靶向性杀伤作用.
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CD/5-FC系统对结肠癌细胞的杀伤作用
目的:探讨组织特异性胞嘧啶脱氨基酶(cytosine deaminase,CD)/5-氟胞嘧啶(5-fluorocytosine,5-FC)系统对不同分泌癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)的大肠癌细胞LoVo和SW480的靶向杀伤作用.方法:脂质体法将CEA基因顺式转录调控序列(TRS)驱动CD基因的组织特异性逆转录病毒载体GICEACDNa及非组织特异性逆转录病毒载体pCD2分别转导入大肠癌细胞LoVo和SW480,以G418筛选阳性克隆扩增后给予前药5-FC进行敏感试验.结果:LoVo-CEACD及LoVo-CD比LoVo对5-FC的敏感性明显提高(P＜0.01,t=5.688,n=9;P＜0.01,t=3.136,n=9),SW480-CEACD及SW480-CD比SW480对5-FC的敏感性明显提高(P＜0.01,t=3.437,n=9;P＜0.01,t=3.516,n=9),LoVo-CEACD比LoVo-CD对5-FC的敏感性明显增强(P＜0.05,t=2.183,n=9),而SW480-CEACD对5-FC的敏感性小于SW480-CD,SW480-CEACD对前药5-FC的敏感性低于LoVo-CEACD(P＜0.05,t=2.504,n=9),转CD基因之LoVo和SW480细胞体外实验均可观察到明显的旁观者效应.结论:组织特异性CD/5-FC系统对LoVo和SW480细胞均有明显的靶向杀伤效果,但对SW480细胞的杀伤作用小于LoVo细胞.
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逆转录病毒载体介导双自杀基因治疗肝细胞肝癌的研究
我们将2种重要的自杀基因TK与CD基因整合在一起,以脂质体和逆转录病毒为载体,介导转入肝癌细胞HCC-9903[1],大限度地消除肿瘤细胞对治疗药物的耐药性;同时,降低前药的毒副作用.
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膦甲酸钠前药的研究进展
膦甲酸钠(PFA)具有广谱抗病毒活性,但其以钠盐的形式存在,仅适用于静脉注射,制备前药是提高其口服生物利用度的有效手段之一.本文总结了不同结构类型的PFA前药,并阐述了它们各自的研究进展及前景.
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姜黄素的水溶性药物递送系统的研究进展
天然活性产物姜黄素具备良好的药理学、药效学活性及用药安全性,近年来其抗肿瘤活性成为研究热点,但是姜黄素水溶性差、易降解、生物利用度低的特点限制了其应用.因此姜黄素水溶性剂型的研制与开发成为解决其临床应用的一种有效途径,本文对近年来姜黄素新剂型的研究进展进行概述.
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新型的抗肿瘤化学实体
本文报道了基于新靶点或应用前药策略所发现的几种具有发展前景的抗肿瘤化学实体.细胞信号转导中,酪氨酸激酶、蛋白磷酸化酶Cdc25,以及抗肿瘤血管形成等都是研究新型抗肿瘤药物的热点,针对这些重要靶点发现了新的化学实体.同时,针对细胞复制过程中微管和有丝分裂中纺锤体形成的抗肿瘤药物研究也有了新的进展.针对多柔比星和喜树碱等临床应用抗肿瘤药物发展起来的前药具有毒性小、药效高、药代动力学稳定性好等特点.
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前药:设计及临床应用
前药是药物分子的生物可逆衍生物,它在体内经酶和(或)化学转化释放出有活性的母体药物,从而发挥预期的药理作用.无论在药物发现还是发展阶段,前药策略都已经成为改善药理活性化合物的物理化学、生物药剂学、药代动力学性质的一种重要工具.在已经批准的药物中,约5%～7%可以归为前药,而且前药策略在药物发现早期阶段的应用呈上升趋势.为了说明前药策略的应用,本文综述前药设计中常用的一些官能团,重点强调几个已上市或正在临床试验的前药实例.
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自组装药物传递系统
自组装药物传递系统(SADDS)是基于药质体提出的新概念和新给药系统,融合了前药、分子自组装和纳米技术,是两亲前药形成的自组装纳米体系.其突出的特点是自组装体几乎没有辅料的参与,载药量大,稳定性好,在体内可获得靶向、控释效果,特别适合于抗病毒和抗肿瘤治疗.SADDS是学科交叉的产物,是药剂学研究的新方向.本文阐述了SADDS概念的来源、特点和研究进展,并展望了SADDS的研究前景.
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磷酰N-十四酰吉西他滨脂质衍生物自组装体的制备、性质和抗肿瘤作用
目的 制备磷酰N-十四酰吉西他滨(CPTG)脂质衍生物自组装体并考察其性质和抗肿瘤作用.方法 合成CPTG脂质衍生物,用Langmuir膜天平考察该前药分子成膜性,用注入法制备自组装体,通过透射电镜观察形态,用纳米激光粒度仪测定粒径,用HepG2细胞模型和荷瘤小鼠模型考察其药效学.结果 以吉西他滨为原料合成得到CPTG.水/空气界面上的表面压-分子面积曲线显示前药分子呈两亲性,成膜性好.前药自组装体呈囊泡状,粒径为93.52 nm,Zeta电位为-31mV.前药自组装体与原药吉西他滨相比,对HepG2细胞和H22实体瘤抑制作用显著.结论 CPTG脂质衍生物自组装体为肝癌靶向治疗提供了一种新方法.
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抗HIV药物胆固醇基磷酰齐多夫定自组装体的体外药效学评价
目的 考察胆固醇基磷酰齐多夫定(CPZ)自组装体的体外抗人免疫缺陷病毒(HIV)作用,为其治疗艾滋病提供实验依据.方法 制备CPZ自组装体,以HIV-1感染的MT4细胞为实验模型,以合胞体产生为评价指标,与原药齐多夫定(AZT)比较,考察CPZ自组装体的抗HIV作用.同时采用MTT法考察CPZ自组装体的细胞毒性.考察了RAW264.7细胞对CPZ自组装体的吞噬作用.结果 CPZ自组装体的抗HIV活性与AZT比较大大增强,其半数有效浓度(EC50)是AZT的1/10 ～1/50,选择系数较大,安全性高.结论 CPZ自组装体的抗HIV作用较强,有望成为治疗艾滋病新药.
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雷公藤内酯醇前药MC002在大鼠体内药代性别差异研究
目的 研究雷公藤内酯醇前药MC002在♀♂大鼠体内代谢是否存在差异.方法 两组实验各设♀♂对照.♀♂SD大鼠静脉注射给予MC002 0.75 mg·kg-1,于不同时间点采集全血样品,另♀♂SD大鼠静脉注射给予MC0020.75 mg ·kg-1,于5、15、30、90 min后采集各组织样品.样品用乙酸乙酯提取后,LC-MS/MS方法测定,DAS2.0计算药代动力学参数.结果 MC002在♀♂大鼠体内均迅速转化为代谢产物PG490,♀♂大鼠的AUC分别为(8046.2±634.75)和(5604.0±1140.9)μg·min ·L-1,CL分别为(0.089 ±0.01)和(0.128 ±0.02)L·min-1·kg-1,两组参数统计学上有显著性差异(P＜0.05),♀♂大鼠组织内浓度变化趋势相同,给药后5 min各组织药物浓度均达到大值.结论 MC002在大鼠体内迅速转化为活性代谢产物PG490,PG490在大鼠体内代谢呈现出较明显的性别差异,总体表现为♀大鼠血中药物暴露高,代谢慢.♀♂大鼠组织中药物浓度变化趋势无明显差别.
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LC-MS/MS法测定大鼠全血中前药MC002活性代谢产物雷公藤内酯醇浓度
目的 建立测定大鼠全血中前药MC002的活性代谢产物雷公藤内酯醇(TP)血药浓度的方法 .方法 样品用乙酸乙酯萃取,采用LC-MS/MS方法 ,正离子检测方式,TP分子离子峰m/z 361,二级离子碎片m/z 128,Xcalibur1.4 SR1采集分析数据.结果 TP在10～4 000ng·mL-1范围内有良好的线性关系(r=0.995 6,n=5),批内及批间精密度RSD<8.2%,准确度95.7%～108.5%,低、中、高3种浓度方法 绝对回收率(63.5±4.5)%,(55.6±5.4)%和(58.8±7.4)%.结论 该方法 首次建立了检测大鼠全血中前药MC002活性代谢产物TP的LC-MS/MS方法 ,灵敏度高,线性范围宽,可用于临床前MC002大鼠体内的药物代谢研究.
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氨基水杨酸制剂的药理学与临床应用
5-氨基水杨酸(5-ASA)广泛应用于炎性肠病的治疗,尤其是治疗轻、中型溃疡性结肠炎的首选药物.新型口服水杨酸制剂包括偶氮键前药(奥沙拉嗪和巴柳氮)、各种采用高分子化合物包裹的5-ASA及多基质系统(muIti matrix system,MMX)美沙拉嗪,可避免5-ASA在小肠上段被吸收、以发挥局部肠道抗炎作用,新型制剂不良反应小,在耐受性方面优于柳氮磺吡啶.
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布洛芬糖衍生物的合成
目的为了降低布洛芬的胃肠损伤副作用,提高其抗炎活性,本文合成了若干布洛芬糖衍生物.方法采用1,2∶3,4-二缩酮-半乳糖,1,3,4,5-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-葡萄糖,3,4,6-三-O-乙酰基-2-去氧-2-N-乙酰基-葡糖胺和2,3,6,2′,3′,4′,6′-七-O-乙酰基-乳糖胺作为糖基供体,分别与2-(对异丁基苯基)-丙酰氯1进行偶联,后脱去糖环上的保护基得到了目标化合物6-(半乳糖基-O)-(±)布洛芬4,2-[2-去氧-2-氨基-葡糖基]-(±)布洛芬7,1-[2-去氧-2-N-乙酰基-β-D-葡糖氨基]-(-)布洛芬12a,1-[2-去氧-2-N-乙酰基-β-D-葡糖氨基]-(+)布洛芬12b和1-(β-乳糖氨基)-(±)布洛芬13.结果共合成了5个新化合物(4,7,12a,12b,13),利用 1HNMR, 13CNMR,HMQC,COSY,IR和MS对化合物进行了结构确证,并测定了目标化合物的抗炎活性.结论化合物12a的抗炎活性好且优于布洛芬.
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环丙沙星衍生物的合成及抗菌活性研究
目的研究环丙沙星衍生物的合成及其抗菌活性.方法采用2-甲基-5-硝基咪唑、环丙沙星等为原料,通过亲核取代反应合成目的物;测定目的物的抗菌活性.结果设计、合成了9个新化合物,其结构经MS,1H NMR和元素分析确证.化合物II, IVC和 IVD的体内抗菌活性较明显.结论化合物II, IVC和 IVD显示了一定的体内抗菌活性,值得进一步研究.
