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核苷酸类药物治疗慢性乙肝患者应答不佳的临床分析
目的:回顾性分析核苷酸类似物(NAs)治疗慢性乙肝应答不佳的原因.方法:选取NAs抗乙肝病毒治疗24周以上乙肝DNA定量>104 IU/ml患者及治疗过程中或停药后出现病毒学反跳至乙肝DNA定量>104 IU/ml的患者,检测乙肝病毒P区耐药位点,并分析应答不佳原因.结果:71例患者中仅有22例检测出耐药位点,仅占30.9%,未检出耐药位点49例,占69.1%,其中单用低基因耐药屏障药物出现耐药位点的为68.2% (15/22),其次为序贯治疗,而耐药位点多为rtM204(I)及rtM204 V/I+ rtL180M(约68.2% 15/22),而单药序贯治疗往往产生复杂的耐药位点.结论:NAs治疗慢性乙肝应答不佳的原因很多,需综合考虑,而能检测出耐药位点的患者多为单用或序贯使用低耐药基因屏障药物治疗所致.临床上初治患者应尽量避免单用或序贾使用低耐药基因屏障药物.
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核苷(酸)类似物在妊娠妇女中的应用
根据药物对妊娠妇女的安全程度,美国药品和食品管理局将药物分为5类.核苷(酸)类似物中替比夫定、替诺福韦和拉米夫定被归为B类,其余均为C类.B类药物对于母亲和胎儿所带来的利益超过风险,可以应用;而对恩替卡韦、阿德福韦酯和干扰素,不建议在妊娠妇女中应用.拉米夫定已被归为哺乳期安全程度为L2(比较安全)等级的药物,替诺福韦和替比夫定均可透过乳汁.替诺福韦可能对婴儿的骨密度有影响,替比夫定对婴儿的安全性尚未得到证实,均不建议哺乳期妇女使用.
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miRNA 介导的乙型肝炎病毒与宿主相互作用及应用研究进展
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是当前严重威胁人类健康的病毒性疾病之一,我国乙型肝炎表面抗原携带者占全国人口的7.18%.HBV 感染是引起慢性肝炎、肝硬化和肝癌的主要原因.目前,针对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗主要应用重组干扰素α和以拉米夫定为代表的核苷酸类似物,但是其治疗效果并不令人满意.
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长期被核苷酸类似物完全抑制e抗原阴性CHB患者加用干扰素α-2b的疗效
目的 观察长期被核苷酸类似物(nucleotide analogue,NA)完全抑制乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus e antigen,HBeAg)阴性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者加用重组干扰素α-2b(recombinant interferon,rIFNα-2b)的疗效.方法 HBeAg阴性CHB患者和HBeAg阴转CHB患者(口服NA出现HBeAg转阴CHB患者)共计31例.随机被分为治疗组16例,对照组15例.治疗组加用rIFN α-2b 600万U肌注2次/wk,对照组继续口服NA治疗.观察乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)阴转率、HBsAg水平变化情况,观察两组不良反应和并发症发生情况.结果 (1)HBsAg阴转情况.治疗组发生HBsAg转换4例(4/16,25%),对照组无HBsAg转换病例;(2)HBsAg变化情况.治疗前治疗组(1148.5 IU/mL±212.3 IU/mL)、对照组(1146.8 IU/mL±217.6 IU/mL),治疗后治疗组(621.8 IU/mL±282.1 IU/mL)、对照组(1113.6 IU/mL±213.2 IU/mL),治疗组治疗前后有显著差异(P<0.001),治疗后治疗组和对照组比较有显著差异(P<0.001);(3)丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)变化治疗组对照组治疗过程中ALT均未见异常;(4)不良反应比较.治疗组“流感样”症状发生率100%;治疗组有8例患者发生白细胞下降,经过处理均能完成治疗;对照组无不良事件发生.结论 长期被NA完全抑制HBeAg阴性CHB患者加用rIFN α-2b可以有效提高HBsAg阴转率,降低HBsAg滴度,值得推广使用.
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干扰素联合核苷(酸)类似物用于慢性乙型肝炎的有效性分析
目的 分析干扰素联合核苷酸类似物用于慢性乙型肝炎的有效性.方法 选取2017年1月~12月因患慢性乙型肝炎而至我院接受治疗的患者100例作为研究对象,采取随机分组方式将其均分为两组,各50例,对照组采取单纯核苷酸类似物治疗,观察组在对照组基础上联用干扰素治疗,对比两组患者的HBV-DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg阴转率、HBsAg阴转率、抗-HBs阳转率、抗-HBe阳转率及不良反应率.结果 相比于对照组,观察组治疗后的HBV-DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg阴转率、HBsAg阴转率、抗-HBs阳转率、抗-HBe阳转率明显较高,差异有统计学意义(P<0.05),两组患者的不良反应率无明显差异,差异无统计学意义(P>0.05).结论 针对慢性乙型肝炎患者给予干扰素联合核苷酸类似物治疗不仅能促进HBV抗原抗体水平的恢复,确保ALT复常,而且还无不良反应,兼具有效性与安全性,值得临床上大力推广.
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肿瘤细胞线粒体靶向表达Dm-dNK基因的实验研究
目的:探讨线粒体基质内核苷酸类似物的磷酸化水平,及Dm-dNK作为新的自杀基因杀伤肿瘤细胞的效果.方法:克隆线粒体信号于Dm-dNK序列N端,与绿色荧光蛋白(GFP)形成融合蛋白以确定基因的亚细胞水平表达位点,构建质粒转染骨肉瘤细胞及胰腺癌细胞,测定转染细胞Dm-dNK的活性和其对于嘌呤核苷酸类似物araC、dFdC、BVDU及araT的细胞毒性.结果:在所测试的细胞株中,线粒体基质内表达Dm-dNK具有较高的酶活性,转染肿瘤细胞对araC、araT及dFdC的敏感性增加.结论:Dm-dNK可以定位表达于肿瘤细胞线粒体并保持酶的活性,可能成为肿瘤基因治疗新的靶向作用位点.
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逆转录病毒介导Dm-dNK基因在乳腺癌细胞中的表达及细胞杀伤毒性
目的 探讨可否将果蝇多底物脱氧核苷酸激酶(Dm-dNK)表达于乳腺癌细胞,以及其对肿瘤细胞的杀伤效果.方法 构建表达Dm-dNK复制缺陷的逆转录病毒载体;重组病毒感染乳腺癌细胞系MCF7(ER+)及MDA-MB-231(ER-),测定感染细胞酶的活性及对于核苷酸类似物araT及araC的细胞毒性.结果 Dm-dNK可以在乳腺肿瘤细胞中表达并具有酶的活性(Western印迹显示细胞内的Dm-dNK蛋白表达);同时,感染的肿瘤细胞对araT及araC的敏感性增加.结论 Dm-dNK可以定位表达于乳腺肿瘤细胞核并保持酶的活性,Dm-dNK可能成为乳腺肿瘤分子化疗的新方法.
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替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎临床研究进展
替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)是一种单磷酸腺苷的无环磷酸化的核苷酸类似物,其二磷酸盐是人类免疫缺陷病毒(hmuanimmunodeficiency virus ,HIV)和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)逆转录酶抑制剂.该药已于2001年被美国食品药品管理局(Food andDrug Administration,FDA)批准用于HIV感染的治疗;并在HIV和HBV重叠感染的患者中显示出对HBV野生株和拉米夫定(lamivudine,LAM)耐药株均有很强的抑制作用.
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慢性乙型肝炎的抗病毒治疗(下)
2.5核苷类似物核苷酸类似物治疗乙肝从第一代发展到目前的第二代产品.第一代主要有无环鸟苷Acyclovir,更昔洛韦Ganciclovir和利巴韦林Ribavirin,齐多夫定Zidovudine(AZT)等.第二代主要有法昔洛韦Famciclovir,拉米呋啶Lamivudine(3TC),阿地福韦Adefovir,恩替卡韦Entecavir等.
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慢性乙型肝炎核苷酸类似物耐药患者外周血IL-21、γ-IFN、IL-10及β-TGF变化的临床研究
目的:探析慢性乙型肝炎核苷酸类似物耐药患者外周血白介素-21(IL-21)、γ-干扰素(γ-IFN)、IL-10及β-转化生长因子(β-TGF)的变化情况。方法以2012年7月—2015年7月所收治慢性乙型肝炎患者48例进行回顾性分析,根据患者是否出现核苷酸类似物耐药分为A组(无耐药,22例)与B组(耐药,26例)。另从同期健康检查的体检者中随机抽取23例作为对照组。测定3组的外周血IL-21、γ-IFN、IL-10及β-TGF水平并比较。结果 A、B组外周血IL-21水平低于对照组(P<0.0167),A组低于B组(P<0.0167);A、B组外周血IL-10、γ-IFN水平低于对照组(P<0.0167);A和B组拉米夫定应用比例差异有统计学意义(P<0.01)。结论核苷酸类似物的耐药会影响慢性乙型肝炎患者机体的免疫功能。
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核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎达到停药标准后复发患者的临床特征和影响因素
目的:探讨核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)达到停药标准后复发患者的临床特征和影响因素。方法:分析2010年1月至2013年12月我院慢性乙肝患者一般资料,临床、生化和病毒学指标。用多因素Logistic 回归统计复发的影响因素。结果:共收集患者71例,观察组停药患者性别男/女比值较观察组高(3.7vs1.182),两组比较性别有统计学差异( P=0.032)。与对照组相比,观察组年龄组分布(P=0.030)、户籍分布(P=0.024)以及加入的医保分布(P=0.049)均有统计学差异。两组乙型肝炎病毒e抗原( Hepatitis Be antigen,HBeAg)阳性率比较无显著统计学差异( P=0.400)。与初次接受治疗慢性乙型肝炎患者对比,停药后复发患者丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase,ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Aminotransferase,AST)均无统计学差异( P=0.806,P=0.078)。停用核苷(酸)类似物患者与初治患者病毒学指标比较有统计学差异(P=0.048)。长期饮酒史,年龄大于60岁为复发的独立危险因素(P=0.021,P=0.024)。结论:核苷(酸)类似物停药后复发患者和初次治疗CHB患者临床和生化指标无明显差异而病毒学表现存在差异,其复发可能与年龄,性别,饮酒史有关。
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未经核苷酸类似物治疗的乙型肝炎病毒YMDD变异的相关研究
目的:研究未予核苷(酸)类似物(NA)治疗的乙型肝炎患者,其体内乙肝病毒(HBV)P基因酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)变异,对于病毒自身复制及感染者肝脏生化指标的影响.方法:收集未经NA抗病毒治疗的334例HBV感染者血清,检测HBV YMDD变异,及HBV-DNA、乙型肝炎病毒ESL原(HBeAg)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)等指标.结果:体内病毒发生YMDD变异的患者,血清HBV-DNA载量,AST、ALT值均低于感染病毒未变异的患者(P<0.05).结论:变异后的HBV病毒DNA复制能力下降,血清转氨酶低于未变异者,HBeAg阳性者发生HBV YMDD变异率高于阴性者.
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阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效预测探讨
阿德福韦酯(ADV)是抑制HBV的核苷酸类似物,临床研究证明其能有效降低血清中HBVDNA含量,促进ALT复常和HBeAg血清学转换,改善肝脏组织学,且与其它核苷类似物无明显交叉耐药,广泛应用于慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者[1],对拉米夫定耐药患者也有很好疗效[2].
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干扰素联合胸腺素α1治疗38例慢性乙型肝炎的临床观察
临床上单用普通干扰素治疗慢性乙型肝炎(CHB)无效的患者,常需改用聚乙醇化α-2a干扰素(PegIFNα-2a),但费用昂贵,或换用核苷酸类似物,但有可能出现耐药及难以停药.对这类患者我们常予干扰素联合胸腺素α1治疗并判断其疗效.
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加用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的临床疗效
阿德福韦酯是抑制HBV的核苷酸类似物,研究证明其与其他核苷类似物无明显交叉耐药,对拉米夫定耐药患者有很好疗效[1].本研究通过对34例拉米夫定耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定加阿德福韦酯联合治疗48周,旨在观察其抗病毒疗效.
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慢性乙型肝炎:抗病毒治疗应答若干定义之比较及评价
在应用干扰素(IFN)或核苷/核苷酸类似物(NUC)对慢性乙型肝炎(CHB)进行抗病毒治疗时,需密切观察和评价患者的抗病毒治疗应答,以判断疗效和调整治疗方案[1-5].目前,对CHB抗病毒治疗应答的分类及相关定义存在较大混乱,甚至对同一术语的定义也存在明显差异,给临床带来了很大困惑.为此,本文特对2007年美国肝病学会(AASLD)指南[1]、2008年美国部分肝病专家制订的CHB处理流程(以下简称keeffe流程)[2]、2008年欧洲肝病学会(EASL)指南[3]、2009年亚太地区肝病研究协会(APASL)共识[4]及2005年中华医学会(CMA)肝病学分会和感染病学分会联合制订的CHB防治指南[5] (以下泛称指南) 中有关抗病毒治疗应答的定义进行了汇总、比较和评论,以期进一步提升对抗病毒治疗应答的思考和认识.
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乙型肝炎病毒突变与阿德福韦酯临床耐药的关系
阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil,ADV)为5′-单磷酸脱氧腺苷(5′-dAMP)的无环磷酸化嘌呤类核苷酸类似物,口服后在血浆或组织内迅速转化为游离ADV,在细胞激酶作用下磷酸化为有活性的代谢产物ADV二磷酸盐,在乙型肝炎病毒(HBV)复制中,与天然的三磷酸脱氧腺苷竞争结合HBV多聚酶,并能结合到HBV DVA 链上,阻止其延伸,终止病毒复制.体外试验表明,HBV 野毒株和YMDD突变株对ADV同样敏感,对已发生拉米夫定(Lamivudine,LAM)耐药的病例,改用或加用ADV对降低血清病毒水平有效[1].虽然ADV治疗期间出现病毒耐药突变的机率较LAM低,但鉴于核苷类药物需长期应用,ADV治疗引起的HBV多聚酶/反转录酶基因突变可累积增加,对于HBV突变引起的临床耐药及出现耐药后的补救治疗等问题仍是临床常见问题.
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APASL、EASL、A.ASLD和Keeffe慢性乙型肝炎治疗共识(指南)的临床价值
近10余年来,慢性乙型肝炎(CFIB)的抗病毒治疗取得了显著进展,也不断面临诸多挑战.随着对HBV感染自然史认识的深入,HBV血清学标志物和HBV DNA检测手段的改进,以及普通αa干扰素(IFNα)、聚乙二醇化α干扰素(PEG-IFNα)和多种核苷/核苷酸类似物(NUC)临床应用的增多,新的临床资料不断涌现,使得对抗病毒治疗利弊的认识、适应证和治疗时机及终点的把握、药物的选择及疗程、联合用药的必要性及其方式、耐药的监测和处理等认识不断发生更新.由于认识深度和广度、对相关临床资料的评判和解读角度等的不同,以及各国或地区HBV感染流行病学自然病程、经济发展状况和文化背景等的差异,基于循证医学和专家临床经验制定了各地区的有关指南、共识或流程,使临床医师在实践中有所参考和遵循.
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核苷酸类似物治疗慢性乙型肝炎的长期管理和面临的挑战
近10年来,口服核苷类似物(NAs)的应用使慢性乙型肝炎(CHB)治疗取得了重大进展.许多研究表明NAs可以有效地抑制CHB患者体内HBV DNA 复制,从而延缓甚至阻断疾病进展.在国际上,已有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)、替诺福韦(TDF)和恩曲他滨(FTC)6种药物被批准用于治疗CHB,其中前4种已在我国上市,替诺福韦也正在我国开展临床试验[1].
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慢性乙型肝炎患者口服核苷酸类似物抗病毒治疗依从性调查与分析
我国是病毒性肝炎的高发区,其中慢性乙型肝炎(乙肝)是发展成为肝硬化和肝癌的主要危险因素[1-2].慢性乙肝发病率高、病程迁延、根治困难.抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键,对控制病情、防治复发、阻止其发展为肝硬化和肝癌都具有重要意义[3].口服核苷酸类似物抗病毒治疗的疗程较长.患者口服用药的依从性是影响治疗结局的主要原因之一.本研究旨在了解慢性乙肝患者口服核苷酸类似物抗病毒治疗依从性情况.并分析调查结果,以期针对性提高患者依从性,改善治疗结局.