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HIV-1整合酶:艾滋病治疗的新靶点
目前,抗逆转录病毒的治疗虽然已经有了显著进展,但寻找价格低廉,活性更强的抗HIV药物仍在继续,以HIV pol基因的两个产物逆转录酶和蛋白酶为靶点,美国食品与药品管理局(FDA)批准了9种逆转录酶抑制剂和5种蛋白酶抑制剂作为临床抗艾滋病药物.目前对HIV的治疗主要是采取逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂合用的联合疗法.但此种方法不能完全清除病毒,停药后产生反跳,病情反复.HIV复制过程中还有另一个重要的酶一整合酶,使病毒基因组整合于宿主细胞染色体,病毒在体内长期潜伏.整合酶是HIV自身特有的酶,也是一个抗HIV药物设计的理想靶点.本文主要介绍HIV-1整合酶的结构,在病毒复制过程中的功能,以及整合酶抑制剂作为抗HIV药物设计靶点的研究进展.
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聚ADP-核糖聚合酶抑制剂在上皮性卵巢癌治疗方面的作用
上皮性卵巢癌是第二常见的妇科癌症,死亡率高.在西方世界中,每年有13 850名女性死于这种疾病[1],尽管有许多新的治疗方法,其高死亡率仍然居高不下.多年来,5年总生存率一直只有30%~39%[2].临床上,中晚期卵巢癌患者的标准治疗是手术(肿瘤细胞减灭术),其次是含铂化疗,通常由卡铂和紫杉醇组成[3-5].然而,尽管初始治疗的总缓解率达60%~75%,大多数上皮性卵巢癌患者仍会复发,需要再次以铂类为基础的化疗方案[6].
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西拉普利和阿司匹林对实验性大鼠心肌梗死后心脏间质胶原代谢的影响
心脏间质胶原代谢在心力衰竭中的作用日益受到关注.阿司匹林作为环氧合酶抑制剂,理论上,大剂量应用可抑制前列腺素(prostaglandins, PG)的合成从而加重心肌纤维化,干扰血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物的抑制、逆转心脏间质纤维化的疗效.本研究应用大鼠心肌梗死模型,观察心脏间质胶原的代谢变化及相关影响因素;探讨ACEI、大剂量的阿司匹林对间质胶原代谢的影响.
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咪唑安定对离体鼠肺血管阻力的影响
本研究采用离体全血灌注鼠肺模型,观察咪唑安定对肺血管的直接作用,同时通过L-NAME(NO合酶抑制剂)对药物作用的影响,初步探讨其作用机制是否与EDRF/NO(内皮源性血管舒张因子)有关,为临床ICU重症病人合理选择镇静药提供理论参考.
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L-NMMA在心源性休克治疗中有效
L-NMMA(NG-甲基-L-精氨酸)是一种非特异性的NO合酶抑制剂。在各型休克中已证实L-NMMA是强的血管收缩剂之一。然而,在心肌缺血引起的心源性休克中的治疗价值仍未得到证实。 对象与方法 入选的11例病人均为严重心肌梗死后并发心源性休克,且均机械通气,主动脉内球囊反搏(IABP),大剂量的儿茶酚胺和冠状动脉导管术及经皮穿刺腔内冠状动脉介入治疗。但收缩压仍持续低于100mmHg(13.3kPa,1kPa=7.5mmHg),胸片示肺瘀血,心脏指数(CI)2.5L/(min*m2),肺毛细血管契压(PCWP)>15mmHg。入院后休克持续时间长于24h且进行性加重,并经心血管专家认为是难治性的心源性休克,患者无快速性或缓慢性心律失常。先以1mg/kg L-NMMA静推,继以1mg*kg-1*h-1持续点滴5h。持续使用儿茶酚胺,机械通气和IABP治疗,监测氧饱和度、脉搏、血压、尿量、PCWP和心输出量。 结果 用药后10min内,平均动脉血压(MAP)从76±9mmHg升至109±22mmHg(+43%)。尿量在5h内从63±25增加至156±63cc/h(+148%)。CI在MAP快速升高时从2.0±0.5降至1.7±0.4L/(min*m2)(-15%),然而,5h后逐步升至1.85±0.4L/(min*m2)。治疗期间心率和PCWP保持稳定。停用L-NMMA 24h后,MAP(+36%)和尿量(+189%)仍升高,而CI恢复至治疗前水平。未见不良作用。11例患者中10例脱离机械通气和IABP的治疗。8例患者搬离CCU。7例患者在出院后1月仍存活。 讨论 心源性休克患者给予L-NMMA治疗时,显示强的选择性的血管收缩作用,MAP逐步增加,而无心脏和其他部位缺血的临床征象。体循环血管阻力(SVR)升高仅伴有CI短暂轻度降低,而脉搏和PCWP无变化,结果提示心肌收缩力增加。其机制为:(1)心肌灌注的改善:急性心肌缺血时,当外周血管收缩不能代偿心肌收缩力的降低,则MAP降低。因梗塞相关冠脉血流自主调节能力丧失,MAP的降低使心肌灌注受损,加重心肌缺血,顿抑和心功能的损害,而L-NMMA能显著升高MAP,从而改善心肌灌注。(2)直接影响心肌收缩力:资料显示NO对心肌有双重作用。低水平的NO可对与冠脉供血相偶联的心肌收缩和松弛产生有利作用。当NO释放量过高时,降低心肌收缩力,这种作用可被L-NMMA对抗。已经证实在急性心功能失代偿时,NO水平大大提高。过量NO可抑制β-肾上腺素能的正性肌力作用,还对缺血心肌的糖代谢有不良影响,L-NMMA可对抗上述不良作用。 作者认为,通过NO途径可能是一种治疗心源性休克的新方法,L-NMMA是安全的,并有满意的临床和血流动力学效果。(饶 芳摘 苏 海校)
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直接抗丙型肝炎药物的新进展
全球约2亿人(3%)感染丙型肝炎病毒(HCV),并且每年约有300万新增病例.HCV感染者中约70%将发展成慢性丙型肝炎(CHC).若无有效治疗,其中约25%将在25年内发展成肝硬化,每年仅因肝硬化导致的病死率可达3%.由于标准治疗方案的疗效、不良反应等方面存在诸多问题,因此,新型抗HCV药物,尤其是直接抗病毒药物的研发成为研究的热点.目前,直接抗丙型肝炎药物主要分3类:NS3/4A蛋白酶抑制剂、NSSB聚合酶抑制剂和NS5A蛋白抑制剂.其中NS3/4A蛋白酶抑制剂特拉泼维(telaprevir)和博赛泼维(boceprevir)已于2011年先后通过美国FDA 和欧洲EMA批准上市,与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林(ribavirin)联合,治疗基因1型CHC患者.以下重点介绍已经在国外上市的特拉泼维、博赛泼维以及仍在进行临床试验的直接抗丙型肝炎药物.
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亲环素抑制剂在慢性丙型肝炎治疗中的进展
丙型肝炎病毒(HCV)感染是急慢性肝病的一大主要原因.目前,全球有接近2亿人感染HCV,其中70%~90%发展为慢性化,30%进展至肝硬化或肝癌.我国HCV感染率约3.2%,呈逐年上升趋势.目前抗HCV治疗的标准疗法是聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林(RBV).遗憾的是,该治疗效果并不尽如人意,有相当一部分患者不能达到持续病毒学应答,或因不良反应而无法耐受该治疗.近年来,一系列作用于HCV复制周期的新型抗病毒药物如雨后春笋般涌现,除了NS3/4蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂这些靶向HCV病毒成分的药物以外,靶向宿主因素的亲环素抑制剂也正受到越来越多重视.本文就后者将其相关研究进行综述.
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全速增加HCV治疗应答:期待,但要慎重
新的直接作用抗病毒药(DAA),如蛋白酶和聚合酶抑制剂,正被用于慢性丙型肝炎治疗的研究过程中.Boceprevir是一种HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂.对基因1型患者,Boceprevir与peg-IFN加利巴韦林的标准治疗(SOC)联合应用的效果显著,可使初治患者的持续病毒学应答(SVR)从40%(SOC)提高至70%,对经治患者,复发者的SVR可提高至75%,无应答者的SVR也可从40%提高至52%.
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早产儿动脉导管未闭临床治疗研究的循证医学证据
动脉导管未闭(PDA)是早产儿常见的先天性心脏病.与动脉导管已经闭合的早产儿相比,有PDA的早产儿更易发生严重的呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、颅内出血等并发症,而且死亡的机率更高.1972年Kitterman首次应用外科治疗方法闭合动脉导管;1976年Heymann首次应用消炎痛治疗早产儿PDA.他们试图通过这些治疗手段来改善PDA患儿的预后.其后,有许多学者进行了早产儿PDA治疗方面的研究,他们都记录了用环氧合酶抑制剂(消炎痛、布洛芬、甲芬那酸等)或外科治疗方法进行早产儿PDA治疗的效果与安全性;与此同时,也有许多学者对这些治疗手段的效果和安全性进行比较和系统评价[1].现拟就关于早产儿有显著左向右分流的PDA使用不同治疗方法的比较研究介绍如下.
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COX-2抑制剂Rofecoxib合成路线图解
Rofecoxib(1),商品名Vioxx,化学名4-(4-甲磺酰)苯基-3-苯基-2(5H)-呋喃酮,由美国Merck Sharp & Dohme公司开发,1999年6月首次在墨西哥上市,同年7月在美国和英国上市。本品为一特异性II型环氧合酶抑制剂[1],主要用于缓解股关节炎,耐受性较好,对胃粘膜或十二脂肠粘膜的损伤远比布洛芬或阿司匹林轻[2]。其合成路线国外报道较多[3],现归纳如下: 1. 有机金属试剂2(M=Li,Mg)同3在铜盐(X=Cl,Br,I)存在下进行1,4-加成反应,并用三烷基甲硅烷基氯TMSCl生成烯醇醚4,然后用Ito的方法反应得5,引入碘得6,同苯硼酸偶合得7,后用过乙酸或MMPP,MPPM或H2O2氧化得1[4,5]。
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致病性真菌DNA提取方法的实验研究
聚合酶链反应(PCR)技术可用于真菌感染的早期诊断和菌株分型[1]为保证PCR技术及其相关技术的顺利开展,要求提取的真菌DNA完整,纯度高,不含TaqDNA聚合酶抑制剂,并且快速,简便,费用低.为探讨提取真菌DNA的佳方法,本研究对3种提取真菌DNA的方法进行了比较,结果显示用尿素裂解法提取的真菌DNA完整性好,纯度高,操作步骤简便,缩短了工作时间,所需费用低,适用于多种真菌DNA的提取,现报道如下.
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抗艾滋病复制周期药物研究的新进展
艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的,目前尚无预防疫苗、又无有效治疗办法且病死率极高的传染性疾病.HIV病毒通过进攻细胞、融合细胞、逆转录、整合、转录、转译、组合成新病毒并溢出的一系列过程进行复制,从而对人体构成损害.针对HIV复制周期的药物研究已经取得了一定的进展,虽然目前已有多种药物应用于临床,但是寻求新的、高效且廉价的抗艾滋病药物是全世界,特别是发展中国家的重要工作.以下就研究中的逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和融合酶抑制剂等化学合成药物做一综述.
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HIV-1整合酶酶联免疫吸附试验的建立和应用
目的:建立一种检测人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶的酶联免疫吸附试验(ELISA)方法,用于筛选HIV-1整合酶抑制剂.方法:将质粒F185K/C280SIN1-288转化到大肠杆菌中,经IPTG诱导表达,柱亲和层析纯化,获得HIV-1整合酶融合蛋白,建立酶联免疫吸附试验(ELISA)方法.与3H同位素标记方法比较,检测其生物学活性,并用ELISA方法测定了已知HIV-1整合酶抑制剂,验证方法的可靠性.结果:SDS-PAGE电泳分析显示相对分子量31000上方有HIV-1整合酶融合蛋白条带出现.
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031 内皮源性一氧化氮在调节静脉张力中的作用
已有许多研究表明,内皮源性一氧化氮(NO)能调节动脉血管的张力,这种基础NO活性可通过选择性NO合酶抑制剂(L-NMMA)拮抗作用而显示.关于NO能否调节静脉血管张力的研究报道很少,本研究旨在探讨基础NO活性和刺激后NO活性在调节人静脉容量血管床张力中的作用.
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奥扎格雷钠联合阿司匹林双抗治疗急性脑梗死患者H s-c、F IB 水平的变化及疗效观察
目前,在缺血性脑卒中的众多治疗方法中抗血小板治疗是目前被循证医学证实的有效的策略之一[1]。但有证据表明即使给予了现有的抗血小板治疗仍然有25%~30%的患者将在3~5年内复发,如何降低脑卒中复发率,减少死亡率和致残率成为大家关注的热点问题。有临床研究发现缺血性卒中患者长期服用阿司匹林2年复发率高达12.3%[2],且阿司匹林作为广泛使用的主流抗血小板药物被发现其抗血小板作用个体差异很大,因此是否双重抗血小板治疗、如何选择双抗药物成为了目前研究的热点[3-5]。奥扎格雷钠是血栓烷(TX)合酶抑制剂,能阻碍前列腺素 H2(PGH2)生成血栓烷 A2(TXA2),促使血小板所衍生的 PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成前列腺素I2(PGI2),从而改善T XA2与PGI2的平衡异常。抑制血小板的聚集和扩张血管的作用,改善脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。能否常规使用阿司匹林联合奥扎格雷钠双重抗血小板聚集药物治疗及预防缺血性脑卒中,国内很少报道。本文旨在观察奥扎格雷钠联合阿司匹林对急性脑梗死患者超敏C反应蛋白(Hs-c)、纤维蛋白原(FIB )的影响,探讨作用机制,改善临床预后,指导临床合理治疗,现将结果分析如下。
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L-刀豆氨酸在创伤性休克中的应用研究
内毒素血症、炎性因子、一氧化氮(nitric oxide, NO)在创伤性休克的发展过程中起着促进作用,减少上述物质生成,可能有助于休克的纠正.因此,笔者选用NO合酶抑制剂来抑制NO合成,以达到治疗创伤性休克的目的.
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核苷聚合酶抑制剂Sofosbuvir联合利巴韦林治疗丙型肝炎
治疗丙型肝炎病毒感染的标准方案是干扰素治疗,但干扰素需皮下注射且可能发生较难处理的不良反应。新西兰的科学家评估了一种口服核苷聚合酶抑制剂Sofosbuvir在干扰素减量组和未用干扰素组中对丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗作用。共有8组患者接受了开放性治疗。40例之前未接受治疗的HCV基因型2型或3型患者被随机分为4组,4组患者均接受Sofosbuvir(400 mg/次,每日1次)和利巴韦林治疗12周,其中3组分别联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗4、8、12周;另有2组接受初始治疗的HCV基因型2型或3型患者单一应用Sofosbuvir治疗12周或Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素α-2a及利巴韦林治疗8周;2组HCV基因型1型的患者接受Sofosbuvir和利巴韦林治疗12周,其中一组为对前期治疗无应答的10例患者,另一组为初始治疗的25例患者。总结治疗24周后各组持续病毒应答率。结果:在第24周时,随机分组的40例患者,包括10例(100%)接受Sofosbuvir和利巴韦林治疗而未用干扰素的患者以及30例(100%)接受Sofosbuvir、利巴韦林和干扰素治疗的患者均获得了持续病毒应答。HCV基因型为2型或3型的其他患者中,应用Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗8周的10例(100%)患者在第24周时也全部获得了持续病毒应答;而单用Sofosbuvir治疗的10例患者有6例(60%)获得了持续病毒应答。在HCV基因型1型的患者中,25例初次接受治疗的患者中,有21例(84%)在第24周获得持续病毒应答;而10例对前期治疗无反应的患者中,仅有1例(10%)在第24周获得持续病毒应答。常见的不良发应包括头痛、疲乏、失眠、恶心、皮疹和贫血。研究者由此得出结论,对于初次接受治疗的HCV基因型1、2、3型患者,应用Sofosbuvir联合利巴韦林治疗12周可能有效。