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马传染性贫血发病过程中细胞毒性T细胞的作用及其表位研究进展
马传染性贫血(Equine infectious anemia, EIA)是马属动物感染的一种主要经由虫媒传播的传染性疾病.该病的临床表征为反复发热、贫血、出血、水肿以及消瘦等,病理生理变化以血小板减少为主[1].EIA的致病原为马传染性贫血病毒(Equine infectious anemia virus, EIAV),该病毒与人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV),猴免疫缺陷病毒(Simian immunodeficiency virus, SIV)等同属反转录病毒科,慢病毒属[2].EIA与HIV引起的人艾滋病和SIV引起的猴艾滋病在疾病特征上具有一定的相似性.然而,感染EIAV的多数马往往在经过一年左右的反复发热和与之相关联的病毒血症之后,终能够控制住病毒在体内的复制(而非清除),转归为无明显临床症状的EIAV隐性携带马[3],这与人在感染HIV 8~10年后几乎100%转归死亡是有明显差别的.也正是由于这一差别,研究马与EIAV之间相互作用的机理,可作为研究HIV等慢病毒致病机理和防治策略的良好动物模型.因此,人们对EIA发病及控制机理有了更多的关注和研究.其中,细胞毒性T细胞(Cytotoxic T lymphocyte, CTL)在病毒感染控制过程中起主要作用这一观点,随着相关研究的逐步深入,越来越得到人们的认同.
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CTLA-4基因多态性与Graves病
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA-4)是激活的T细胞表达的一种膜蛋白,属免疫球蛋白超家族成员,对T细胞增生起负性调节作用.与抗原呈递细胞(APC)表面的B7分子结合,作为协同刺激信号抑制T细胞增生、活化,诱导T细胞耐受.CTLA-4功能和(或)表达缺陷参与了T细胞介导的自身免疫性疾病的发生发展.Graves病(GD)是一种由于抑制性T淋巴细胞(TS)功能缺陷所导致的器官特异性自身免疫病.近年来研究结果认为,CTLA-4基因的多态性与GD有关,CTLA-4基因作为GD的易感候选基因已成为研究的热点.
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颗粒酶B在病毒性心肌炎发病机制中作用的研究
细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)介导的细胞毒性作用被认为是病毒性心肌炎(viral myocarditis, VMC)中心肌细胞损伤的主要机制之一.
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T细胞表面抑制性受体与HIV-1感染
在抗病毒免疫中,有效而强大的T细胞免疫应答是清除病毒的关键,病毒感染的持续和慢性化常常是由于效应和记忆性T细胞的功能缺陷所致.而多数情况下,T细胞活化需要至少双信号刺激,有效的第二刺激信号,即非抗原特异性的共刺激信号,是决定受抗原刺激的T细胞进入增殖、分化过程成为效应细胞,还是进入无应答状态或凋亡状态的关键[1].介导第二刺激信号的是表达在T细胞表面的各种受体.根据其所传导的信号不同,可将这些受体分为两类:一类是介导激活信号的受体,如CD28、4-1BB、CD40、OX40、CD27、ICOS (inducible costimulator);另一类是介导抑制信号的受体,已发现的主要有3种,包括CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4)、PD-1(programmed death-1)和BTLA(B and T lymphocyte attenuator)[2].这些受体大多属于免疫球蛋白超家族(或称CD28/B7超家族),其中的几个负调控受体分子因与艾滋病病程相关而在近年来倍受关注.
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吲哚胺2,3双加氧酶与调节性T细胞诱导移植免疫耐受的研究进展
如何有效克服移植排斥反应、成功诱导移植免疫耐受是目前器官移植领域面临的大难题。免疫抑制剂仍然无法解决移植物的慢性排斥问题,需终身服用且有较大的毒副作用[1]。移植免疫耐受是受体在无免疫抑制剂应用的情况下移植器官具有功能而不成为破坏性免疫攻击对象的状态。免疫应答过程包括一个高度抗原特异性的启动阶段和一个相对的非抗原依赖的效应阶段。为了有效地限制非特异性的破坏性效应,免疫系统发展了一系列的免疫调节机制。调节性T细胞( regulatory T cell , Treg)在这种调节机制中发挥了重要作用[2]。研究表明[3],过表达细胞毒T淋巴细胞相关抗原( cytotoxic T lymphocyte associate antigen-4,CTLA-4)的Treg激发树突细胞(dentritic cell,DC)表达有活性的吲哚胺2,3双加氧酶( indoleamine 2,3-Dioxygenase, IDO)产生耐受性DC(tolerogenic DC,Tol-DC),进而诱导免疫耐受,提示在色氨酸分解代谢为基础上的IDO与Treg的相互调节作用可能是免疫耐受的关键介导因素之一。本文就IDO与Treg在诱导移植免疫耐受中的研究进展作简要综述。
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慢性乙型肝炎患者表位特异性CTL定量检测的评价
目的:评价慢性乙肝患者体内不同表位特异性细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)的功能状态.方法:采用MHC/肽四聚体复合物技术,即tetramer技术,定量外周血HLA-A2限制性表位即核心抗原core18-27、被膜抗原env 183-191、335-343、聚合酶抗原pol 575-5834种表位特异性CTL,通过多元回归分析进行综合评价.结果:慢性乙肝患者体内存在多克隆CTL反应,core 18-27为优势生表位.4种表位特异性CTL的频率与病毒载量无相关性(P>0.05);表位特异性CTL与血清转氨酶水平均无显著相关性(P>0.05).结论:体内存在的CTL数量并不能代表机体的保护性免疫状态.
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结核病的辅助免疫治疗研究进展
结核病是由结核分枝杆菌感染引起的传染性疾病,是世界范围内第二大致死性传染病(仅次于艾滋病)。WHO《2014年全球结核病报告》指出,3.5%的初治结核病例和20.5%的复治结核病例为耐多药结核病(multidrug resistant tuberculosis,MDR-TB)[1]。MDR-TB因疗程长、二线抗结核药物价格昂贵、不良反应多见以及患者依从性差等问题,治疗疗效仍不能令人满意[1]。由于结核病的发生、发展与宿主针对病原体的免疫反应密切相关,干扰素γ(interferonγ, IFNγ)、白细胞介素2(interleukin 2,IL-2)、白细胞介素12(interleukin 12,IL-12)等Th1细胞因子介导的巨噬细胞与CD8+细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)联合免疫应答是清除结核分枝杆菌主要的免疫机制[2],因此,辅助免疫治疗成为优化结核病治疗的新思路。
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人类免疫缺陷病毒感染中的特异性细胞毒T淋巴细胞反应(一)
特异性细胞毒T淋巴细胞(Cytoxic T Lymphocyte,CTL)是一类可以杀伤表达特异性抗原靶细胞的T细胞亚群.CTL是抗细胞内感染(病毒、单核细胞增多性李斯特菌等)、急性同种异型移植物排斥反应和杀伤肿瘤的重要效应细胞[1].
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视网膜母细胞瘤患者外周血树突状细胞的体外诱导扩增及鉴定
树突状细胞(dendritic cells,DC)是目前发现的人体内功能强的一类专职抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APC)[1].近年来,国外学者应用肿瘤抗原将DC致敏,体外诱导细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)的产生,进行T淋巴细胞的过继免疫治疗,取得了令人鼓舞的结果[2-5].肿瘤抗原负载的树突状细胞疫苗既可提高肿瘤的免疫原性,又能有效激发抗肿瘤的细胞免疫反应有望成为肿瘤生物治疗的又一新兴手段.有研究表明视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb)的发生、发展及转归与免疫有着密切的关系[6],但从DC入手探讨Rb的免疫治疗及预防的报道少见.
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CD4+T淋巴细胞亚群研究进展
在免疫应答期间,外周血T淋巴细胞发育为功能不同的亚群,并通过分泌特殊的细胞因子,影响细胞免疫,调节体液免疫应答.T淋巴细胞按表型不同可分为CD4+和CD8+两大亚群,它们多数表达T细胞受体,但识别的抗原和所受的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)的限制性不同.现将近年来关于CD4+T淋巴细胞亚群的研究进展综述如下.一、CD4+T淋巴细胞分类CD4+T淋巴细胞具有高度异质性.根据其表面标志和功能特征可分为若干亚群,各亚群之间相互调节,共同发挥其免疫学功能.其中主要的是CD4+辅助性T细胞(help T cell,Th)亚群,根据其功能和分泌的细胞因子不同,可分为Th1、Th2和Th3亚群.初始CD4+T淋巴细胞接受抗原刺激后首先分化为Th0细胞,Th0细胞继续分化为Th1、Th2和Th33个细胞亚群.Th1细胞分泌白细胞介素(白介素)-2、干扰素(IFN)-α、白介素-12和IFN-γ等细胞因子;Th2细胞则分泌白介素-4、白介素-5、白介素-10和白介素-13等细胞因子:Th3细胞分泌大量的转化生长因子-β(transforming growth factor β,TGF-β).一般情况下,Th1细胞与迟发性过敏反应(delayed type hypersensitivity,DTH)、细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)的成熟以及自然杀伤细胞(hature killer,NK)的激活等有关;Th2细胞则与抗体的生成、B细胞的增殖和抗寄生虫感染等有关;Th3细胞分泌的TGF-β主要效应功能是抑制Th1介导的免疫应答和炎症反应[1].
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生物制剂在风湿性疾病中的应用
生物制剂用于治疗风湿性疾病二十余年已经取了重要的研究成果,并开发出了一系列全新和鼓舞人心的生物制剂,其中包括:①针对促炎细胞因子生物制剂,如已经广泛应用于临床的抗肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)抑制剂(Adalimumab、Etanercept和Infliximab)、白细胞介素(IL)-1受体拮抗剂和抗IL-6受体单克隆抗体;②针对抗B细胞的特异性抑制剂,如已经开发出成品并正在被尝试用于治疗风湿性疾病的抗CD20单克隆抗体Rituximab、抗CD40配体的单克隆抗体、B淋巴细胞刺激因子(BLys)家族的单克隆抗体;③抗T细胞特异性抑制剂,如细胞毒性T淋巴细胞抗原4-免疫球蛋白(Cytotoxic T lymphocyte antigen 4-immuno-globulin,CTLA4-Ig).
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过继细胞免疫治疗肾癌的现状
自1984年LAK细胞用于治疗晚期肿瘤以来,随着现代分子生物学和免疫学的发展,过继细胞免疫治疗为转移性肾癌患者带来了新的希望.细胞免疫疗法的模式主要有细胞因子激活的杀伤细胞(lymphokine activated killer cell,LAK)、自身淋巴细胞(autolymphocyte therapy,ALT)、肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte,TIL)、细胞毒T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)、树突状细胞(dendritic cells,DCs)等,现从这几方面对过继细胞治疗肾癌的研究现状概述如下.
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肿瘤-睾丸抗原与肿瘤免疫治疗
1肿瘤-睾丸抗原的发现Van der Bruggen和Terry Boon等人发现了第一个人类肿瘤特异性抗原--MAGE-A1,在恶性黑色素瘤患者中它能诱发针对自身肿瘤细胞的特异性细胞毒T细胞(Cytotoxic T Lymphocyte,CTL)反应.目前已经发现了24个MAGE家族成员,它们均位于X染色体上,根据其在染色体上分布的区域不同,将MAGE家族分为A、B、C、D、E、F六个亚家族.MAGE-A亚家族由12个成员组成,位于人染色体Xq28,长约45 kb,有三个外显子,各成员之间高度同源(80%~99%),MAGE家族中的A、B、C三个亚家族具有独特的表达特征:(1)在正常组织中,除了睾丸组织和胎盘组织外,几乎不表达;(2)可表达于以恶性黑色素瘤为主的多种组织学来源的肿瘤组织中,研究发现,除了肾细胞癌和髓性白血病以外,人类半数以上的各种组织类型的肿瘤均表达至少一种MAGE基因.而MAGE-D、E、F亚家族在多种肿瘤组织和正常组织中均有不同程度的表达.
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Th17在胶质瘤发生与发展中作用的研究进展
近年来随着对辅助性T细胞( helper T lymphocyte,Th细胞)的深入研究,Th17细胞又被人们所发现和认识,它是一种不同于Th1和Th2细胞的Th细胞亚群,不仅在自身免疫性疾病和炎症性疾病中发挥作用,而且在胶质瘤的发生发展中也发挥了重要作用.
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丙烯腈对T淋巴细胞膜脂筏及膜蛋白Bcl10水平的影响
采取体外细胞培养技术,将T淋巴细胞Jurkat细胞株分为空白对照组和丙烯腈( acrylonitrile,AN)低浓度、中浓度、高浓度染毒组,AN浓度分别为20、100、500 μmol/L.采用蔗糖密度梯度低温超速离心技术对细胞膜脂筏进行分离,利用FACS技术结合β-环湖精去除脂筏内胆固醇,并对脂筏内信号蛋白分子Bcl10进行分析.结果显示,随染毒浓度增加,各染毒组细胞膜胆固醇含量下降,与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05),提示脂筏数量越少.Bcl10蛋白偏离脂筏正常情况下应该所在的密度层面.
关键词: 丙烯腈 T lymphocyte 脂筏 Bcl10蛋白 -
Th17/Treg失衡在多发性硬化发病和治疗中的意义
辅助性T细胞17型(helper T-cell type 17,Th17)是产生IL-17的T细胞亚群,国内外已有大量文献证实其与自身免疫病如多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)等发病关系密切.调节性T细胞(Regulatory T lymphocyte,Treg)则在体内执行免疫抑制功能,限制过度及错误的免疫应答.Th17/Treg平衡对维持正常免疫应答,防止自身免疫具有重要意义.而在MS中,平衡向Th17倾斜,Th17功能亢进,Treg功能低下.深入研究Th17/Treg平衡、失衡机制,揭示其对发病和治疗的意义,对MS的病理机制研究及诊治具有重要价值.
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细胞毒性T淋巴细胞活性检测方法进展
细胞毒性T 淋巴细胞( Cytotoxic T lymphocyte, CTL)活性的测定是了解机体细胞免疫功能的重要方法。肿瘤免疫治疗中使用肿瘤表位分子使特异性的CTL激活并扩增,达到清除肿瘤细胞的目的[1],抗病毒多表位DNA 疫苗也在快速发展[2],这些研究中CTL的定性和定量检测非常重要,因此如何更好地检测CTL活性成为一个关键的问题。近年来,许多新的评估CTL活性的方法得到发展,本文就此做以综述。
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表达嵌合性受体的T细胞:一种新的肿瘤免疫治疗策略1
尽管早在20世纪80年代末,过继性免疫疗法就被成功地用于转移性黑色素细胞瘤的治疗,然而获得针对大多数其他类型肿瘤的特异性细胞毒T淋巴细胞(Cytotxic T Lymphocyte,CTL)却很困难.虽然抗体可特异性识别肿瘤抗原,但由于抗体进入组织的能力以及杀伤肿瘤的效应均较差,所以直接注射抗体对肿瘤进行免疫治疗的疗效并不理想.近年来发展了一种新的免疫治疗策略,即根据CTL对靶细胞的识别特异性依赖于T细胞受体(T-Cell Receptor,TCR)的发现,将能特异性识别并结合肿瘤细胞表面抗原或受体的抗体或配体与T细胞受体的细胞内成分融合成嵌合性T细胞受体(Chimeric T Cell Recepter,cTCR),从而产生一种新型的具有高度肿瘤特异性的CTL.cTCR可赋予T细胞持久的预先决定的新配体识别特异性.转染有cTCR 的CTL以主要组织相容性复合物(Major Histocompatibility Complex,MHC)非限制性方式选择性地靶向和杀伤肿瘤细胞或病毒感染的细胞.国际上已有一些实验室对表达cTCR的CTL进行了研究.本文就有关内容作一综述.
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MHC/肽四聚体复合物技术及其在T细胞研究中的应用
科学的进步促进技术的革命,而新技术的诞生则又进一步推动科学的飞跃发展.自1996年Altman[1]建立了新型的细胞毒性T细胞(Cytotoxic T Lymphocyte,CTL)检测技术-MHC I类分子-肽四聚体复合物标记CTL的流式细胞检测法,即tetramer技术以来,为解决CTL及其前体细胞的定量检测提供了新的手段,被诺贝尔奖获得者Doherty教授称赞这是在病毒特异性CTL和记忆性CTL方面的一项革命,目前已成为定量检测特异性CD8+T细胞的金标准[2].tetramer技术初作为直观、定量检测抗原特异性T细胞的工具,新近又结合细胞表面标志分子、胞内效应分子染色(如各种细胞因子、趋化因子、细胞毒素)以及通过对tetramer阳性T细胞进一步分选等,用于对T细胞的功能评估,使人们对T细胞的活化增殖、凋亡老化、效应机制以及潜在的治疗前景有了更为全新的认识.
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BTLA及其负性调节慢性HBV感染的研究进展
淋巴细胞的活化依赖于双信号的共同刺激,其中第一信号由抗原特异性受体T细胞受体( TCR )或B细胞受体( BCR )与抗原结合产生;第二信号由共刺激分子或共抑制分子介导产生。共刺激分子和共抑制分子统称为共信号分子,分别行使正向激发作用和负向调节功能,两者发挥协同作用,共同维持机体的平衡[1]。共信号分子按照结构可分为两大家族:一类是免疫球蛋白( Ig )超家族(或称 B7/CD28超家族),包括 CD28、ICOS、CTLA-4、PD-1和BTLA( B and T lymphocyte attenuator );一类是肿瘤坏死家族( TNF )/TNF受体( TNFR )超家族[2],包括4-1 BB、CD27、CD30、HVEM 和 OX40。 BTLA 是继PD-1、CTLA-4后发现的第三个 CD28家族新成员[3],其配体并非B7家族成员,而是TNF家族的HVEM( Herpesvirus entry mediator ),打破了同种家族受体只与同一家族配体结合的观点。研究表明,与PD-1、CTLA-4一样, BTLA同样具有抑制T细胞反应及细胞因子产生的作用。在对乙肝病毒( HBV)感染的研究中也发现BTLA在病毒特异性T细胞上高表达,对T细胞增殖活性、分泌细胞因子功能等均具有强烈的抑制作用。现就BTLA及其配体的生物学特性及其在慢性HBV感染中的作用进行综述。