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中药多糖抗肿瘤免疫药理研究的新思路--对树突状细胞的影响
机体内存在多种免疫监视机制发挥着抗肿瘤作用,而免疫活性细胞致敏、激活和扩增又依赖于抗原提呈细胞(antigen-presenting cell, APC)提呈相应的抗原多肽以及共刺激信号.树突状细胞(dentritic cell, DC)被确认为是目前发现的功能强的APC,它能摄取各类抗原,在机体细胞免疫和体液免疫调控中均起着重要作用.
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特发性血小板减少性紫癜中共刺激信号的作用研究
特发性血小板减少性紫癜(ITP)是以血小板在网状内皮系统中被巨噬细胞过度破坏为特征的自身免疫性疾病.近研究发现,ITP与T/B细胞异常活化导致的免疫失耐受有关.T/B细胞充分活化需要共刺激信号,共刺激信号不仅能调节T/B细胞反应,对于免疫系统的其它方面亦有作用.本文将就共刺激信号在ITP发病机制中的作用及其研究进展作一综述.
关键词: 共刺激信号 特发性血小板减少性紫癜 自身免疫 -
阻断共刺激信号途径对造血干细胞移植后致敏受者免疫耐受排斥的影响
本研究旨在应用CTLA4Ig及anti-CD154分别阻断致敏小鼠的B7/CD28及CD40/CD154共刺激信号途径,探讨其对异基因造血干细胞(HSC)植入的影响,为临床应用异基因造血干细胞移植(HSCT)治疗致敏受者免疫排斥提供实验基础.实验将BALB/c小鼠分为4组:①移植前7d致敏组;②移植前7d致敏同时应用CTLA4Ig+anti-CD154组;③正常小鼠应用CTLA4Ig及anti-CD154的鼠源性对照抗体;④正常小鼠空白对照组.每组15只,于移植当天给小鼠8 Gy照射,然后将荧光标记的C57BL/6小鼠骨髓干细胞经尾静脉注射小鼠体内进行移植,于不同时间点取血或器官组织用流式细胞术检测荧光细胞归巢,同时记录生存状况,监测其造血重建水平.结果表明,与致敏鼠相比,CTLA4Ig+ anti-CD154能促进异基因HSC在致敏受者体内植入,诱导免疫耐受,延长其生存期并在28 d内完成造血重建.结论:应用CTLA4Ig及anti-CDl5能诱导致敏受者对异基因HSC的免疫耐受,促进其植入,并完成造血重建.
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阻断B7/CD28及CD40/CD154共刺激信号对致敏小鼠免疫功能的影响
本研究旨在通过阻断致敏小鼠的B7/CD28及CD40/CD154共刺激信号途径,探讨其免疫功能的变化,为应用于异基因骨髓移植的免疫耐受提供实验依据.将致敏的BALB/c小鼠分成4组:①CTLA4Ig+ anti-CD154鼠源性同型对照抗体;②anti-CD154单克隆抗体+CTLA4Ig鼠源性同型对照抗体;③CTLA4Ig+ anti-CD154单克隆抗体;④CTLA4Ig及anti-CD154单克隆抗体的鼠源性同型对照抗体.正常BALB/c小鼠应用CTLA4Ig及anti-CD154单克隆抗体的鼠源性同型对照抗体.给予每只小鼠CTLA4 Ig和anti-CD154单克隆抗体或相对应的同型对照抗体各500 μg,于移植前7天尾静脉输注,每组小鼠各5只.移植当天处死各组小鼠,应用流式细胞仪检测脾细胞中CD19+ CD69+B细胞数量、CD44high/CD62Lhigh及CD44high/CD62Llow/-T细胞数量.用流式细胞仪或ELISA法检测血清中抗体及细胞因子的变化.结果表明:小鼠致敏后CD19+ CD69+B细胞数量与正常小鼠相比明显升高,差异有统计学意义(P<0.01),阻断B7/CD28或/和CD40/CD154共刺激信号通路后可见抑制效应(P<0.01),两者同时阻断具有协同作用(P<0.01).小鼠致敏后记忆性T细胞CD44high/CD62Lhigh及效应性T细胞CD44high/CD62Llow/-与正常相比亦明显增多(P<0.01).阻断共刺激信号通路后可使其明显抑制,CTLA4 Ig和anti-CD154单克隆抗体联合应用具有协同效应(P<0.01).各组小鼠细胞因子及IgG、IgM抗体均无明显差异(P>0.05),但血清中致敏抗体检测显示致敏后特异性抗体升高,阻断共刺激信号通路后其明显被抑制(P<0.01).结论:阻断B7/CD28或CD40/CD154共刺激信号途径均能抑制致敏小鼠的细胞免疫功能及体液免疫功能;同时阻断有协同作用.
关键词: 共刺激信号 B7/CD28 致敏 CTLA4 IgG anti-CD154 -
CD28/B7共刺激信号及其临床意义
T细胞活化需要两个信号,一个是抗原特异的,由T细胞受体识别并结合抗原呈递细胞表面的MHC-抗原肽的第一信号;第二信号是由T细胞上的CD28与抗原呈递细胞上的B7分子的结合而提供的.只有两个信号都存在时,T细胞开始增殖并分泌细胞因子.CTLA4是B7的另一个受体,它在T细胞活化时上调表达,其功能为抑制T细胞增殖.阻断或给予第二信号,可以人为调节免疫应答使之增强或抑制,对免疫治疗提供了新的手段.阻断CD28/B7途径导致免疫耐受,降低机体的免疫应答,可应用于自身免疫性疾病、器官移植及移植物抗宿主病的治疗.激活CD28/B7途径可应用于免疫系统识别并清除侵犯免疫系统的肿瘤.
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共刺激分子在原发性胆汁淤积性肝硬化中的研究进展
原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一种慢性渐进性自身免疫性肝病,特征是汇管区淋巴细胞浸润和胆管上皮细胞的选择性破坏[1-3]。90%~95% PBC患者血清中都会出现高低度抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody,AMA)阳性。PBC病因不明,可能是环境、免疫紊乱、遗传变异等多种因素共同作用的结果。研究表明 PBC的发生与 T细胞的异常活化有关。原始 T细胞的活化不仅需要 TCR/CD3复合物与主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)I、II类分子的相互作用和识别,还需要共刺激分子的共同参与。共刺激分子是指参与免疫反应的辅助分子,存在于 T、B淋巴细胞、抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)表面。共刺激信号在免疫应答中起着极其重要的作用,是决定受到抗原刺激的 T细胞有效激发、适度效应和适时终止的关键因素。PBC的发病机制主要是自身反应性 T细胞的过度免疫反应。因此,控制自身反应性 T细胞的活化和效应功能成为 PBC重要的潜在治疗靶点。现就共刺激分子 CD28/B7、CTLA-4/B7、PD-1/PD-L1、PD-L2在 PBC的免疫发病机制和相关治疗综述如下。
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ICAM-1基因修饰的日本脑炎DNA疫苗诱导BALB/c鼠脾脏树突状细胞功能的研究
细胞间黏附分子-1( intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在基因疫苗方面已有研究报道,有学者研究表明ICAM-1能提供给T细胞共刺激信号,并且证实该刺激信号通路独立于CD86介导的T细胞活化的第二信号通路。
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系统性红斑狼疮患者PDCD-1表达及其与发病相关性的研究
程序性细胞死亡-1(programmed cell death-1, PDCD-1)分子,是相对分子质量(Mr)55×103的免疫球蛋白超家族Ⅰ型跨膜糖蛋白,是一种重要的下调型共刺激因子,共刺激信号的平衡在保持自身免疫耐受中起到了重要的作用.系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是自身免疫疾病的原型,机体丧失了正常的免疫耐受平衡,淋巴细胞异常活化,不能正确识别自身组织导致疾病发生.在对瑞典和冰岛SLE家族易感基因研究中发现编码PDCD-1的2q37.3位点与SLE发病有很强的相关性[1].
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胞浆蛋白NOD1和NOD2在天然免疫中的作用
天然免疫系统存在于所有多细胞动物中,只有脊椎动物同时还具有获得性免疫系统.在微生物感染的早期,天然免疫反应为快速,能区别"自己"与"非己".但是病原体种类繁多,结构各异,而由胚系基因编码的识别分子数量有限,相对较少的识别分子较难识别众多的病原体.病原体在漫长的进化过程中保留着高度保守的结构基序,这些基序被称为病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMP).PAMP可被有限的受体识别,这些受体称为模式识别受体(pattern-recognition receptors,PRR).PRR识别PAMP后即启动天然免疫反应,并通过抗原呈递和共刺激信号为获得性免疫反应提供信号[1].因此,PRR在天然免疫中居于重要地位.
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共刺激分子B7-H4与自身免疫病
T细胞激活需要两种信号途径:一种是通过T细胞表面受体(TCR)-人类主要组织相容性复合体(MHC)-肽复合物特异性抗原信号,第二种是通过抗原提呈细胞(APC)表面分子提供的共刺激信号.后者需要共刺激分子的参与,B7家族就是这一类分子,包括B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-DC和B7-H4.B7类分子主要与T细胞表面相应受体结合,在抗原特异性免疫应答过程中发挥正向或负向调控作用[1].
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鼠抗人OX40L功能性单克隆抗体的研制及其生物学特性的鉴定
目的鼠抗人OX40L分子功能性单克隆抗体的研制及其生物学特性的鉴定. 方法以高表达人OX40L分子的转基因细胞L929/OX40L为免疫原,常规免疫BALB/c小鼠,采用B淋巴细胞杂交瘤技术进行细胞融合,并以L929/OX40L为阳性抗体筛选细胞,L929/mock为阴性抗体筛选细胞,经免疫荧光标记和流式细胞术分析、反复筛选和多次克隆化培养,筛选出特异分泌鼠抗人OX40L分子单克隆抗体的杂交瘤细胞株;采用Western blot、Ig亚型快速定性试纸法、间接免疫荧光法、竞争结合抑制试验和3H-TdR增殖试验等对单抗进行生物学特性的鉴定. 结果成功获得3株持续、稳定分泌鼠抗人OX40L单克隆抗体的杂交瘤细胞株,命名为9H10、4C12和1G1.对单抗的生物学功能的研究结果表明,3株单抗均能识别活化B细胞和成熟DC表达的OX40L分子,且能抑制成熟DC对T细胞的促增殖作用,并与阻断型抗人B7-1单抗具有协同作用. 结论获得的3株分泌鼠抗人OX40L功能性单克隆抗体的杂交瘤,所分泌的抗体具有特异性地识别人OX40L分子并能阻断OX40/OX40L共刺激信号及抑制DC对T细胞的激发作用.
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T细胞表面抑制性受体与HIV-1感染
在抗病毒免疫中,有效而强大的T细胞免疫应答是清除病毒的关键,病毒感染的持续和慢性化常常是由于效应和记忆性T细胞的功能缺陷所致.而多数情况下,T细胞活化需要至少双信号刺激,有效的第二刺激信号,即非抗原特异性的共刺激信号,是决定受抗原刺激的T细胞进入增殖、分化过程成为效应细胞,还是进入无应答状态或凋亡状态的关键[1].介导第二刺激信号的是表达在T细胞表面的各种受体.根据其所传导的信号不同,可将这些受体分为两类:一类是介导激活信号的受体,如CD28、4-1BB、CD40、OX40、CD27、ICOS (inducible costimulator);另一类是介导抑制信号的受体,已发现的主要有3种,包括CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4)、PD-1(programmed death-1)和BTLA(B and T lymphocyte attenuator)[2].这些受体大多属于免疫球蛋白超家族(或称CD28/B7超家族),其中的几个负调控受体分子因与艾滋病病程相关而在近年来倍受关注.
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TLR2及 TLR4在巨噬细胞识别结核分枝杆菌中的作用
结核病( tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)引起的一种慢性传染病,主要以呼吸系统感染为主。近年来,结核病日趋严重,位居由单一病原引起患者死亡的严重传染病之首。目前结核分枝杆菌感染者约占全球总人口的1/3,每年约有930多万人发展为活动性结核病,并有200多万人死于该病[1]。结核分枝杆菌感染人体后,主要被巨噬细胞( macrophage)吞噬,未被机体免疫系统清除而潜伏下来的结核分枝杆菌也主要寄生于巨噬细胞内。巨噬细胞是机体防御系统的第一道屏障,一方面发挥着抵抗结核分枝杆菌的作用,另一方面又是结核分枝杆菌体内滞留造成潜伏感染的主要场所。巨噬细胞与结核分枝杆菌的相互作用对结核病产生较大的影响,因此探讨两者的相互作用机制对结核病的防治尤为重要。TLR2、TLR4主要表达于巨噬细胞,并以识别病原相关分子模式( pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)为基础,感知病原微生物存在。然后,通过胞内信号传递,或者直接触发胞内杀菌机制,或诱生免疫炎性因子从而扩大非特异性防御作用,或提供共刺激信号,诱导特异性免疫,一般兼而有之。因此,TLR2、TLR4是极为重要的固有免疫受体。
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PD-1在移植免疫耐受中的作用及应用研究进展
免疫系统具有保护机体抵御微生物感染、维持自身稳定和免疫监视的重要功能,它不仅时刻产生有效免疫应答防御病原微生物的侵袭、清除自身衰老、损伤或突变细胞,同时又适时地终止免疫应答,产生免疫耐受,从而避免过激免疫反应损伤,维持免疫系统和机体自身的动态平衡。机体通过何种机制维持这一动态平衡,尤其是免疫耐受诱导机制的研究已经成为近年来生命科学的研究热点。负性共刺激信号在免疫耐受中扮演着关键性角色。 PD-1作为维持免疫耐受的重要负性共刺激调控分子,主要通过对T淋巴细胞及其因子的抑制调控作用,参与免疫耐受的外周维持的精细调节。现将PD-1及其配体的结构、生物学特性及临床应用与移植免疫耐受的关系综述如下。
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真核表达载体pcDNA3-CTLA4Ig转染小鼠对移植胰岛功能的影响
目的:探讨真核表达载体pcDNA3-CTLA4Ig转染受体小鼠肌细胞后对胰岛移植后排斥反应的影响.方法:受体C57BL/6小鼠随机分为对照组、空白转染组和实验组(转染pcDNA3-CTLA4Ig).Western blot检测受体小鼠血清CTLA4-Ig表达,观察移植物存活时间,术后7 d取受体肾脏做HE染色及胰岛素免疫组化染色,采用微量全血3H-胸腺嘧啶掺入法检测单个核细胞在刀豆蛋白A刺激下的增殖程度,流式细胞仪检测外周血T细胞亚群表达情况.结果:受体小鼠转染5 d后,Western blot检测到血清内有CTLA4Ig表达,转染效率为27.50%;实验组小鼠血糖维持正常时间明显延长(P<0.05);术后7 d,转染组单个核细胞在刀豆蛋白刺激下的增殖程度明显降低(P<0.05),CD4+、CD8+T淋巴细胞表达与对照组和空白转染组相比有显著差异差异(CD4+:14.38%±0.84% vs 20.56%±0.68%,21.04%±1.14%,P<0.05;CD8+:14.77%±0.92% vs 24.63%±1.30%,23.84%±1.21%,P<0.05),小鼠肾被膜下胰岛素免疫组化染色强度明显增高.结论:利用脂质体法可将pcDNA3-CTLA4Ig转染到活体小鼠肌细胞内并在小鼠体内表达CTLA4Ig,从而阻断B7/CD28共刺激信号途径,抑制胰岛移植术后排斥反应.
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狼疮样小鼠肺组织CD134、CD134L和趋化因子RANTES mRNA水平检测
系统性红斑狼疮(SLE)可累及多个器官和组织,肺和胸膜的损害也较为常见,为探讨CD134、CD134L共刺激信号及调节活化正常T细胞表达与分泌的RANTES在SLE肺损害中的表达状况,我们应用逆转录-荧光定量-聚合酶链反应 (RT-FQ-PCR)技术对狼疮样BXSB小鼠肺组织细胞CD134、CD134L和RANTES的mRNA水平进行了定量分析.
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共刺激信号与支气管哮喘γδT细胞活化关系的研究
我们之前的研究表明[1,2],γδ T细胞在哮喘支气管肺泡灌洗液(BALF)中明显活化;γδ T细胞可能存在Th1/Th2模式,并表现为Th2样优势应答.为进一步阐明γδ T细胞活化的细胞和分子机制,我们探讨了单核/巨噬细胞(Mon/Mφ)与γδ T细胞间共刺激分子B7∶CD28/CTLA-4( )的改变.材料与方法 2~3月龄雄性Wistar大鼠20只,体重(200±50)g.随机分正常组和哮喘组,每组各10只.哮喘模型的建立、鉴定及标本的收集和处理按方法[1].
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共刺激信号阻断对大鼠过敏性哮喘治疗作用的研究
在过敏性哮喘研究中发现,CD+4 T细胞参与了慢性气道炎症的启动和持续过程,成为介导嗜酸细胞性炎症、气道高反应的主要炎性细胞.CD+4 T细胞的激活需要识别信号和共刺激信号,识别信号由抗原递呈细胞(APC)递呈的特异性抗原肽与T细胞表面的抗原受体交联后提供;共刺激信号是非抗原特异性的,由APC表面分子与T细胞表面相应的受体提供.
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共刺激信号在支气管哮喘治疗中的应用前景
支气管哮喘(简称哮喘)是由多种炎性细胞及活性因子的级联反应引起的慢性气道炎症,在这些炎性细胞中,T淋巴细胞起着核心作用.T淋巴细胞的活化是哮喘炎症级联反应的触发点,活化过程不仅需要抗原特异的识别信号,而且需要T淋巴细胞表面共刺激分子与抗原提呈细胞(APC)表面相应配体结合产生的共刺激信号.
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CTLA-4与移植免疫研究新进展
CTLA-4是一种负性共刺激信号,属于免疫球蛋白超家族,表达在活化的T细胞、B细胞和APSs表面,与B7分子结合后可阻止IL-2的分泌、抑制IL-2R基因表达、促进TGF-β分泌,从而抑制T细胞的增殖和活化.CTLA-4-Ig是一种融合蛋白,可与B7结合阻断CD28/B7正性共刺激信号通路,诱导供者抗原特异性耐受.因此,CTLA-4成为防治移植排斥反应研究的热点之一.