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自发性高血压大鼠肾组织醛固酮及其受体与肾脏纤维化
目的 观察组织醛固酮及其受体在自发性高血压大鼠肾脏纤维化中的作用.方法 8周龄雄性自发性高血压大鼠(SHR)8只及同源正常组京都大鼠(WKY)8只,观察8周,检测收缩压、尿蛋白、血白蛋白、尿素氮和肌酐,大鼠肾组织的醛固酮受体和TGF-β1的mRNA和蛋白的表达.结果 SHR组出现明显的蛋白尿(P<0.05)和低蛋白血症(P<0.05),肾间质损伤的评分和肾小球内的胶原形成明显高于正常对照组(P<0.05),肾组织TGF-β1mRNA和蛋白的表达亦明显高于正常对照组(P<0.05),同时,SHR组肾组织的醛固酮及其受体mRNA和蛋白的表达水平亦明显高于正常对照组(P<0.05).结论 肾组织醛固酮及其受体水平升高可以使醛固酮的致纤维化作用加强,可能是高血压肾脏纤维化的部分原因.
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二甲双胍通过AMPK依赖及非依赖途径抑制肾脏纤维化
目的:明确二甲双胍是否通过腺苷酸活化蛋白激酶( AMPK)依赖的方式抑制单侧输尿管梗阻( UUO)诱导的肾间质纤维化。方法:采用WT及AMPKα2-/-小鼠, UUO手术制备肾间质纤维化模型。手术组术前3 d及术后7 d皮下注射二甲双胍0.2 g? kg-1? d-1。利用组化染色、肾功能检测、Western blot、ELISA等方法评价模型。结果:(1)WT小鼠,二甲双胍能够抑制UUO诱导的肾间质纤维化(P<0.01),其机制是通过抑制TGF-β1-Smad3信号通路。(2)AMPKα2-/-小鼠,二甲双胍仍有部分抑制UUO诱导的肾间质纤维化的作用,但差异不显著。(3)二甲双胍不能抑制AMPKα2-/-小鼠肾脏组织中TGF-β1的产生。(4)二甲双胍有抑制UUO诱导的TGF-β1下游Smad3磷酸化的趋势。结论:二甲双胍通过AMPK依赖及非依赖的途径抑制UUO诱导的肾脏纤维化。
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高盐饮食对Dahl盐敏感大鼠肾小管上皮向间质转化和肾脏纤维化的影响
目的:探讨高盐饮食对Dahl盐敏感大鼠肾小管上皮向间质转化( EMT )和肾脏纤维化的影响。方法:7~8周龄雄性Dahl盐敏感大鼠(SS, n=24)及SS-13BN大鼠(13BN, n=12),高盐、正常饮食干预4周与8周,测血压及血尿生化指标;用Masson染色评估肾脏纤维化程度;免疫组化和实时定量PCR检测肾小管上皮标志E-cadherin和间质细胞标志α-SMA mRNA和蛋白的表达情况。结果:(1)相较基线期,SS和13BN大鼠干预后收缩压增高,SS大鼠增高幅度更为明显;8周高盐干预时血压显著高于4周(P<0.01)。(2)4周高盐负荷后,2种大鼠肾脏均出现胶原纤维沉积,且SS高盐组多于13BN高盐组。8周时, SS高盐组肾小球和间质胶原沉积较4周进一步加重。(3)4周和8周高盐干预后,与SS正常饮食组相比,SS高盐组肾脏E-cadherin表达显著减少,α-SMA 表达明显增加。(4)肾脏纤维化程度与与肾小管EMT 的发生显著相关( E-cadherin: r =-0.787;α-SMA:r=0.866)。结论:高盐饮食可诱导Dahl盐敏感大鼠肾小管上皮细胞EMT的发生,促进肾脏纤维化。
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小鼠单侧输尿管梗阻诱导肾脏纤维化模型中Cadherin6的表达变化
目的 研究钙黏蛋白6(cadherin6,CDH6)在肾脏纤维化中表达的变化.方法 建立单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠模型,术后21天收获肾脏组织,HE染色观察肾间质纤维化程度,RT-qPCR检测肾组织FSP-1、TGF-β1、CDH6 mRNA表达量,免疫组化染色检测肾组织FSP-1、CDH6蛋白表达量;TGF-β1刺激人肾小管上皮细胞HK-2,RT-qPCR及Western Blot分别检测FN1、PAI-1、CDH6 mRNA表达量及CDH6蛋白表达量.结果 HE染色显示UUO组小鼠肾脏出现肾小管萎缩、大量基质沉积,与Sham组相比,UUO组小鼠肾脏组织FSP-1、TGF-β1、CDH6 mRNA表达量及FSP-1、CDH6蛋白表达量均上调;细胞实验结果显示,与空白对照组相比,TGF-β1诱导的HK-2细胞形态向成纤维细胞转变,FN1、PAI-1 mRNA表达水平上调,CDH6 mRNA及蛋白表达水平上调.结论 TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞CDH6及纤维化相关因子表达上调,伴随上皮细胞向间质表型转化,可能参与单侧输尿管梗阻诱导的小鼠肾脏纤维化的发展.
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低氧诱导因子1α在白蛋白过负荷致肾小管上皮细胞转分化中的作用
长期蛋白尿可致肾脏纤维化,细胞外基质(ECM)的主要来源之一是转分化的肾小管上皮细胞(TEC)[1],因此上皮细胞-间充质细胞转分化(EMT)是蛋白尿患者肾脏纤维化的主要机制之一。低氧诱导因子1(HIF-1)可诱导多种细胞转分化[2]。本研究检测大鼠TEC(NRK-52E细胞)在含高浓度牛血清白蛋白(BSA)的培养基中是否发生转分化,以及shRNA- HIF -1α能否抑制BSA致NRK-52E细胞转分化的作用,以探讨HIF- 1α在蛋白尿致肾脏纤维化中的作用。
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全反式维甲酸对转化生长因子β诱导的肾小球系膜细胞Sp1及c-met表达的影响
肝细胞生长因子(HGF)是一种多效性的细胞因子,c-met是HGF现已知的唯一的受体,HGF与c-met结合后,发挥相应的生物学效应[1].Sp1蛋白是众多基因的基本转录因子,能与c-met基因启动子区域的多重GC盒结合,是调节肾脏细胞表达c-met的重要转录因子[2].全反式维甲酸(ATRA)能抑制肾脏纤维化,保护肾功能.本研究探讨ATRA对肾小球系膜细胞Sp1、c-met表达的影响,以进一步了解ATRA对肾脏的保护机制.
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全反式维甲酸对转化生长因子β1诱导肾小球系膜细胞环氧化酶2表达及Smad信号通路的影响
转化生长因子β1(TGF-β1)可能是致组织纤维化的核心因子,其经典信号通路为Smad通路.环氧化酶2(COX-2)是一种膜结合蛋白,在炎性反应中起重要作用.局部浸润的炎性细胞、肾小球的巨噬细胞、系膜细胞都是COX-2的来源[1].维甲酸能抑制肾脏纤维化,保护肾功能[2],其主要包括全反式维甲酸(atRA),92顺式维甲酸和132顺式维甲酸.本研究探讨atRA对肾小球系膜细胞TGF-β-Smad信号通路中COX-2表达的影响.
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辛伐他汀对高糖刺激下系膜细胞细胞骨架及结缔组织生长因子mRNA表达的影响
他汀类药物属羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,不仅具有降脂作用,同时还有一定的非降脂相关的肾保护作用[1].结缔组织生长因子(CTGF)是促进肾脏纤维化的重要因子.
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血管紧张素Ⅱ及氟伐他汀对肾小管上皮细胞分泌纤连蛋白的影响
近年的研究显示肾小管间质损害和纤维化与慢性肾衰竭进展的关系密切.同时认识到肾素-血管紧张素系统(RAS)不仅引起肾脏局部血流动力学改变,还可通过非血流动力学作用参与肾脏纤维化的过程.而对他汀类药物的研究,发现其具有降血脂以外的肾保护作用.本研究通过观察血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和氟伐他汀对肾小管上皮细胞增殖及纤连蛋白(FN)的影响,探讨AngⅡ在肾小管间质疾病中的作用及氟伐他汀的治疗意义.
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血管紧张素Ⅱ对NRK一52E细胞p38丝裂原激活蛋白激酶信号通路的影响
血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可能通过核因子(NF)-κB途径促进肾小管上皮细胞分泌单核细胞趋化蛋白1(MCP-1),加重炎症反应,促进肾脏纤维化[1].p38丝裂原活化蛋白激酶家族(p38MAPK)在肾小管间质炎症纤维化过程中可能具有重要作用[2].本研究探讨p38MAPK在AngⅡ激活NRK-52E细胞参与炎症反应过程中的作用.
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脂氧素A4抑制结缔组织生长因子诱导的系膜细胞产生单核细胞趋化蛋白1
脂氧素A4(LXA4)具有拮抗多种炎症介质、生长因子的作用,被称为炎症反应"刹车信号"[1].结缔组织生长因子(CTGF)参与多种细胞的增殖、迁移和黏附,在肾脏纤维化的发病机制中占据重要地位[2].我们尚未检索到CTGF对趋化因子合成的调节作用及LXA4对CTGF作用的调节报道.我们检测CTGF对肾小球系膜细胞合成单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的调节作用,并测定LXA4对CTGF作用的调节,探讨这些作用的细胞内信号转导机制,报告如下.
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结缔组织生长因子在大鼠肾小管间质纤维化中的表达及意义
在一些伴有细胞增殖、细胞外基质(ECM)沉积和小管间质损伤的肾脏疾病,肾间质结缔组织生长因子(CTGF)mRNA表达上调,提示它是调节肾脏纤维化的关键因子[1],但CTGF在肾小管间质纤维化发生发展中的动态变化规律,及其对肾间质ECM合成和降解的调节机制仍待阐明.
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转化生长因子β及Smad7在原发性肾小球疾病中的作用
以往研究显示转化生长因子β(TGF-β)是肾脏纤维化发生、发展中的重要因子.TGF-β结合并激活其受体后,其信号传递由受体后信号分子Smad蛋白来进行[1].Smad7是TGF-β功能特有的内源性抑制因子,可阻抗TGF-β的信号转导,对其表达的调控可能成为阻断肾小球TGF-β效应的具有生理学基础的诱人策略.据此,我们试图从体内体外两方面进行TGF-β1及其信号转导分子Smad7转导机制的研究,为开展对肾小球疾病动物模型的基因治疗提供理论和实验依据.
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血清部分细胞外基质指标检测在早期肾脏纤维化诊断中的意义
本研究评估血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Col Ⅳ)、组织基质金属蛋白酶1抑制剂(TIMP-1)在早期肾脏纤维化诊断中的价值.
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Klotho的肾脏保护作用及其机制研究概况
Klotho是1997年被发现的一种“抗衰老”基因,表达Klotho(KL)蛋白。近年来发现KL除了具有抗衰老及调节血磷等功能外[1],还有抗氧化、抗炎、抑制细胞凋亡、抑制肾脏纤维化及抑制血管钙化等多种与肾脏病密切相关的生物学作用,因而KL被认为是新发现的肾脏保护蛋白。本文就KL的肾脏保护作用及机制做一探讨。
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巨噬细胞在肾脏纤维化中的调节作用
肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病进展到终末期肾衰竭过程中共有的组织病理学特点,其发展可用于预测肾功能不全的程度,通常肾穿刺活检所见肾小管间质区损伤范围的大小与患者肾脏疾病预后密切相关.
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n-3多不饱和脂肪酸和肾脏疾病
慢性肾脏疾病(CKD)已成为一个威胁公众健康的重要问题,如不及早预防与干预,将导致进行性肾脏纤维化和肾功能减退,直至进入终末期肾衰竭,而不得不依赖透析或肾移植生存.
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改变组织醛固酮及其受体表达对SHR大鼠肾脏纤维化的影响
[目的]观察改变肾组织醛固酮及其受体水平对自发性高血压大鼠肾脏纤维化的影响.[方法]8周龄的雄性自发性高血压大鼠(SHR)24只及同源正常京都大鼠(WKY)8只,SHR分为贝那普利干预组[30mg/(kg·d)]、大剂量安体舒通干预组[100 mg/(kg·d)]和高血压模型对照组,同时设同源的正常对照组,干预时间为8周,检测收缩压、尿蛋白、血白蛋白、尿素氮、肌酐、肾组织醛固酮受体、TGF-β1的mRNA和蛋白表达.[结果]贝那普利能下调组织醛固酮[(15.8±2.6)vs(22.2±0.6)pg/mg]及其受体水平[(15±4)vs(13±5)PU]并减轻肾脏纤维化[(17.0±1.8)vs(20.0±2.3)PU],均为P<0.05;大剂量安体舒通能上调组织醛固酮[(24.3±4.6)vs(22.2±0.6)pg/mg]及其受体水平[(16±6)vs(13±5)PU]并加重肾脏纤维化[(22.6±3.0)vs(20.0±2.3)PU],均为P<0.05.[结论]肾组织醛固酮及其受体水平的改变可能影响高血压肾脏纤维化的过程.
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转化生长因子β1活性抑制肽对糖尿病大鼠肾保护的作用
目的 采用人工合成多肽抑制转化生长因子β1(TGF-β1)活性,观察其对糖尿病大鼠肾组织的影响.方法 采用链脲佐菌素腹腔注射建立糖尿病大鼠模型,将40只SD大鼠随机分为4组,对照组(NC组)、糖尿病组(DM组)、L肽干预组(DL组,给予合成多肽LSKL 100 μg/d)、G肽干预组(DG组,给予合成多肽GGWSHW 100 μg/d),每组10只.16周后测定肾脏肥大指数、MGV、FMA、尿蛋白、血肌酐,取标本行病理组织检查,ELISA检测肾组织中活性及总体TGF-β1的水平.结果 (1) DL、DG组肾脏肥大指数、MGV、FMA、尿蛋白、血肌酐明显低于DM组(P<0.05),肾组织病理改变也明显较轻,DL与DG组上述指标差异不明显.(2) DM组肾组织总体、活性TGF-β1水平明显增高;与DM组相比,DL、DG组活性TGF-β1含量明显下降,差异有显著性(P<0.05),但总体TGF-β1无明显差异;DL与DG组相比,总体TGF-β1、活性TGF-β1均差异不明显.结论 人工合成多肽(LSKL与GGWSHW)通过抑制TGF-β1活性起到保护糖尿病大鼠肾脏的作用.
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MiR-155调控Smad5促进糖尿病肾病肾脏纤维化作用
目的 探讨MiR-155调控Smad5在糖尿病肾病(DN)肾脏纤维化的作用.方法 应用荧光定量PCR及原位杂交检测miR-155在DN肾组织中的表达.采用生物信息学预测miR-155的靶基因,并通过Western Blot及检测双荧光素酶报告基因活性进行验证.采用Western Blot检测DN系膜细胞增殖及系膜基质相关标志蛋白的表达.结果 (1)MiR-155在DN肾组织及高糖刺激的肾实质细胞中均表达升高.(2)MiR-155靶向调控Smad5基因表达.(3)MiR-155通过下调Smad5表达促进系膜细胞增殖及细胞外基质增加.结论 MiR-155通过调控Smad5基因促进系膜细胞增殖及肾脏纤维化,为深入认识DN的发病机制提供了依据.