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丹皮酚激活CKIP-1对高糖诱导的肾小球系膜细胞纤维化的影响
目的 观察丹皮酚通过激活CKIP-1,活化Nrf2抗氧化应激通路,进而抵抗高糖诱导的肾小球系膜细胞(glomerular mesangial cells,GMCs)中纤维连接蛋白(fibronectin,FN)和细胞间黏附分子1(intercellular cell adhension molecule-1, ICAM-1)表达增加的作用.方法 采用高糖刺激的 GMCs体外模型,观察丹皮酚对模型细胞FN、ICAM-1等炎性纤维化成分表达及CKIP-1、Nrf2抗氧化通路的影响;采用小分子RNA干扰GMCs CKIP-1的蛋白表达,免疫印迹法检测GMCs内Nrf2、HO-1、SOD1蛋白表达,DHE荧光探针技术检测细胞内超氧化物含量.结果 在高糖诱导的GMCs,丹皮酚能上调CKIP-1蛋白的表达,增加Nrf2的水平,以及Nrf2信号通路下游靶因子HO-1、SOD1的表达,有效减少胞内超氧化物和H2O2含量,终逆转 FN、ICAM-1表达的增加.在干扰CKIP-1表达后,丹皮酚升高Nrf2及HO-1、SOD1的作用明显减弱,不能有效减少胞内活性氧水平,终不能下调 FN、ICAM-1的蛋白表达.结论 激活CKIP-1,活化Nrf2信号通路,可能是丹皮酚抑制高糖引起的FN、ICAM-1上调的分子机制之一.
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蛋白酶体抑制剂MG132对早期糖尿病肾病大鼠肾脏纤维连接蛋白表达的影响
糖尿病肾病(DN)是糖尿病是常见微血管并发症之一[1],其发病机制仍不清楚,亦无特异性治疗措施[2].
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活血解毒中药下调8-OhdG表达抑制梗阻性肾病大鼠细胞凋亡
目的 观察依普利酮及活血解毒中药对梗阻性肾病大鼠肾小管上皮细胞凋亡的影响及作用机制.方法 将60只清洁级♂ Wistar大鼠随机分为假手术组、模型组、依普利酮组、中药组,每组15只.除假手术组外,其余大鼠结扎单侧输尿管复制肾间质纤维化动物模型.依普利酮组给予依普利酮100 mg·kg-1·d-1加入饲料喂养,中药组给予活血解毒中药方煎剂13.7 g·kg-1·d-1灌胃.14 d后摘取梗阻侧肾脏,TUNEL法检测肾脏细胞凋亡,放射免疫分析法检测血清醛固酮含量,ELISA检测血清及尿液8-OhdG含量,免疫组化、Western blot检测caspase-12、caspase-9、Bax以及Bcl-2蛋白表达.结果 UUO大鼠血清醛固酮、血清及尿液8-OhdG含量及肾脏阳性凋亡细胞明显升高,caspase-9、caspase-12、Bax蛋白表达明显增强,Bcl-2表达下降(P<0.01);依普利酮及中药可降低血尿8-OhdG水平(P<0.01),下调caspase-9、caspase-12、Bax蛋白水平的表达(P<0.01).结论 依普利酮及活血解毒中药可以通过抑制氧化损伤,阻断caspase和(或)Bax信号通路,减少输尿管梗阻后肾小管上皮细胞凋亡.
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氯硝柳胺磷酸酯通过抑制Wnt/β-catenin通路抑制肾脏组织纤维化
目的 探讨氯硝柳胺磷酸酯(P-NICLO)抑制肾脏组织纤维化的作用及其可能机制.方法 构建体内试验(UUO模型)及体外实验(TGF-β1体外刺激NRK-52E细胞导致细胞转分化)模型,予以一定浓度P-NICLO干预,然后通过病理染色,Western blot及Real-time PCR等生物信息学方法,检测P-NICLO对不同模型组肾脏组织纤维化的抑制作用及其对Wnt/β-catenin信号通路的影响.结果 体内及体外实验均表明,P-NICLO可以明显抑制模型组肾脏组织纤维化,模型组Wnt/β-catenin信号通路也被明显抑制,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 P-NICLO可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路而抑制肾脏组织纤维化.
关键词： P-NICLO 肾脏纤维化 Wnt/β-catenin -
应用超声背向散射积分技术评价糖尿病大鼠肾脏纤维化
目的 检测不同病程糖尿病大鼠肾脏背向散射积分(IBS),同时观察纤维化指标,探讨IBS与肾脏纤维化的关系.方法 腹腔注射链尿佐菌素(65mg/kg)建立SD大鼠糖尿病模型,于第4、12、24周测定肾皮质和肾髓质的IBS％,Masson染色观察血管周围胶原面积(PVCA)、肾小球胶原沉积评分(GCDS)、肾小管间质病变评分(TIDS),肾脏胶原蛋白(CollagenI、CollagenⅢ)免疫组织化学染色.心肌光镜与透射电镜观察,并与同龄正常大鼠进行比较.结果 ①与对照组相比:糖尿病组肾皮质、肾髓质的IBS％明显增高(P＜0.05);糖尿病组肾脏纤维化指标PVCA、GCDS、TIDS、Collagen Ⅰ、CollagenⅢ的表达均明显增高(P＜0.05);②肾皮质与肾髓质IBS％与PVCA、GCDS、TIDS、CollagenⅠ、CollagenⅢ表达呈正相关(P＜0.05);③电镜发现糖尿病组肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚,间质胶原增生.结论 糖尿病大鼠存在明显的肾脏纤维化,通过监测IBS可以监测糖尿病大鼠肾脏组织纤维化的程度.
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背向散射积分评价二甲双胍对糖尿病大鼠肾脏纤维化的干预作用
目的 应用超声背向散射积分(IBS)技术评价二甲双胍对糖尿病大鼠肾脏纤维化的干预作用.方法 30只雄性Wistar大鼠,随机抽取20只高脂饲料喂养4周后,腹腔注射链脲佐菌素(STZ,40mg/kg)建立糖尿病大鼠模型.模型成功后,将其随机分成模型对照组(DM组)、二甲双胍干预组(MET组),余下10只作为正常对照组(NC组).NC和DM组蒸馏水灌胃2ml/d,MET组二甲双胍0.Sg· kg-1· d-1)灌胃.8周后,超声测量肾实质标化背向散射积分值(IBS％),对肾组织进行羟脯氨酸浓度(HPC)测定;PAS染色计算肾小球系膜基质指数(Ms/Gs),Masson染色观察肾小球胶原沉积评分(GCDS)、血管周围胶原面积(PVCA)、肾小管间质病变评分(TIDS).结果 与NC组比较,DM组IBS％及纤维化指标(HPC、Ms/Gs、GCDS、TIDS、PVCA)均明显增高(P＜0.05);与DM组比较,MET组IBS％减低(P＜0.05),纤维化指标减轻,但未达NC组水平.IBS％与纤维化指标呈正相关(P＜0.05).结论 糖尿病大鼠存在明显的肾脏纤维化;二甲双胍可以在一定程度上减轻纤维化病变;超声IBS技术可以检测到糖尿病大鼠肾脏纤维化及二甲双胍的干预效果.
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大黄酸通过抑制 SGK1信号通路防治糖尿病大鼠肾纤维化
目的：探讨大黄酸对糖尿病大鼠肾脏中血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶1（ SGK1）表达及相关纤维化指标的影响。方法雄性Wistar大鼠分为3组：正常对照组（ NC组）、糖尿病组（ DM组）、大黄酸组（ R组）各8只，大黄酸剂量70 mg· kg -1· d-1。第8周末分别检测各组血糖、体重、肾重/体重、24 h尿蛋白、内生肌酐清除率。免疫组化方法检测转化生长因子β1（ TGF-β1）及纤维连接蛋白（ FN）表达，Western Blot检测SGK1的蛋白表达，Real time RT-PCR检测SGK1 mRNA及CTGF mRNA水平。结果与DM组比较，R组血糖、肾重/体重、24 h尿蛋白、内生肌酐清除率明显下降，病理检查发现R组较DM组系膜细胞及基质增生明显减轻。肾皮质SGK1 mRNA及CTGF mRNA水平在R组明显降低，免疫组化结果显示TGF-β1及FN均有不同程度下调。结论大黄酸可能通过抑制SGK1信号传导通路阻止糖尿病大鼠肾脏纤维化，延缓疾病向终末期进展。
关键词： 大黄酸 血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶1 肾脏纤维化 -
系膜细胞与肾脏纤维化研究进展
肾脏纤维化是局灶性硬化性肾炎等各种肾小球肾炎晚期的共同病理特征，也是高血压、糖尿病等多种慢性疾病进行性肾功能丧失的后结局。在此病理改变过程中，约占肾小球固有细胞总数30%~40%的系膜细胞发挥着重要作用。本文就系膜细胞与肾脏纤维化关系的新研究作一综述。
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尿毒清对慢性肾功能衰竭大鼠肾脏纤维化的影响
目的 探讨尿毒清对慢性肾功能衰竭大鼠肾脏纤维化的影响.方法 36只大鼠随机分为3组,正常对照组、手术对照组及尿毒清组.除正常对照组外,余均采用左侧肾脏切除加尾静脉重复注射阿霉素的方法制作慢性肾功能衰竭大鼠模型.术后1周正常对照组和手术对照组每天灌胃同体积生理盐水,尿毒清组给予尿毒清混悬液3 g/(kg·d)灌胃,共给药8周.于第4、8周测量24 h尿蛋白定量、肾功能,第8周光镜下观察肾脏病理变化,应用免疫组织化学SABC法测定肾组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、胶原IV(COLIV)的表达.结果 与正常对照组比较,手术对照组24 h尿蛋白、血尿素氮(Bun)、血清肌酐(SCr)明显升高(P<0.01),肾组织α-SMA、COLIV的表达较高(P<0.01).尿毒清组尿蛋白、Bun、Scr均较手术对照组明显下降,肾组织α-SMA和COLIV的表达低于手术对照组(P<0.01).结论 尿毒清可减少蛋白尿的排泄,改善肾功能,抑制肾小管上皮细胞表型转化,延缓肾脏纤维化.
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雷米普利对慢性心衰大鼠肾间质纤维化及PDGF-B、CTGF表达的影响
目的：观察雷米普利对慢性心力衰竭大鼠肾间质纤维化及肾组织血小板源生长因子B（PDGF-B）、结缔组织生长因子（CTGF）表达的影响。方法将30只雄性 Wistar 大鼠随机分为假手术组（A 组）、模型组（B 组）和雷米普利组（C 组）各10只。B、C 组大鼠通过肾上腹主动脉部分缩窄法建立大鼠慢性心力衰竭模型，A 组大鼠只分离肾上腹主动脉而不结扎。术后 C 组大鼠给予雷米普利1 mg／（kg·d）灌胃，A、B 两组大鼠给予等量生理盐水灌胃，常规喂养4周。取各组大鼠肾组织行 HE、Masson 染色观察病理变化，用免疫组化法检测各组肾脏组织中PDGF-B、CTGF 蛋白表达，用 RT-PCR 法检测各组大鼠肾脏组织中 PDGF-B、CTGF mRNA 表达。结果与 A 组相比，B、C 组大鼠肾脏出现明显纤维化改变，其中 C 组纤维化病变程度较 B 组轻。B、C 组大鼠 PDGF-B、CTFG 蛋白和 mRNA 表达均高于 A 组，且 B 组高于 C 组（P 均＜0．01）。结论雷米普利可降低心衰大鼠肾间质纤维化程度及肾组织 PDGF-B、CTFG 表达。
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肾脏纤维化大鼠外周血纤维细胞计数变化及意义
目的：通过流式细胞仪对5／6肾切除大鼠外周血中的纤维细胞计数变化，观察外周血纤维细胞数量与肾脏纤维化程度之间的关系，探讨外周血纤维细胞作为肾纤维化早期生物学标志物的可行性。方法清洁级雄性SD大鼠10只，随机分为对照组（n＝4）和模型组（n＝6）。模型组5／6肾切除制作肾脏纤维化模型，对照组只剥离肾包膜，不切除肾实质。以CD45和Ⅰ型胶原作为循环纤维细胞的表面标记，使用流式细胞仪对两组大鼠外周血纤维细胞计数；结合肾功能生化指标及肾脏病理学改变，分析循环纤维细胞计数在肾纤维化中的意义。结果造模后第4、8、12周，模型组肾小球积分、肾小管间质积分、血清肌酐、尿素氮均高于对照组（ P均＜0．01）。模型组在造模后的第4、8、12周，外周血纤维细胞计数显著升高，高于对照组（ P均＜0．01）。外周血纤维细胞计数与血清肌酐、尿素氮呈正相关（ r分别为0．623、0．550，P均＜0．05）。结论外周血纤维细胞计数在肾纤维化早期与肾脏病理改变一致，可早期预示肾纤维化的发展进程。
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血小板源性生长因子与肾脏纤维化相关性的研究进展
肾脏纤维化是在多种致病因子作用下,肾间质细胞及细胞基质增多,基质降解受抑制而造成细胞外基质(ECM)大量堆积,终导致的肾小球硬化和肾小管间质纤维化.肾脏纤维化是各种肾脏疾病进展至终末期肾病的共同途径及主要病理基础,是由多种因素共同作用的结果,其中细胞因子包括血小板源性生长因子(PD GF)、转化生长因子(TGF)-β、结缔组织生长因子(CTGF)等在其中发挥重要作用.
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大黄素在延缓肾脏纤维化过程中的作用
各种慢性肾脏疾病终均表现为肾脏纤维化而失去正常功能,尽管通过透析或移植使部分患者得以生存,但终未解决根本问题.寻找能有效延缓肾功能不全进展的药物是当前临床亟待解决的重要课题.肾小管上皮细胞(TEC)、肾小球系膜细胞(MC)及肾成纤维细胞(KFB)作为肾脏周有细胞,对维持正常人体生理及在慢性肾脏病变的进展中起重要作用.
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结缔组织生长因子与肾脏纤维化的关系
肾脏纤维化是各种慢性肾脏疾病发展为终末期肾病(ESRD)的共同途径.目前尚缺乏有效的治疗手段.结缔组织生长因子(CTGF)是近发现的即刻早期基因CCN家族成员之一.近期大量的动物及人体实验研究证实,CTGF可能作为转化生长因子β(TGF-β)促纤维化活性的下游信号因子,刺激细胞增殖和细胞外基质(ECM)形成,在肾脏纤维化中具有重要作用.现将CTGF与肾脏纤维化关系的研究进展情况简述如下.
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尾加压素Ⅱ在醛固酮诱导大鼠肾脏纤维化的表达和意义
目的 观察大鼠在正常盐饮食情况下,醛固酮增多时对大鼠肾脏和尾加压素Ⅱ(UⅡ)的影响.方法 SD大鼠16只随机分正常组和醛固酮组,每组8只;醛固酮组采用醛固酮皮下注射(20 μg/d),常规饲养8周,用Masson染色观察肾脏胶原沉积情况,用肌氨酸氧化酶法检测大鼠血清肌酐浓度,用放射免疫法检测血浆和肾脏UⅡ的含量.结果 Masson染色提示醛固酮组肾脏有大量胶原沉积,血清肌酐浓度亦明显升高,同时,肾脏组织UⅡ的表达上调(P＜0.01),然而,两组血浆UⅡ含量无统计学差异.结论 UⅡ在醛固酮诱导的大鼠肾脏纤维化上调,提示UⅡ可能参与了肾脏纤维化的进程.
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前列腺素E2及其受体对肾脏纤维化作用研究进展
肾脏纤维化是各种慢性肾脏病进展至终末期肾病的共同途径,免疫细胞活化参与肾纤维化进展.前列腺素E2及其受体参与调节免疫系统的不同细胞,其中T细胞和单核巨噬细胞的免疫反应在肾脏纤维化中具有重要作用.本文就前列腺素E2及其受体与肾脏纤维化关系的研究进展作一综述.
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长链非编码RNA与肾脏纤维化关系研究进展
肾脏纤维化是各种慢性肾脏疾病发展为慢性肾衰竭的共同病理通路.长链非编码RNA(long non-coding RNAs,lncRNAs)是一类长度超过200 nt的RNA分子,lncRNAs不编码蛋白,但参与染色质修饰、转录激活、核内运输等多种调控过程,在肾脏疾病发生、发展中发挥调控作用.本文就lncRNAs在肾脏纤维化中的作用及体液中lncRNAs与肾脏纤维化关系的研究进展作一综述.
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超声弹性对比指数在单侧输尿管结扎大鼠肾脏纤维化程度评估中的应用价值
目的 探讨超声弹性对比指数(elasticity contrast index,ECI)对单侧输尿管结扎模型大鼠肾脏纤维化程度的评估价值.方法 SD大鼠24只随机分为假手术组6只和模型组18只(术后3、7、14 d各6只),模型组行右侧输尿管结扎术,假手术组仅分离输尿管但不结扎.假手术组术后14 d,模型组术后3、7、14 d应用体积分数5％水合氯醛腹腔注射麻醉后,先行超声检查测量ECI,再处死大鼠取右肾组织行Masson染色及肾脏纤维化程度评分.结果 模型组术后14 d时ECI(1.20±0.18)高于假手术组(0.59±0.09) (P＜0.05),术后3、7d时ECI(0.62±0.10、0.68±0.12)与假手术组比较差异无统计学意义(P＞0.05);模型组术后3、7、14 d时肾脏纤维化程度评分(2.56±0.73、4.35±0.84、6.93±0.72)均高于假手术组(0)(P＜0.05),且模型组术后3、7、14 d时肾脏纤维化程度评分比较差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 ECI可反映大鼠肾脏纤维化的程度,可作为评估肾脏纤维化的半定量指标.
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依那普利联合缬沙坦对慢性肾功能衰竭大鼠肾脏纤维化的影响
目的:探讨血管紧张素转换酶抑制剂依那普利和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦对慢性肾功能衰竭大鼠肾脏纤维化的影响.方法:54只大鼠随机分为5组.除正常对照组(n=10)外,余均制作5/6肾切除大鼠模型.然后,正常对照组和手术对照组(n=10)每d灌胃同体积生理盐水;依那普利组(n=11)每d灌胃依那普利混悬液10 mg/(kg·d);缬沙坦组(n=11)每d灌胃缬沙坦混悬液30 mg/(kg·d);联合组(11=12)每d灌胃依那普利和缬沙坦,剂量同上;共给药12周.于实验第2周、4周、8周、12周测量血压、肌酐清除率(Ccr)、24 h尿蛋白.第12周测体重,取肾脏测残余肾重,常规病理制片,免疫组化法测肾组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及胶原Ⅳ.结果:与正常对照组比较,手术对照组血压和24 h尿蛋白较高,体重较轻,Ccr较低;肾组织α-SMA及胶原Ⅳ的表达较高.依那普利组、缬沙坦组及联合组尿蛋白、血压均较手术对照组下降,肾功能、体重、残余肾重均上升;肾组织α-SMA和胶原Ⅳ的表达低于手术对照组;联合组上述指标变化更显著.结论:依那普利联合缬沙坦可更明显地减少肾小球和肾间质α-SMA及胶原Ⅳ表达,延缓肾脏纤维化.
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长期应用环孢素A致大鼠肾脏病变演变过程观察
目的:动态观察和分析大鼠长期应用环孢素A(CsA)导致的肾脏病变的演变过程.方法:SD大鼠随机分为3组:普通饮食对照组,低盐饮食对照组和CsA组,分4个时间点(第4天、第8天、第14天和第28天)观察大鼠一般情况、肾功能和组织学病变演变过程.结果:与低盐饮食组相比,CsA组在第4天出现间质细胞数显著增加,第8天出现体质量增长缓慢和典型的小动脉病变,第14天出现显著的收缩压增高、血肌酐升高、24 h尿量增加和尿渗透压下降.这些病变随时间延长持续加重,第28天典型的小管间质病变与低盐饮食对照组差异有统计学意义.所检测的各项指标在普通饮食组和低盐饮食组间差异无统计学意义.结论:大鼠长期应用CsA可导致肾脏出现功能和组织学病变,提示可以通过合适的手段在佳的时间干预病变的演变过程,从而防止CsA慢性肾毒性的发生.
