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TGF-β1及其在胰腺纤维化中的作用
慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)典型的病理表现为胰腺实质纤维化、腺泡细胞萎缩、胰管狭窄或扩张、胰管结石以及炎症细胞浸润.胰腺纤维化的本质是以胶原为主的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)合成增多,而降解相对减少,两者失去动态平衡,致使过多ECM沉积.目前认为,在胆道梗阻、酒精、代谢、遗传等因素作用下,造成胰腺实质损伤坏死伴发炎症反应,继而各种炎症因子释放并激活胰腺星状细胞(pancreatic stellate cell, PSC),使之转化为成肌纤维细胞 (myofibroblast cell),后者增殖并合成大量的ECM,导致胰腺纤维化.这是一个非常复杂的病理过程,受多种细胞因子介导并调节,其中,TGF-β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)起到关键性的作用.本文通过总结近年来有关TGF-β1的研究进展,对TGF-β1的结构、来源、生物学效应及对胰腺纤维化的作用作一综述.
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可溶性CD40L(sCD40L)可作为预测急性冠脉综合症危险性的一项新指标
CD40L是肿瘤坏死因子超基因家族的一种,它是各种免疫与炎症调节的重要通路,包括调节动脉粥样硬化的演变.已有研究证实在动脉粥样硬化斑块内、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞,循环中的血小板中可出现CD40L的表达.循环中出现的可溶性CD40L可能主要来源于血小板及T淋巴细胞.CD40L在急性冠脉综合征的作用与其产生的生物学效应有关.有研究发现CD40L可刺激血管内皮细胞、巨噬细胞及血管平滑肌细胞产生与动脉粥样硬化有关的生物活性因子,如E选择素、血管粘附分子、细胞因子等.CD40L还可通过调节粥样斑块的金属蛋白酶表达影响斑块的稳定性.越来越多的研究显示炎症与免疫在动脉粥样硬化的发生、发展中起着重要的作用,并且提示动脉粥样硬化可能是一种慢性炎症性疾病,炎症反应的激活可导致斑块的不稳定,从而引起急性冠脉综合征的发生.
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替格瑞洛增加循环中腺苷浓度及介导生物学效应
自1997年以来,氯吡格雷联合阿司匹林成为治疗急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)的基石,得到国内外临床指南的Ⅰ级推荐[1-3].但是,越来越多的研究表明,接受规范化治疗的部分ACS患者出现"阿司匹林抵抗"和"氯吡格雷抵抗"等反应,体现了氯吡格雷联合阿司匹林治疗ACS的局限性[4].PLATO研究[5]显示,与氯吡格雷相比,替格瑞洛显著降低ACS患者包括心血管死亡、心肌梗死和卒中在内的主要复合终点事件的发生率,且并未显著增加大出血风险.替格瑞洛的药动学和药效学不受治疗前是否服用氯吡格雷或对氯吡格雷低反应性的影响,这表明患者可直接将氯吡格雷更换为替格瑞洛进行治疗[4].
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白细胞介素18与1型糖尿病
白细胞介素18(IL-18),以往也称干扰素γ(IFN-γ)诱导因子(IGIF),是一个新近克隆成功和命名的早期致炎性细胞因子,其分子量为18~19kD[1,2].本文拟对IL-18的分子结构、生物合成、受体特性以及生物学效应等方面进行阐述,并重点讨论IL-18在1型糖尿病发病机理中的作用.一、IL-18的分子结构及其特征小鼠IL-18基因编码了由192个氨基酸组成的无生物活性的单链前体多肽即IL-18原,其中N末端含有35个氨基酸组成的非信号序列.IL-18具有3个半胱氨酸残基[1].人IL-18原由193个氨基酸组成,与小鼠IL-18原具有65%的同源性[2].人和小鼠IL-18之间的生物学效应存在种属特异性[3].通过比较氨基酸序列及其构象,发现IL-18与IL-1具有相似的构象特征,但IL-18在IL-1样构象中有三个关键性氨基酸与IL-1不同[3].二、IL-18的生物合成及其调控IL-18基因位于小鼠第9对染色体[4],由2.6万个以上的碱基对组成,含有7个外显子[5].外显子1和外显子2是5'非编码外显子.启动子1位于外显子1上游,主要控制可诱导性转录,而位于外显子2上游的启动子2可控制基础性(体质性)转录[5].另有研究表明,两个启动子均有脂多糖(LPS)可诱导性活性,只是启动子1略高于启动子2,而两个启动子的基础活性大致相等.提示两者均参与调控体质性和可诱导性的转录过程[6].现已证实,IL-18可以表达在免疫系统的巨噬细胞、树突状细胞和T淋巴细胞[1,5,6]以及非免疫细胞,如皮肤角朊细胞[7]、成骨细胞[8]、关节软骨细胞[9]、大脑星形胶质细胞[10]、垂体和肾上腺皮质细胞[11]、肠上皮细胞[12]、支气管上皮细胞和成纤维细胞[5].本文作者首次发现胰岛β细胞也可表达IL-18[13].这与IL-12仅在有限的细胞中表达[5]有显著的区别,提示IL-18比IL-12具有更广泛的细胞来源和相应的生物学效应.
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胰岛素抵抗与内皮功能障碍关系的研究进展
胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)就是机体对一定量的胰岛素产生的生物学效应低于实际应有水平,即组织的胰岛素敏感性减低.IR是2型糖尿病、肥胖、血脂障碍、高血压、动脉粥样硬化和冠心病等一系列代谢性和心血管疾病同时并存和共同联系的基础,同时这些疾病也有内皮功能障碍这一特性.
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心血管活性肽Salusins生物学效应研究进展﹡
Salusins是一类新发现的心血管活性肽,在人体有广泛表达,具有降低血压、减慢心率、抑制心肌收缩、减轻心脏缺血损伤、促进心肌细胞肥大和血管平滑肌细胞增殖等一系列生物学效应,与高血压、动脉粥样硬化、缺血性心肌病等疾病密切相关。
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溶血磷脂酸受体信号和miR-23a在心肌细胞肥大中的相互调节
目的:溶血磷脂酸(LPA)是一种内源性的磷脂信号分子,主要通过G蛋白耦联受体(LPA1-LPA6)调节多种生物学效应。我们以往研究发现LPA可以通过LPA1和/或LPA3促进心肌细胞肥大,然而,LPA1和LPA3对心肌细胞肥大的调节作用尚未明确。研究表明miR-23a促进心肌肥大。miRNA靶点预测显示LPA1可能是miR-23a的一个潜在靶点,但miR-23a是否参与LPA诱导的心肌细胞肥大以及具体作用机制尚不清楚。本研究旨在明确LPA1和LPA3受体信号对心肌细胞肥大的调节作用以及miR-23a在其中的调控机制。
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慢性肾脏病患者非对称二甲基精氨酸与心室重构
慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是当今世界上严重危害人们健康的重要疾病之一,其发病率和致死率呈逐年升高趋势。近年大量研究发现,CKD患者多数死于心血管疾病,不少学者认为内皮功能的紊乱在慢性肾脏病心室重构的发生发展中起着重要作用[1],而一氧化氮(NO)的合成减少被认为是内皮功能紊乱的主要原因。
1992年Vallance等首次提出非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)是一种内源性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制剂[3]。国内外研究证明其可通过竞争性抑制NOS,使NO生成减少,使得内皮功能紊乱,导致外周血管阻力增加,平均动脉压升高及心输出量降低等生物学效应[4]。大量研究表明,ADMA在慢性肾功能不全及动脉粥样硬化、高血压等多种心血管疾病中明显升高,其可能是内皮功能障碍和动脉粥样硬化的共同通路。 -
信号传导和转录活化子1对特发性肺纤维化肺组织炎症的调控作用
特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的进行性下呼吸道慢性炎症性疾病,目前认为肺泡巨噬细胞(AM)分泌的细胞因子在该复杂病理过程中起到至关重要的作用.然而细胞因子通常依赖信号传导和转录活化子(signal transducerand activator of transcription,STAT)途径发挥生物学效应,因此,STAT可能与IPF的发生、发展有关.
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白细胞介素13在博莱霉素致肺纤维化大鼠肺组织的表达及其意义
目前研究表明,细胞因子网络在肺纤维化发病过程中发挥重要作用[1],肺纤维化时细胞因子平衡向Th2方向转化[2].白细胞介素13(IL-13),是一种主要由Th2细胞分泌的细胞因子,与肺纤维化关系密切[3].我们采用博莱霉素(BLM)致大鼠肺纤维化模型,探讨IL-13在炎症反应至肺纤维化的各个阶段所发挥的生物学效应及病理机制.
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9-顺维A酸对人肺腺癌细胞PG株的细胞周期影响和诱导凋亡作用
已证实维A酸类化合物能调控细胞生长、分化、凋亡等生命活动[1,2],近的研究表明维A酸类化合物通过与核维A酸受体(RARs)及核维A酸类X受体(RXRs)结合发挥其生物学效应,在已知的维A酸类化合物中,9-顺维A酸(9-cis RA)唯一能与这两类核受体结合 ,因为其生物学活性强于其他维A酸类化合物而倍受瞩目[1-3].本研究旨在观察9 -cis RA对肺癌细胞株PG细胞周期影响和诱导凋亡作用与全反式维A酸(ATRA)的比较,并初步探讨其作用机制,为9-cis RA临床治疗肺癌提供实验依据.
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液体通气的临床应用进展
自20世纪60年代人类将全氟化碳注入肺内进行液体通气的实验和临床治疗以来已有40余年[1],由于全氟化碳独特的物理特性[如良好的携氧及二氧化碳能力、液态呼气末正压(PEEP)效应、促进肺内血流再分布和潜在的生物学效应],使得人们对液体通气尤其是部分液体通气在治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等方面寄托了很多期望,期待能够在改善氧合的同时,减轻常规机械通气对肺的损伤[2-3].
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Arkadia上调转化生长因子-B信号促进卵蛋白致敏大鼠气道重塑形成
支气管哮喘(简称哮喘)所致气道重塑的发生与转化生长因子(TGF)-β信号通路的活化密切关联.TGF-β生物学效应的发挥在很大程度上依赖于泛素蛋白酶体通路对TGF -β/Smad通路中基本信号分子的降解而得以实现.在上述过程中,E3泛素连接酶Arkadia和Smurf2能够诱导Smad7、SnoN和Ski的泛素化降解.本研究为明确卵蛋白致敏大鼠气道重塑发生过程中Arkadia和Smurf2对TGF-β信号通路的调控作用,采用卵蛋白致敏、激发方法建立慢性气道重塑大鼠模型;体外培养正常人支气管上皮细胞( NHBEC),用TGF-β1对NHBEC进行刺激,在此过程中分别用Arkadia-siRNA、Smurf2 -siRNA及蛋白酶抑制剂(lactacystin)对NHBEC进行预处理.
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脱氢表雄酮抗骨质疏松作用的研究进展
脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)由肾上腺皮质网状带中的细胞色素P450c17为主酶催化胆固醇合成,主要以DHEA-S的形式进入血循环,在相关外周组织中转化为雄激素或雌激素发挥间接生物学效应.DHEA于出生后随年龄增长而分泌增加,至20岁达峰值,之后随年龄的增长而减少.DHEA-S不仅与衰老及老年病有关,还具有抗动脉硬化、抗糖尿病、抗痴呆和抗炎症作用,其抗骨质疏松作用直到上世纪末才日益受到重视.
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老年冠心病患者胰岛素抵抗与心率变异性关系的探讨
胰岛素抵抗是指组织细胞对生理浓度的胰岛素反应性下降,一定量的胰岛素产生的生物学效应低于预计的正常水平,被认为与2型糖尿病、动脉粥样硬化性疾病密切相关[1];并且可能通过引起脂代谢异常、内皮功能障碍、凝血障碍及增加冠心病危险[2].胰岛素抵抗主要是指机体对胰岛素调节糖代谢作用的敏感性下降,且对脂质、蛋白质、水、电解质的代谢均会产生影响.多项研究表明,胰岛素抵抗不仅是糖尿病的主要病理、生理特征,而且也是高血压、冠心病、肥胖、血脂异常及动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素.心率变异性(HRV)是分析检测心脏自主神经调节的一项非侵入性方法,反映交感、副交感神经张力及平衡的重要指标.国内外诸多研究显示,许多心血管疾病如:冠心病、原发性高血压、充血性心力衰竭等均表现出明显的HRV降低[3].HRV是预测急性心肌梗死后发生猝死危险性的一项重要指标.我们通过对冠心病并存胰岛素抵抗和非胰岛素抵抗患者的HRV进行分析,探讨冠心病患者胰岛素抵抗与HRV的关系.
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白细胞介素2、4、6水平在衰老过程中的表达及其意义
细胞因子是一组由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成和分泌的具有多种生物学活性的蛋白质或多肽,通过与相应靶细胞上的特异性受体结合产生不同的生物学效应,具有介导和调节免疫应答及炎症反应、刺激造血、参与组织修复等功能.
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雌激素受体亚型对成骨细胞的调控作用
成骨细胞具有核受体超家族的两个不同成员,即雌激素受体α和β(ERα和ERβ).雌激素等配体通过与ERα及ERβ的相互作用对成骨细胞发挥生物学效应.在雌激素-雌激素受体效应机制中,雌激素受体比雌激素似乎具有更重要的作用.我们综述了ERα和ERβ调控成骨细胞的研究进展,旨在为骨代谢相关疾病的治疗提供依据.
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胰腺癌中RUNT相关转录因子3基因的表达及临床意义
人类RUNT相关转录因子3(RUNX3)是RUNT家族中新近受到广泛关注的基因,是一种新近发现的肿瘤抑制基因,能调控细胞的生长发育和凋亡,对细胞的信号转导和其他生物学效应有着重要而复杂的转录调控作用,因其表达下调在人类多种恶性肿瘤的发生发展过程中起重要作用而备受关注[1].RUNX3在胰腺癌中的作用国内尚未见有关研究报道,国外已开始研究[2-3].本研究采用实时定量PCR(realtime PCR)和免疫组化方法,检测胰腺导管腺癌(PDAC)和相应癌旁组织RUNX3 mRNA、蛋白的表达,探讨其临床意义.
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姜黄素和干扰素γ联用对K562细胞信号转导和转录激活因子5的影响
姜黄素是从姜科姜黄属姜黄根茎中提取的一种酚类色素,它广泛用于食品的上色和调味剂,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗凝、降血脂及抗粥样硬化等药理作用.其抗癌谱较广,毒副作用小,抗肿瘤作用日益受到人们的重视,成为目前的研究热点.干扰素γ(IFNγ)是一种细胞因子,它能高亲和力的与特异性细胞受体结合而发挥生物学效应,调节特异性基因表达;抗病毒和抑制细胞增殖.文献[1]报道,姜黄素与IFNγ联用具有协同作用,能有效的抑制HL-60细胞增殖和诱导细胞凋亡,而对正常细胞诱导凋亡的作用较小.我们以K562细胞系为模型,探讨姜黄素和IFNγ对信号转导和转录激活因子5(STAT5)信号途径的影响.
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瘦素与急性胰腺炎
瘦素是肥胖基因(OB基因)的表达产物,由脂肪细胞等合成后分泌入血,与特异的运输蛋白结合,通过血脑屏障作用于下丘脑的瘦素受体,或直接作用于靶细胞的瘦素受体而发挥作用,其受体后机制是通过JAK-STAT信号转导途径实现的,主要活化JAK2-STAT3途径,在特定基因启动子区域发挥作用,调节靶基因转录[1,2].瘦素具有广泛的生物学效应,近年国外研究表明,胰腺存在瘦素受体,瘦素可能在急性胰腺炎(AP)中发挥重要作用.现就瘦素、胰腺瘦素受体与AP关系综述如下.