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环氧合酶-2在急性肝损害中的作用机制
目的:观察COX-2在急性肝损伤中的表达,探讨COX-2与急性肝损伤的关系.方法:将50只♂Wistar大鼠随机分为正常组10只,对照组10只腹腔注射CCL4原液1mL·kg-1、实验组30只分3组腹腔注射CCL4原液1mL·kg1,2h后每组分别给予20mg·kg-1、40mg·kg-1和80mg·kg1塞来昔布灌胃.结果:血清学检测结果显示CCL4组和CCl4+Celecoxib组大鼠血清ALT,AST和LPS均较正常大鼠组明显增高(ALT:1392±16 vs 624±5,AST:1803±18 vs 748±6,LPS:124±61 vs60±50 P<0.05),CCL4组与CCL4+CeleCoXib组大鼠血清ALT、AST和LPS水平存在显著差异(ALT:1790±13,3301±20,4500±32 vs 1392±16,AST:2183±21,3946±30,4903±23vs1803±18,LPS:143±37,186±77,232±35vs 124±61.P<0.05).HE染色光镜下示CCL4组和CCL4+Gelecoxib组大鼠大量肝细胞肿胀、空泡变性和脂肪变性,部分肝细胞坏死.免疫组织化学检测结果显示NF-kBP65在部分正常肝组织弱阳性表达,CCL4组与CCL4+Celecoxib组大鼠均有NF-kBP65的阳性表达,且两组NF-kBp65的表达存在显著差异(0.175±0.045,0.196±0.024,0.217±0.029vs0.217±0.029 P<0.05);COX-2在正常肝组织无表达,CCL4+Celecoxib组大鼠较CCL4组大鼠COX-2表达明显增高(O.148±0.025,0.158±0.030,0.169±0.017vs 0.146±0.024 P<0.05).结论:急性肝损伤后诱导COX-2表达,可能是机体对抗损伤的一种保护性机制.使用COX-2抑制剂肝损伤加重,NF kBp65的表达增高,随着NF-kBP65表达增高,COX-2表达存在相应增高的趋势.
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Batimastat对大鼠原发性肝癌生长侵袭转移的影响
目的了解基质金属蛋白酶抑制剂对肝癌生长和侵袭转移的影响及其机制.方法通过腹腔注射BB-94对二乙基亚硝胺建立的大鼠原发性肝癌模型进行治疗,观察BB-94对肝癌的生长和侵袭转移的抑制作用,并应用明胶酶谱法研究BB-94治疗后基质MMP-2和MMP-9的表达情况及对其活性形式的影响;探讨BB-94影响肝癌生长和侵袭转移的机制结果 BB-94对肿瘤生长、侵袭转移均有明显的抑制作用,治疗组与对照组肝脏肿瘤质量为(3.6±0.4)gvs(4.1±0.4)g(P<0.001);并能延长其生存期;对酶原形式的MMP-2和MMP-9无影响,而使MMP-2活性形式的表达量显著降低,治疗组和对照组分别为28.5±19.8vs42.8±20.1(P<0.05).结论 BB-94可通过降低活性形式MMP-2的表达来抑制肝细胞癌的生长和侵袭转移
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蛋白激酶C对肾小球前小动脉平滑肌细胞Ⅰ型IP3受体表达影响
目的:探讨蛋白激酶C(PKC)对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)引起的肾小球前小动脉平滑肌细胞(RASMC)内Ⅰ型三磷酸肌醇(IP3)受体mRNA过度表达的影响.方法:通过对RASMC的分离、培养,应用核酸杂交技术分别检测在TNF-α和PKC抑制剂、TNF-α和PKA抑制剂及PKC激动剂作用下,RASMC内Ⅰ型IP3受体mRNA的表达情况.结果:TNF-α促进RASMC内Ⅰ型IPs受体mRNA表达增加;PKC抑制剂明显抑制TNF-α诱导的Ⅰ型IP3受体mRNA过度表达的作用(14 814.0±2 029.9,11 334.0±1 104.9,P<.05);PKC激动剂能增强RASMC内Ⅰ型IP3受体mRNA表达(22 554.5±2 625.2,28 128.0±3 698.6,P<0.05);PKA抑制剂-H89不影响TNF- α诱导Ⅰ型IP3受体mRNA的表达.结论:TNF-α影响细胞内储备Ca2+释放信息传递系统可能通过激活PKC作用于Ⅰ型IP3受体基因,使Ⅰ型IP3受体mRNA合成增加,导致Ⅰ型IP3受体蛋白过度表达,参与促进RASMC内储备Ca2+大量释放至胞质,引起肾小球前小动脉平滑肌收缩,使肾血流量减少,肾小球滤过率下降,导致肾功能异常.
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选择性COX-2抑制剂尼美舒利抑制胃癌细胞株SGC7901端粒酶的活性
目的:探讨选择性COX-2抑制剂尼美舒利对胃癌细胞株SGC7901细胞增生及端粒酶活性的影响,为选择性COX-2抑制剂应用于胃癌的防治提供新的理论依据.方法:用不同浓度的尼美舒利(0,50,100,200及400 μmol/L)处理SGC7901胃癌细胞株后,采用MTT比色试验和PCR-ELSIA半定量法检测细胞的增生和端粒酶活性,同时用相差显微镜动态观察细胞形态及生长方式上的改变.结果:尼美舒利呈时间剂量依赖性抑制SGC7901细胞的生长,同时他也能显著抑制SGC7901细胞的端粒酶的活性,50,100,200及400 μmol/L浓度的尼美舒利实验组的吸光度值分别为2.12±O.11,1.54±0.08,1.13±0.09,0.79:±0.12 vs2.76±0.06(P<0.01),并呈剂量依赖关系.结论:选择性COX-2抑制剂尼美舒利能抑制胃癌细胞株SGC7901的端粒酶活性,进而抑制其细胞生长,这也可能是选择性COX-2抑制剂抗肿瘤作用的又一新的机制.
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MAPK信号转导通路与生存素反义寡核苷酸诱导人胃癌细胞凋亡的关系
目的:探讨分裂原激活的蛋白激酶家族(MAPK)信号转导通路与脂质体生存素(survivin)反义寡核苷酸转染诱导人胃癌细胞系HS-746T凋亡的关系.方法:设计合成survivin反义寡核苷酸(ASODN)转染胃癌HS-746T细胞,分空白对照组,脂质体和正义链转染组,100,200,400 nmoL/L反义链转染组及P38MAPK、ERK1/2抑制剂组.用流质细胞仪检测转染后2,4,8,12,24 and 48 h各组细胞增生和凋亡指数.逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、免疫细胞化学染色法、Western blot蛋白免疫印迹法、免疫沉淀法及激酶活陛测定法检测各对照组及ASODN组转染后survivin mRNA和P38MAPK,ERK1/2,survivin蛋白表达和活性的变化.结果:不同时间空白组、脂质体和正义链转染组ERK1/2,P38MAPK表达均无明显差异,各浓度survivin ASODN转染组凋亡细胞增多,凋亡指数高于其他对照组.P38MAPK抑制剂组凋亡细胞减少,ERK1/2抑制剂组增多.SurvivinnRNA和蛋白表达随着转染浓度的增加而降低.磷酸化和非磷酸化细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulatedkinase1/2,ERK1/2)的表达随药物浓度增加而减弱.P38MAPK的表达在各组均相同,但ASODN转染组活性增高.结论:Survivin基因反义寡核苷酸在体外可能通过MAPK信号转导通路激活凋亡相关的信号途径P38MAPK,阻断与细胞增生相关的信号途径ERK1/2来诱导胃癌细胞凋亡,抑制人胃癌细胞的增生
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aFGF和genistein对大肠癌细胞株CCL229 PKC及ERK活性的影响
目的:观察aFGF及TPK抑制剂genistein对大肠癌细胞株CCL229细胞内PKC及ERK活性的影响,探讨其信号传导途径.方法:以不同浓度的aFGF(0.15mg/L,0.30mg/L,0.60mg/L,1.20mg/L)和genistein(6.00mg/L,12.00mg/L,24.00mg/L,48.00 mg/L)诱导CCL229细胞,利用[γ-32P]ATP掺入外源性底物的方法,液体闪烁测定PKC及ERK活性结果:随着aFGF浓度的增加,PKC及ERK活性随之升高,与aFGF浓度呈显著正相关(P<0.05).当aFGF浓度为1.20mg/L时,PKC(胞质),PKC(胞膜)和ERK活性分别为对照组的2.60,2.79,1.77倍.genistein抑制细胞内PKC及ERK活性,且与genistein浓度呈剂量依赖效应(P<0.05).当genistein浓度为48.00 mg/L时,PKC(胞质),PKC(胞膜)和ERK活性分别为对照组的0.41,0.36,0.50倍.genistein对aFGF诱导的PKC及ERK活性抑制更显著.结论:大肠癌细胞株CCL229中aFGF受体具有TPK活性,TPK激活后促进蛋白质和酶磷酸化,导致PKC和ERK活性升高,进一步证明PKC及ERK确是TPK的下游信号分子.
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迎接口服降糖药的“双核”时代
复方降糖药正成为趋势在抗高血压药物中,复方制剂的使用已经非常普遍,其中典型的就是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)与小剂量利尿剂氢氯噻嗪的复方制剂.其实,近年来,在国外很多降糖药物也都有其复方制剂,如二甲双胍与磺脲类或格列酮类的复方制剂、磺脲类与格列酮类的复方制剂,甚至新近上市的DPP-4抑制剂西格列汀在上市之初就推出了自己的复方制剂.复方降糖药正在成为一种发展趋势,这源于它所具有的诸多优势,而这些优势恰恰体现了"以人为本"的理念.
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降糖可以另辟蹊径
1835年一名法国化学家偶然在苹果树的树皮中发现了SGLT-2抑制剂,那时他恐怕无法预料到在180年后的今天,这个抑制剂将成为一种新型糖尿病药物的鼻祖.也就是今年春天,canagliflozin(商品名Invokana)成为了获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成人2型糖尿病的第一个SGLT-2抑制剂.SGLT-2抑制剂对于2型糖尿病患者来说无疑是一种全新的选择,下面就让我们一起认识下这个降糖药家族中的新成员吧.
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四十六讲:与糖共舞,如何远离“药害”——与糖尿病友谈谈如何安全用药
(接上期)5.胰岛素增敏剂:包括罗格列酮和吡格列酮.少数人服用后可导致水钠潴留,引起颜面及下肢浮肿、加重心衰.此外,此类药物还可能引起肝功异常.6.二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂:如沙格列汀、维格列汀、西格列汀等.此类药物比较安全,单独应用不增加低血糖风险,不增加体重.缺点是价格较高,尚未进入医保.
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TECOS研究:DPP-4抑制剂西格列汀心血管安全性良好/ELIXA研究:GLP-1受体激动剂利司那肽对心血管结局的影响呈中性/肥胖的胎儿起源假说
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所有新确诊的糖尿病患者都要服用二甲双胍吗?
研究概要对prescription claims数据的回顾性分析显示,2006年1月~2008年12月新确诊的糖尿病患者中有254,973人一开始就在采取口服降糖药单药治疗.接下来,研究人员对每种降糖药每月的处方频率以及相关费用进行了分析.据统计,3年间,将二甲双胍作为首选用药的患者比例从51%增加到了65%以上,服用磺脲类药物的患者由26%降至18%,服用噻唑烷二酮类药物的患者由20.1%下降至8.3%,不过,服用二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂的患者由0.4%增加到了7.3%.
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DPP-Ⅳ抑制剂——研究现状及研发方向(上)
口服和静脉输注葡萄糖后,胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)开始分泌.从而促进胰岛素分泌.这个过程被称为肠促胰岛素分泌效应(incretin effect).肠促胰岛素分泌效应受损(GIP和GLP-1分泌减少)是导致2型糖尿病发病的一个重要原因.补充外源性GLP-1,很快会被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,临床价值不大.目前上市的DPP-Ⅳ口服制剂被证明可以提高内源性GLP-1水平,提高葡萄糖耐量,持久改善A1C.改善β细胞功能.DPP-Ⅳ一般不会引起体重增加,且患者耐受性较好.美国和墨西哥(2006年)及欧洲(2007年)已经批准一种DPP-Ⅳ抑制剂口服制剂西他列汀每日1次用于治疗2型糖尿病.其他DPP-Ⅳ抑制剂的研发正处于Ⅲ期临床阶段.
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DPP-Ⅳ抑制剂——研究现状及研发方向(下)
胰高血糖素样肽1(GLP-1)GLP-1的生理GLP-1是由小肠L细胞伴随进食而分泌的一种激素,脂质和碳水化合物均可有效地刺激该激素的分泌.GLP-1是一种有30个氨基酸残基组成的多肽,是胰高血糖素原基因的产品.GLP-1与胰腺β细胞膜表面的特殊受体(属于G蛋白耦联受体家族)结合,通过一些列生理生化过程,调节胰岛素的分泌.这一过程是葡萄糖依赖性的,因此,血糖正常或低血糖时不会发生.
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肾功能不全患者的糖尿病治疗
基于年龄、糖尿病病程和血糖控制情况的不同,20%~40%的2型糖尿病患者都将出现中度或重度肾功能不全.这势必会影响降糖治疗方案的选择,同时需要更频繁的血糖和肾功能监测.中度肾功能不全(肾小球滤过率30~~ <60ml/min)需要考虑对二甲双胍、GLP-1受体激动剂、某些磺脲类和某些DPP-4抑制剂进行减量或停药.当肾小球滤过率进一步降至15ml/min左右,格列奈类和吡格列酮的使用需要慎重考虑.DPP-4抑制剂在减量后可用于肾小球滤过率极低的患者.胰岛素可用于肾功能不全的各阶段,但给药方案和剂量需要适当调整并进行充分监测.
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减肥手术患者围手术期营养、代谢和非手术支持临床实践指南2013年更新(下)
Q6 如何优化减肥手术的随访工作?R43(84)-r:对RYGB、BPD及BPD/DS术后患者,以及出现营养管理无法改善的餐后低血糖症状患者,都应进行非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征(NIPHS)、人为因素、医源性因素、倾倒综合征以及胰岛素瘤等的鉴别诊断(Grade C,BEL 3).NIPHS患者的治疗策略包括饮食变更(低卡路里饮食)、奥曲肽、二氮嗪、阿卡波糖、钙通道抑制剂、胃容量约束和逆转手术,罕见的顽固病例可进行部分或全胰腺切除术(Grade C,BEL 3).
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帮助患者明智看待指南和媒体报道
病例介绍琼斯女士今年70岁,患有2型糖尿病,已接受你的治疗多年.她仍然很有活力,每天散步,周末打网球,并且在教堂做义工.她的治疗依从性非常好,你在大约5年前开始让她服用二甲双胍.尽管如此,她的糖化血红蛋白仍然缓慢的增至7.5%.在这次随诊中,你建议她加用二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,即改为二甲双胍和DPP-4抑制剂的联合治疗,以便保持血糖达标和预防今后发生并发症.
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伴肾功能不全糖尿病患者基层护理面临的挑战
2型糖尿病可导致一系列的大血管和微血管并发症.糖尿病肾病(或糖尿病肾脏疾病)是严重的并发症之一,作为常见的慢性肾脏疾病(CKD),它已经在全球范围的广泛流行,有三分之一的终末期肾病(ESRD)都归因于此.伴CKD的2型糖尿病患者过早死亡的风险显著升高.而早期实现对血糖、血压及血脂的严格控制能够降低CKD发生风险.此外,一些传统抗糖血糖药物对肾功能不全患者的疗效较差,需要调整剂量或因为增加低血糖风险而不适合使用.近年来上市的新型药物,如DPP-4抑制剂,低血糖风险很低而且不增加体重,能够有效控制伴CKD的2型糖尿病患者的血糖.
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如何面对合并心血管疾病的糖尿病患者
1/3的糖尿病患者合并有心血管疾病.糖尿病治疗过程中应充分考虑到心血管方面的因素.二甲双胍,磺脲类药物或吡格列酮可用于合并稳定性冠状动脉疾病患者的治疗.对于急性冠脉综合征的患者,多次、不同剂量的胰岛素强化治疗可减少死亡率,而长期应用吡格列酮可减少心血管事件的复发率.但目前关于合并有慢性心力衰竭的糖尿病患者的血糖控制的试验几乎没有,二甲双胍和胰岛素为这类患者的常用降糖手段.二肽基肽酶-4 (DPP4)抑制剂是一种新型口服降糖药,对体重具有中性作用;注射用胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂则具有减重作用.它们对心血管是否存在益处仍需长期研究来证实.
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肥胖患者的高血压治疗
肥胖是一个全球流行性疾病,随着肥胖发病率的升高,肥胖相关性疾病的发生率亦相伴升高,尤其是未能控制的高血压.生活方式干预是肥胖相关性高血压管理的基石,但却很难坚持,常需应用降压药物使血压达标.利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂和二氢吡啶类钙通道阻滞剂常被作为血压控制用药三重奏,在其基础上还可联合盐皮质激素受体拮抗剂和/或双α/β受体阻滞剂.尽管现在已有多种类别的降血压药物,然而约50%的高血压患者的血压治疗仍未达到标准.一些降低血压的新药和侵入性治疗方法正在蓬勃发展,具备有效管理肥胖相关性高血压的前景.
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从两个新指南看肥胖糖尿病患者的减肥药使用
对于肥胖的糖尿病患者来说,减重是一项重要任务,因为肥胖不仅影响着血糖控制,还会带来一系列的健康问题,如高血压、心脑血管疾病、血脂紊乱、高尿酸血症、睡眠呼吸暂停综合征等.在临床上,我们通常采用饮食、运动及行为干预来帮助肥胖患者减轻体重,很少专门去使用减肥药物,更多的时候是通过调整降糖药物来协助管理体重,比如避免使用会增加体重的磺脲类、格列酮类、胰岛素等降糖药,优先选择能够减轻体重或至少不会增加体重的降糖药,如二甲双胍、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、地特胰岛素等.此外,减重手术在2型糖尿病患者中的应用近年来也得到了广泛的认可.