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胰高血糖素样肽-1对心肌梗死后干细胞治疗作用的研究进展
一、胰高血糖素样肽-1概述
胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是由餐后肠道L型细胞分泌的肠激素相关肽,通过调节胰岛素和胰高血糖素的分泌而控制血糖稳态。人体中内源性GLP-1的血浆半衰期不足2 min,易被体内的二肽基肽酶Ⅳ( dipeptidyl peptidase-Ⅳ, DPPⅣ)迅速降解成无活性物质,因此临床应用受限。研究者相继研发出了GLP-1类似物和DPPⅣ抑制剂,来防止GLP-1降解,从而提高其生物学效应。其中以艾塞那肽和利拉鲁肽为代表的新药成品已通过 SFDA 审批进入中国市场。 GLP-1主要通过GLP-1受体(GLP-1 receptor,GLP-1R)发挥生物活性作用。 GLP-1R为G蛋白偶联受体,GLP-1结合GLP-1R后,激活蛋白激酶A ( protein kinase A ,PKA),升高细胞内第二信使cAMP含量,随即激活受cAMP调节的鸟苷酸交换因子( guaninenucleotide exchan-ging factors,GEFs) Epac家族,从而发挥下游生物作用。 GLP-1R广泛分布于胰岛β细胞、脑、肾、心和胃肠道,而新近研究发现其受体也存在于间充质干细胞表面。有研究表明, GLP-1也可以不依赖GLP-1R途径而发挥作用[1]。近来大量研究表明,GLP-1可以抑制细胞凋亡、促进心肌梗死后心肌的存活,均提示GLP-1有较强的心脏保护作用[2]。同时,GLP-1作为一种内源性活性物质,在干细胞参与修复心肌梗死过程中的重要作用正逐渐受到关注。其可以通过提高前体细胞的动员数量,促进干细胞分化、定植、存活,强化干细胞旁分泌效应等来促进心肌梗死后心功能的恢复。本文就GLP-1对心肌梗死后干细胞治疗作用的研究进展作一综述。 -
利拉鲁肽的胰外作用及作用机制
正常人进食后,胃肠道神经内分泌细胞会产生一系列多肽类激素,促进胰岛β细胞产生胰岛素,从而有效调节血糖,其中作用明确的是肠道促胰岛激素。有研究指出,肠道促胰岛激素刺激了约60%餐后胰岛素的分泌[1]。胰升糖素样多肽(glucagon-like peptide,GLP-1)就是其中重要的一种肠道促胰岛激素。与正常人相比,2型糖尿病患者进食后GLP-1分泌明显减少因而肠道促胰岛激素的促进餐后胰岛素分泌的效应明显降低,这是糖尿病患者胰岛素分泌减少的原因之一[2]。但若能外源性地补充GLP-1,可以有效改善胰岛素分泌,从而降低血糖,这是GLP-1可以用于2型糖尿病患者治疗的重要基础。但是天然的GLP-1不稳定,可以迅速地被体内的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,半衰期只有1~2 min,因此限制了天然GLP-1的临床应用。
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治糖尿病 用药别看别人的
2型糖尿病是一种进展性疾病,随着病程的进展,血糖会逐渐升高,单纯依靠改善生活方式并不能使血糖得到有效控制.因此,患者不应忌医讳药,及时启动糖尿病的相关药物治疗实属必要.抗高血糖药不易引发低血糖目前,市场上治疗糖尿病的药物虽五花八门,但按治疗途径可简单地分为口服和注射两大类.口服药按作用机制又可细分为七大类:双胍类(主要是二甲双胍)、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类药物、格列奈类药物、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂.注射降糖药主要是胰岛素和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂.
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DPP-Ⅳ抑制剂——研究现状及研发方向(上)
口服和静脉输注葡萄糖后,胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)开始分泌.从而促进胰岛素分泌.这个过程被称为肠促胰岛素分泌效应(incretin effect).肠促胰岛素分泌效应受损(GIP和GLP-1分泌减少)是导致2型糖尿病发病的一个重要原因.补充外源性GLP-1,很快会被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,临床价值不大.目前上市的DPP-Ⅳ口服制剂被证明可以提高内源性GLP-1水平,提高葡萄糖耐量,持久改善A1C.改善β细胞功能.DPP-Ⅳ一般不会引起体重增加,且患者耐受性较好.美国和墨西哥(2006年)及欧洲(2007年)已经批准一种DPP-Ⅳ抑制剂口服制剂西他列汀每日1次用于治疗2型糖尿病.其他DPP-Ⅳ抑制剂的研发正处于Ⅲ期临床阶段.
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卵巢上皮性癌患者胸腹水脱落细胞中二肽基肽酶Ⅳ蛋白的表达及其意义
卵巢上皮性癌(卵巢癌)是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一,居妇科恶性肿瘤死亡率之首.近研究表明,二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ,DPPⅣ)在肿瘤浸润和转移中起重要作用[1].本研究旨在探讨卵巢癌患者胸腹水脱落细胞中DPPⅣ蛋白的表达及其临床意义.
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新生儿巨细胞病毒感染的胞外体二肽基肽酶Ⅳ及血清中白细胞介素-6,-8水平的研究
目的 探讨巨细胞病毒(CMV)感染对新生儿免疫功能的影响及胞外体(EXO)二肽基肽酶Ⅳ(DPPⅣ,CD26)及血清白细胞介素(IL)-6,-8水平在CMV感染发生发展过程中的作用.方法 选择2008年1月至2010年12月山东大学齐鲁医院儿科收治的53例CMV感染新生儿为研究对象,纳入CMV组,选择同期入院的42例非CMV感染新生儿(CMV IgM呈阴性,血、尿中CMV-DNA< 103拷贝/mL)纳入对照组.采用ELASA法检测EXO-DPPⅣ活性及血清IL-6,-8水平,并进行相关统计学分析(本研究遵循的程序符合山东大学齐鲁医院人体试验委员会制定的伦理学标准,得到该委员会批准,分组征得受试对象监护人的知情同意,并与其签署临床研究知情同意书).两组新生儿的性别、年龄及胎龄等比较,差异无统计学意义(P>0.05).结果 CMV组新生儿EXO-DPPⅣ活性及血清IL-6,-8水平均较对照组显著升高,且差异均有统计学意义(P<0.05).结论 CMV感染后,体内免疫平衡被打破,出现酶类及细胞因子分泌异常.EXO-DPPⅣ活性及IL-6,-8水平与炎症反应密切相关.
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二肽基肽酶Ⅳ抑制剂与二甲双胍联用的研究进展
二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂联合二甲双胍能有效控制2型糖尿病(T2DM)患者的血糖,同时明显降低HbA1c水平,且耐受性良好,无体重增加等不良反应,低血糖发生率也较低.本文通过查阅文献介绍了DPP-4抑制剂的作用机制、代表药物以及与二甲双胍联用的优势和现状,综述了DPP-4抑制剂与二甲双胍联合应用在T2DM治疗中的进展.
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抗2型糖尿病药物靶标计量分析及趋势研究
本文借助Thomson Reuters Pharma信息平台,以不同靶标药物在各研发阶段的数量分布为主要参考指标,辅以相关文献和典型药物资料,对抗2型糖尿病药物的研发现状进行了统计、分析和研究(截至2012年5月),并对其可能的发展趋势和方向做出了判断和预测.得出以下主要结论:①IR是目前2型糖尿病常用药物普遍采用的靶标,但在研药物靶标正呈现多样化.②GLP-1受体和DPP-Ⅳ是新药开发具潜力的靶标,大批新药项目在研,已上市药物也取得了巨大成功.③PPAR靶标药物已被大量研究用于2型糖尿病的治疗,在研药物关注瞄准两个以上PPAR靶点的多重激动剂,然而,一大批终止研发的PPAR新药项目以及对PPAR药物安全性的忧虑使PPAR靶标药物的研发前景蒙上阴影.④SGLT2靶标药物已有多例进入Ⅲ期临床试验,距离成功只有一步,考虑到该类药物终止研发的数量较少以及还未发现明显的不良反应,SGLT2靶标药物具有较大的研发空间和良好的发展前景.⑤GK和GPR119是抗2型糖尿病领域的新兴靶标,高研发阶段为Ⅱ期临床试验.
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CD26/DPPⅣ与自身免疫性疾病相关性的研究进展
CD26/二肽基肽酶(DPP)Ⅳ在体内底物众多,执行多种重要的生物学功能;同时CD26/DPPⅣ还是一种细胞膜受体和共刺激分子,参与机体的免疫调节、肿瘤侵袭、炎症反应、细胞凋亡和信号转导等多种病理生理过程.因此,有理由推测CD26/DPPⅣ从多个方面直接或间接地参与自身免疫性疾病的发生、发展和治疗后的转归,是一重要的研究靶点.但截至目前,有关CD26/DPPⅣ与自身免疫性疾病关系的研究尚少.
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新型抗高血糖药物探索
随着对糖尿病基础理论研究的深入,具有多种作用机制的新型抗高血糖药物逐步应用于临床.胰高糖素样肽1(GLP-1)类似物及二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂都是通过减少GLP-1在体内的降解,从而达到抗高血糖的目的.2型钠葡萄糖转运子抑制剂是通过增加尿中葡萄糖的排泄而控制高血糖.现就这些药物的作用机制及临床评价加以综述.
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二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗2型糖尿病的临床研究进展
二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase 4,DPP-4)抑制剂类药物通过抑制DPP-4,减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解,增加GLP-1的血浆浓度,改善餐后血糖控制,是治疗2型糖尿病的新途径.目前,上市的DPP-4抑制剂有西他列汀(Sitagliptin)和维格列汀(Vildagliptin).通过检索上述DPP-4抑制剂公开发表的临床研究,综述其临床研究进展,结果表明,西他列汀和维格列汀作为DPP-4抑制剂,单独或与二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮联合用于治疗2型糖尿病是安全、有效的,并且它们可以改善胰岛β细胞的功能.
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加用维格列汀治疗超重或肥胖2型糖尿病患者的疗效及对胰岛细胞功能的影响
目前,2 型糖尿病(T2DM)患病率逐年升高,我国18岁及以上成年人T2DM患病率已高达11.6%.T2DM的主要发病机制是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足.胰岛素抵抗在T2DM中患病率超过80%[1].维格列汀是一类二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidase Ⅳ, DPP-Ⅳ)抑制剂,能够抑制胰高血糖素释放,促进胰岛素分泌,阻止β细胞凋亡[2,3],能够平稳控制血糖而不引起低血糖,还具有改善内皮细胞功能、抑制炎症因子表达、降低血脂等作用[4,5]. 在肥胖及超重T2DM患者中有广泛的应用前景. 本研究观察维格列汀联合二甲双胍、格列美脲治疗肥胖或超重T2DM患者的疗效,现报道如下.
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苦楝中的三萜类和甾体成分及其抗糖尿病活性研究
目的 研究苦楝Melia azedarach皮的化学成分及其抗糖尿病活性.方法 运用正相、反相及Sephadex LH-20凝胶柱色谱等方法分离纯化化合物,通过波谱数据和理化性质鉴定结构,并测试所得化合物体外对葡萄糖激酶(GK)、组蛋白去乙酰化酶SIRT1激动活性和二肽基肽酶Ⅳ (DPPIV)、11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)的抑制活性.结果 从苦楝皮甲醇提取物中分离得到6个三萜和3个甾体化合物,分别鉴定为meliastatin 3(1)、苦楝酸(2)、苦楝萜酮内酯(3)、sendanolactone(4)、南岭楝酮B(5)、20,24-环甘遂烷-7(8)-烯-16β,21α,25-三羟基-3-酮(6)、3β-羟基-5,8-环氧麦角甾-6,22-二烯(7)、2β,3β,4β-三羟基-孕甾-16-酮(8)、3β-羟基-孕甾-5,17(20)-二烯-16-酮(9).化合物2对人11β-HSD1的IC50值为54.15 nmol/L.结论 化合物6~9为首次从该植物中分离得到,受试化合物1~4均未表现出GK、SIRT1体外激动活性和DPPIV抑制活性,但化合物2对人11β-HSD具有良好的选择性.
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胰升糖素样肽-1的研究进展
胰升糖素样肽-1(GLP-1)是由肠道内分泌L细胞分泌的肠促胰岛素,具有促进胰岛素分泌、胰岛细胞生长、增殖和分化并抑制胰岛β细胞凋亡等多种作用,可用来预防和治疗糖尿病,辅助进行胰岛细胞移植,且不引起体重增加和低血糖.但GLP-1可很快被二肽基肽酶Ⅳ降解,限制了其临床应用.目前对长效的GLP-1类似物、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂和GLP-1基因治疗的研究已成为热点.
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二肽基肽酶Ⅳ/CD26在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续存在气流受限为特征,以气道、肺实质及肺血管的慢性炎症为核心的多因素构成的慢性疾病.二肽基肽酶Ⅳ分布于人体多种组织中,参与了许多不同的生理过程,其中血清中可溶性二肽基肽酶Ⅳ(sDPPⅣ)水平改变可能与多种疾病有关.有研究显示,COPD患者血清sDPPⅣ浓度明显降低,且与年龄、吸烟因素无关,可能对COPD有早期血清学辅助诊断意义.
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治疗2型糖尿病的新型药物——西他列汀
目前,二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂类降糖药成为研究热点,它属于非胰岛素治疗药物,主要涉及2型糖尿病病理过程中的信号传导过程,通过抑制在体内降解外源性肠促胰岛素(GLP)-1的DPP-Ⅳ,抑制胰高血糖素的分泌和胰岛β细胞增殖及提高葡萄糖耐受水平,与易增加体重及引起水肿的传统口服降糖药物相比,该类新药疗效明显,能针对2型糖尿病的3种主要缺陷:胰岛素抵抗、β细胞功能障碍(胰岛素的释放减少)以及α细胞功能障碍(未抑制肝葡萄糖的产生)发挥作用[1].
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二甲双胍新降糖机制及其降糖以外作用
二甲双胍的应用已有50年历史.近年对其降糖机制的进一步研究发现,其能通过抑制二肽基肽酶Ⅳ(DPPⅣ)活性、增强胰升糖素样肽-1(GLP-1)的生物学效应而达到降低血糖的目的.此外,二甲双胍还具有改善胰岛素抵抗、降低总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的效应,并能降低凝血因子Ⅶ、纤溶酶原激活剂抑制因子-1(PAI-1)及减少蛋白尿的作用,有益于降低2型糖尿病患者血管病变的风险.虽然二甲双胍对糖尿病患者血压改变不明显,但是对盐敏感的肥胖患者血压有显著的降低.二甲双胍还能够应用于多囊卵巢综合征(PCOS)的治疗,诱发排卵、降低流产率,对多毛和高雄激素血症也有一定的治疗效果.此外,二甲双胍在非酒精性脂肪性肝病治疗领域也成为关注的热点.
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含噻唑环的新型二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的设计合成及其降血糖作用
目的 合成一类新型的以噻唑环为母体的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂,并测试它们在治疗糖尿病方面的活性.方法 通过Hantzsch噻唑合成反应制备各种2-氨基噻唑,用氯乙酰氯和三乙胺进行氯乙酰化,乙酰化产物经芳基甲胺处理得到相应的仲胺,仲胺在干燥的乙醚中用氯化氢乙醚溶液处理即可得到目标化合物.利用小鼠体内葡萄糖耐受量法测定目标化合物在治疗糖尿病方面的活性.结果 合成了20个结构新颖的化合物,其结构经过1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS谱确证.结论 活性测试结果显示,有3个化合物具有明显的降血糖作用,其中化合物61的活性与阳性对照药格列齐特和格列喹酮相当,另外两化合物6d、6n的降血糖作用比阳性对照药强,显示出在治疗糖尿病方面的价值.
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拟肽类二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展
二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidaseⅣ,DPP-Ⅳ)是抗2型糖尿病的新靶点之一,其抑制剂的研发已经成为当今抗糖尿病药物研究的热点,其中拟肽类DPP-Ⅳ抑制剂是一重要类型,此类抑制剂的研究为深入和广泛,代表药物维格列汀(vildagliptin)和沙格列汀(saxagliptin)均已进入市场.本文从拟肽类DPP-Ⅳ抑制剂的发现过程、优化策略及构效关系等方面综述近年来该类抑制剂的研究进展.
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二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展
二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂通过抑制内源性的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解,提高GLP-1的水平,进而促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素产生,从而控制血糖的稳定.DPP-Ⅳ抑制剂具有不影响体重和不增加低血糖风险的优势,在2型糖尿病的治疗中发挥着越来越重要的作用.从结构特点上划分,DPP-Ⅳ抑制剂可分为肽类模拟物和非肽类.本文根据DPP-Ⅳ抑制剂的结构特点对此类抑制剂的新研究进展进行综述,并对其构效关系进行分析.