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二肽基肽酶-Ⅳ的制备及其抑制剂体外筛选模型的优化
目的 从分化的Caco-2细胞中提取二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ),并建立和优化分子水平DPP-Ⅳ抑制剂的通量筛选模型.方法 诱导Caco-2细胞分化并高表达DPP-Ⅳ,提取DPP-Ⅳ,探索酶的存放时间对酶活性的影响;以甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺(Gly-Pro-PNA)为底物,采用发色底物法检测二肽基肽酶-Ⅳ活性,同时对反应体系的酶用量、底物浓度、反应温度和反应pH进行了优化.结果 与结论 Caco-2细胞培养17 d时DPP-Ⅳ含量达峰值;在-80℃条件下,存放18个月对酶活性无明显影响;确定DPP-Ⅳ抑制剂筛选模型反应体系的适反应条件为:反应酶用量为50 μg/L蛋白、底物浓度为4 mmol/L、25℃、pH为7.6;通过该模型对所合成的靶向DPP-Ⅳ的抑制剂类化合物进行筛选,发现5个活性化合物.所述方法提取的DPP-Ⅳ酶及建立的DPP-Ⅳ抑制剂的筛选模型可用于DPP-Ⅳ抑制剂类的早期高通量筛选.
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基于骨架跃迁和药物拼接所确立的新型二肽基肽酶Ⅳ抑制剂
截至目前,已有7个二肽基肽酶Ⅳ (DPP-Ⅳ)抑制剂成为抗糖尿病新药,它们的结构差异和内在关联性为进一步的结构修饰提供了新的思路.本研究针对阿格列汀和利那列汀的结构特征,采用骨架跃迁及药物拼接的原理,快速得到了新型的DPP-Ⅳ抑制剂8g (IC50=4.9 nmol·L-1),其活性和选择性均接近于上市新药.因此,运用经典的药物化学策略,对基于同一靶标的上市药物实施分子操作,可以有效地产生新型的活性分子.
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曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺
目的:确定并优化糖尿病药物曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺.方法:以4-氟-2-甲基苯甲酸为原料,经氯代、氨解、脱水、溴代、取代、缩合、脱保护、成盐8步反应得到曲格列汀的琥珀酸盐.结果:本研究革除了文献[3]中高毒性,环境污染大的试剂,革除柱层析,优化了后处理及纯化的方法,通过8步反应合成目标化合物,降低了成本,简化了操作,合成总收率35.8％,纯度99.89％.结论:本方法成本低,操作简单,收率高,适合工业化生产.
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沙格列汀中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸合成
目的 探索新的合成DPP-Ⅳ抑制剂沙格列汀重要中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法,以降低沙格列汀的生产成本.方法 以金刚烷甲酸(1)为起始原料,经过羟酸的氯化,取代,脱羧3步反应一锅法制得金刚烷甲基酮(2),然后分步氧化得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-1-羰基乙酸(3),将3与盐酸羟氨反应得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸肟(4)并还原得到3-羟基-1-金刚烷甘氨酸;然后用BOC酸酐保护氨基得到DPP-Ⅳ抑制剂沙格列汀重要中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸(5).结果 得到一个未经报道的新化合物2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸肟(4),以金刚烷甲酸(1)为原料计算总收率可达36％.结论 本方法所用原料价廉易得,反应条件温和,操作简便,收率高,适合工业化生产.
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糖尿病药物治疗新靶点——维格列汀
糖尿病是一种慢性代谢性疾病,患病率逐年上升,维格列汀作为一种高选择性、安全、可逆的DPP-Ⅳ抑制剂是糖尿病治疗领域的重大发现,为糖尿病患者有效控制血糖提供了更好的选择.本研究对其发展历程、降糖机制、药理学特点、临床疗效、安全性、与其他DPP-Ⅳ抑制剂的对比及发展前景的研究进行综述.
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磺脲类药物及DPP-Ⅳ抑制剂在临床应用中的对比分析
磺脲类药物是经典的促胰岛素分泌剂,而二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ抑制剂为2型糖尿病患者提供了新的选择.磺脲类药物疗效好,能预防微血管并发症,但因其非葡萄糖依赖性的降糖方式易引发低血糖,且临床试验证实易增加体重,由于损耗β细胞功能存在继发失效,并不是为理想的选择.DPP-Ⅳ抑制剂降糖效果不劣于磺脲类,低血糖发生率低,可减轻或不影响体重,保护胰岛细胞功能,但尚缺乏关于长期疗效及安全性的5年以上的研究.如何合理选用降糖药物应根据临床情况综合评估.
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N-甲基-N(2-噻吩甲基)-N'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺的合成、降血糖活性及药动学研究
目的 在前期发现的DPP-Ⅳ抑制剂N-(2-噻吩甲基)-N'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺(1)基础上,设计并合成N-甲基-N-(2-噻吩甲基)-N'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺(2),以延长半衰期,并保证其降血糖活性.方法 尝试了两种方法合成化合物2,一是对化合物1用氨化-还原法甲基化,二是用N-甲基-2-噻吩甲胺(3)与2-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)乙酰胺(4)反应制得化合物2.葡萄糖耐量实验降血糖模型研究化合物2的降血糖活性,并研究其药动学.结果 两种方法合成了化合物2,其中方法二收率较高.化合物2的降血糖活性与化合物1相当,但是半衰期延长.结论 获得了合成化合物2的较优方法,保证化合物2降血糖活性前提下,延长了半衰期.
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2011-2012年长江大学附属第一医院门诊口服降糖药使用情况分析
目的 探讨长江大学附属第一医院2011-2012年门诊口服降糖药的应用现状及趋势,分析其应用的合理性.方法 回顾性统计与分析长江大学附属第一医院2011-2012年门诊降糖药的销售数量、销售总额、用药频度(DDDs)、药物利用指数(DUI)、药物日均费用(DDDc),并根据各药的DDDs排序(A)和用药金额排序(B),算出比值(B/A).结果 总体上看,2012年门诊降糖药的销售数量及销售总额超过2011年;2012年多数口服降糖药的用药频度增加;两年中,参芪降糖颗粒DUI值稍大于1;西格列汀与沙格列汀在2012年加入门诊口服降糖药的行列;两年间所有口服降糖药的DDDc值没有发生变化;参芪降糖颗粒在2011年与2012年的B/A值大.结论 长江大学附属第一医院门诊降糖药的使用情况基本合理,阿卡波糖片与二甲双胍缓释片为主要使用的口服降糖西药,降糖中成药的使用需要进一步合理化;新型降糖药(DPP-Ⅳ抑制剂)使用的有效性与安全性仍需进一步的评价.
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磷酸西格列汀干预糖尿病大鼠肾脏中VEGF的表达
①目的 研究磷酸西格列汀(sitagliptin phosphate,SP)对糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠肾脏中血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响.②方法 用50只雄性健康SD大鼠随机分为正常对照组(Normal control,NC组)、糖尿病对照组(DM组)和糖尿病SP治疗组(SP组),除NC组外,其余两组经腹腔注射链脲佐菌素( str eptozotocin,STZ 剂量65mg/kg)制备糖尿病大鼠模型.成功后治疗组每日灌胃给予磷酸西格列汀10mg/(kg·d),分别采集各组大鼠3、6、8周后的尿液、血液标本,通过酶联免疫吸附法(ELISA)检测肾脏中血管内皮生长因子的表达;取一侧肾组织经HE染色,光镜下观察肾脏组织的病理变化,利用全自动生化仪检测血糖、肌酐、尿素氮及24h尿蛋白.③结果 与NC组比较,造膜后大鼠的血糖、血肌酐、尿素氮、24h尿蛋白定量及肾脏组织中VEGF的表达明显升高(P<0.01)有统计学意义;SP组血肌酐、尿素氮、24h尿蛋白定量及肾脏组织VEGF的表达与DM组比较明显降低(P<0.01).④结论 磷酸西格列汀这类新型降糖药物对肾脏有一定的保护作用,可延缓糖尿病肾病的发展.
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利拉利汀的合成工艺研究
目的 研究利拉利汀的合成工艺.方法 以甲基脲为原料,经环合、亚硝化、还原、环合、溴代、取代6步反应得到关键中间体8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(8);再以邻氨基苯乙酮为起始原料,经缩合、环合、还原反应得到中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(11);中间体8与中间体11经亲核取代反应得到中间体12,继而与(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶发生取代反应、脱Boc保护基得到目标产物(1),其结构经1H-NMR、MS确证.结果与结论 该合成路线,总收率达21.9％(以甲基脲计),原料价廉易得,反应条件温和,后处理简单,为工业化生产奠定了基础.
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DPP-Ⅳ抑制剂特力利汀的合成工艺改进
目的 合成DPP-Ⅳ抑制剂特力利汀并进行工艺优化.方 法以N-Boc哌嗪、双乙烯酮为原料,经过缩合、环化和脱保护得到中间体1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪;以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料,经过Fmoc保护、氧化、缩合反应得到中间体3-[(2S)-1-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷;这两个中间体经还原胺化、脱保护基制得抗糖尿病药特力利汀,总收率为47.2％(以反式-4-羟基-L-脯氨酸计),纯度为99.1％(HPLC法).结果与结论 特力利汀的结构经MS、IR、1H-NMR和13C-NMR谱确证,所确定的合成路线原料廉价易得,反应条件温和,后处理简单,收率较高,为中试放大生产奠定了基础.
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二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展
二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂通过抑制内源性的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解,提高GLP-1的水平,进而促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素产生,从而控制血糖的稳定.DPP-Ⅳ抑制剂具有不影响体重和不增加低血糖风险的优势,在2型糖尿病的治疗中发挥着越来越重要的作用.从结构特点上划分,DPP-Ⅳ抑制剂可分为肽类模拟物和非肽类.本文根据DPP-Ⅳ抑制剂的结构特点对此类抑制剂的新研究进展进行综述,并对其构效关系进行分析.
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二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的新研究进展
二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂是新一代抗糖尿病药物,该文针对DPP-Ⅳ抑制剂的新进展进行综述,主要介绍了它们的作用机制、研究进展和结构类型等.
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二肽基肽酶抑制剂异军突起
二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂是治疗Ⅱ型糖尿病的新药,因其无低血糖、体重增加以及胃肠道相关问题而备受青睐.本文综述DPP-Ⅳ抑制剂上市品种的市场表现及后续品种的开发.
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体外评价口服降糖药对HepG2细胞线粒体功能的影响
目的:评价DPP-Ⅳ抑制剂类口服降糖药A化合物的线粒体毒性,从而探讨A化合物的可能毒性机制.方法:HepG2细胞培养基中分别加入曲格列酮50～300μmol/L,培养24h,或加入A化合物溶液100～300 μmol/L,培养24h,CCK8细胞计数法测定细胞存活率.HepG2细胞培养基中分别加入曲格列酮100、200和225 μmol/L培养24 h,或加入A化合物溶液100、150和200μmol/L培养24h,化学发光法检测胞内ATP合成水平,荧光探针法检测胞内钙离子浓度、活性氧、线粒体膜电位(△ψm)变化,透射电镜观察线粒体超微结构.结果:与溶媒对照组相比,曲格列酮50～300 μmol/L可以抑制细胞存活率,IC50为178μmol/;A化合物100～300 μmol/L对细胞存活率有抑制作用,IC50为159 μmol/L.与溶媒对照组相比,曲格列酮≥200 μmol/L时导致线粒体ATP显著下降(P＜0.01)、△ψm显著性下降(P＜0.01),≥100μmol/L时可致活性氧水平和钙离子浓度显著升高(P＜ 0.05或P＜ 0.01).A化合物≥100 μmol/L时ATP合成水平显著降低、钙离子浓度显著升高(P＜0.01),≥150μmol/L时活性氧水平明显升高(P＜0.01),≥200μ,mol/L时△ψm显著性下降(P＜0.05),并可导致线粒体结构发生病变.结论:DPP-Ⅳ抑制剂类口服降糖药A化合物可以通过干扰线粒体代谢功能和结构而诱导线粒体损伤.
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糖尿病药物治疗新进展--来自2005年欧洲糖尿病年会的新信息
结合2005年欧洲糖尿病年会的新信息,对近年来已上市和正在试验及研发阶段的新型降糖药物,如非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、肠促胰岛素、DPP-Ⅳ抑制剂、新型胰岛素类似物等进行综述.
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基于药物设计的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂研究
DPP-Ⅳ(二肽基肽酶-Ⅳ)抑制剂是目前研究广泛深入的一类抗糖尿病药物.梳理DPP-Ⅳ的蛋白结构和功能,分析各类型上市或临床DPP-Ⅳ抑制剂的设计思想及关键基团作用模式,为通过基于结构的药物设计获得新型选择性DPP-Ⅳ抑制剂提供参考.
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DPP-Ⅳ抑制剂联合胰岛素强化降糖治疗对胰岛修复的影响
目的：考察DPP-Ⅳ抑制剂联合胰岛素强化降糖治疗对胰岛修复的影响。方法：选取90例初诊2型糖尿病患者随机分为观察组和对照组，每组45例。观察组患者给予预混型胰岛素早、晚餐前皮下注射治疗，设定靶血糖值(fasting blood glucose，FBG)<6.1 mmol/L，2hPG <7.8 mmol/L，沙格列汀起始剂量5 mg/次，1次/d。对照组给予胰岛素早预混型胰岛素早、晚餐前皮下注射治疗，设定靶血糖值FBG <6.1 mmol/L，2hPG <7.8 mmol/L，安慰剂1次/d。比较两组患者血糖水平、血脂水平、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1C)、胰岛β细胞功能(HOMA-β)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)差异。结果：治疗前两组患者各指标差异无统计学意义(P>0.05)，治疗12周后，观察组患者血糖水平显著低于对照组患者(t=1.756，t=2.369，P<0.05)，血脂水平与对照组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者治疗后HOMA-β显著高于对照组，且HbA1C、HOMA-IR水平显著低于对照组(t=2.219，t=1.896，t=1.934，P<0.05)。结论：DPP-Ⅳ抑制剂联合胰岛素强化降糖治疗可以更好地修复胰岛功能。
