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钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗糖尿病研究新进展
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂通过抑制SGLT2促进肾脏排出葡萄糖以改善血糖水平.与其他口服降糖药或胰岛素联用可增加降糖效果.还可通过尿液排出过多卡路里以减轻体重,为糖尿病患者提供更好的治疗效果.随着病情进展,糖尿病患者肾小球滤过功能降低,SGLT2抑制剂可能有肾脏保护作用.
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SGLT2选择性抑制剂筛选及药效评价方法建立
本研究的目的是建立SGLT2选择性抑制剂筛选及药效学评价体系.分别将人全长SGLT2和SGLT1cDNA连接至pMSCVpuro载体并转染HEK293细胞,嘌呤霉素筛选单克隆细胞,RT-PCR、Western blot或细胞免疫荧光染色检测目的基因、蛋白在细胞中的表达.采用荧光标记的1-脱氧葡萄糖(1-[Ⅳ-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)amino]-1-deoxy-D-glucose,1-NBDG)作为底物进行葡萄糖转运实验,检测模型细胞的Na+依赖的葡萄糖摄取功能,并对阳性药达格列净、根皮苷选择性进行评价.后,进行整体药效评价,观察达格列净对正常小鼠及四氧嘧啶诱导的T1DM小鼠血糖的影响.结果显示pMSCVpuro-SGLT1转染组细胞SGLT1基因及蛋白水平均显著升高,pMSCVpuro-SGLT2转染组SGLT2蛋白高表达于细胞膜及细胞质,说明SGLTl/SGLT2稳定过表达细胞构建成功.葡萄糖转运实验结果显示,与pMSCVpuro-null转染组相比,pMSCVpuro-SGLT1、pMSCVpuro-SGLT2转染组细胞Na+依赖性1-NBDG摄取明显增高.达格列净具有良好的选择性,对SGLT1的半数抑制浓度(IC50,6.20×10-7 mol·L-1)远高于对SGLT2抑制的IC50值(2.24×10-10 mol·L-1),优于非选择性抑制剂根皮苷.达格列净单次给药即可改善正常小鼠葡萄糖耐量.对T1DM小鼠,达格列净从给药后lh血糖水平即显著降低,能够剂量依赖地降低0～24h血糖-时间曲线下面积.连续给药20天,能够较平稳地降低小鼠餐后血糖.本研究建立了较完善的SGLT2选择性抑制剂的体外筛选方法和整体药效学评价方法.该方法具有无同位素污染,高转运效率、良好稳定性等优点,将为新的SGLT2高选择性抑制剂研发提供良好的技术平台.
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SGLT2抑制剂依帕列净的药理作用与临床评价
依帕列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,适用于2型糖尿病患者对血糖的控制,于2014年8月1日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市.其一般耐受性良好,常见的不良反应为尿道感染和生殖器感染.本文通过对依帕列净进行文献检索,对其药理作用、药动学、临床评价、安全性、用法用量和药物相互作用进行综述.
关键词： 依帕列净 2型糖尿病 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 药理作用 临床研究 -
治疗2型糖尿病新药canagliflozin
Canagliflozin是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂,能够阻断肾近曲小管对葡萄糖的重吸收,进而降低肾糖阈,增加尿糖排泄,降低血糖水平,是一种具有全新作用机制的降糖药物,临床上用于治疗2型糖尿病.多个临床前及临床研究证实其对2型糖尿病有明显疗效,可以显著改善患者的血糖水平,对体重、血脂等也有良性改善.不良反应主要有泌尿生殖道感染,发生率达10％,较少出现低血糖反应,不良反应总体较轻,患者耐受性良好.文中对canagliflozin的作用机制、药效学、药动学、药物相互作用、临床评价和安全性等进行综述.
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抗2型糖尿病药物靶标计量分析及趋势研究
本文借助Thomson Reuters Pharma信息平台,以不同靶标药物在各研发阶段的数量分布为主要参考指标,辅以相关文献和典型药物资料,对抗2型糖尿病药物的研发现状进行了统计、分析和研究(截至2012年5月),并对其可能的发展趋势和方向做出了判断和预测.得出以下主要结论:①IR是目前2型糖尿病常用药物普遍采用的靶标,但在研药物靶标正呈现多样化.②GLP-1受体和DPP-Ⅳ是新药开发具潜力的靶标,大批新药项目在研,已上市药物也取得了巨大成功.③PPAR靶标药物已被大量研究用于2型糖尿病的治疗,在研药物关注瞄准两个以上PPAR靶点的多重激动剂,然而,一大批终止研发的PPAR新药项目以及对PPAR药物安全性的忧虑使PPAR靶标药物的研发前景蒙上阴影.④SGLT2靶标药物已有多例进入Ⅲ期临床试验,距离成功只有一步,考虑到该类药物终止研发的数量较少以及还未发现明显的不良反应,SGLT2靶标药物具有较大的研发空间和良好的发展前景.⑤GK和GPR119是抗2型糖尿病领域的新兴靶标,高研发阶段为Ⅱ期临床试验.
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钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心血管系统影响的研究进展
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类新型的抗高血糖药物,该药通过抑制肾小管上皮细胞SGLT2的功能以减少尿中葡萄糖的重吸收,从而达到降低血糖的目的.该药除了降血糖,还具有降低血压、体质量及尿酸水平,改善血脂异常等心血管危险因素的作用,对心血管系统有较好的保护作用,且不良反应小、安全可靠.该类药物在国外上市以来受到广泛关注,随着对药物研究的深入,其作用机制及不良反应也越来越明确,应用也将越来越广泛.
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分子动力学模拟法研究糖类衍生物与钠-葡萄糖协同转运蛋白2的相互作用
目的 利用分子动力学模拟方法研究糖类衍生物与钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)相互作用过程,探索SGLT2抑制剂的微观作用机制和构效关系.方法 同源模建SGLT2的结构,利用GROMACS程序包进行SGLT2、SGLT2和葡萄糖复合物、SGLT2与糖类衍生物的复合物等8个结构的模拟计算,通过轨迹分析配体与SGLT2之间及分解结构的相互作用能,考察关键残基和配体的均方根涨落(RMSF).结果 分子动力学模拟得到的配体与受体的相互作用能比对接得分有更高的实验结果相关性和筛选能力.SGLT2参与相互作用的关键残基为H80、K154、D158、Y290,较重要的残基可能为N75和F453,辅助性残基可能为W291、Q295和S393.配体之间具有比较一致的构象,片段A和C对受体结合具有更重要的作用.A片段构象固定,C片段的体积、刚性和极性增加可以增加结合强度.结论 分子动力学模拟结果能够较好地表现配体与SGLT2之间的相互作用,对于设计SGLT2抑制剂类新药具有较明确的指导作用.
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钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂——糖尿病治疗新途径
随着2型糖尿病的病程进展和胰岛B细胞功能的进一步衰减,传统的降糖药物不能满足2型糖尿病治疗达标需求.钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂不以胰岛素分泌和作用为靶点,而是通过抑制表达于肾小球近曲小管的SGLT2,减少肾脏的葡萄糖重吸收,增加尿液中葡萄糖的排泄,从而降低血浆葡萄糖水平,同时对减轻体重,降低血压也有一定作用,多重受益,其低血糖发生率,低血容量和低血压和肿瘤发生与对照组相当.SGLT-2抑制剂独特的非胰岛素依赖型降糖机制,为2型糖尿病治疗提供了新的途径.
关键词： 2型糖尿病 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 达格列净 -
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对糖尿病肾病保护机制的研究进展
糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是导致终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的主要原因,其防治是目前临床和基础研究的热点与重点.钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂是一种新型降糖药物,除了降糖作用以外,还有肾脏保护作用,其机制可能包括降低血糖、改善肾脏血流动力学稳态、减轻氧化应激、减少肾小管间质损伤、抑制肾脏炎症及纤维化和降低尿酸水平等.本文就SGLT2抑制剂对DKD保护机制的研究进展作一综述.
关键词： 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂 糖尿病肾病 -
肾脏在血糖调节中的重要作用
肾脏是人体重要的排泄器官，在调节水、电解质和酸碱平衡方面起着举足轻重的作用。肾脏对葡萄糖处理的失调可能是导致2型糖尿病血糖紊乱的重要机制之一。因此，抑制肾脏对葡萄糖的重吸收作用成为治疗2型糖尿病新靶点。
关键词： 肾脏 糖异生 重吸收 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 -
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病研究进展
糖尿病发病率逐年升高,在发展中国家尤为明显.传统的口服降糖药物(如格列本脲)可引起体质量升高、低血糖等不良反应,患者依从性较低;而且随着患者胰岛β细胞功能的进行性下降,其降血糖效果也随之下降.钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂通过抑制表达于肾小球近曲小管的SGLT2,抑制近曲肾小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖从尿液排出,减少肾脏的葡萄糖重吸收,从而降低血糖水平,对减轻体质量、降低血压也有一定作用.SGLT2抑制剂常见的不良反应是泌尿生殖道感染,很少引起低血糖,无其他严重不良反应.SGLT2抑制剂具有独特的非胰岛素依赖型降糖机制,为T2 DM的治疗提供了新的途径.
关键词： 2型糖尿病 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 达格列净 卡格列净 恩格列净 -
达格列净和坎地沙坦联用对糖尿病大鼠肾脏调节尿浓缩功能的影响
目的:探讨达格列净和坎地沙坦联用对糖尿病肾脏尿液浓缩调节的影响.方法:尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)制备糖尿病大鼠,以达格列净1 mg/(kg·d)及坎地沙坦2 mg/(kg·d)的剂量灌胃给药7d,代谢笼实验收集24 h尿,监测血糖、尿糖、血Na+,K+,Cl-浓度、24 h尿量、尿渗透压;分离肾皮质、外髓、内髓尖端、内髓基底段,Western Blot检测外髓钠-钾-氯共转运蛋白(NKCC2)、内髓尿素转运蛋白A1(UT-A1)、内髓水通道蛋白2(AQP2)蛋白表达.结果:与未治疗糖尿病组相比,达格列净单用,达格列净和坎地沙坦联用分别降低血糖47％和42％,而三组尿糖浓度(mmol/L)相当(513.3±22.8 vs 569.2±18.7 vs 533.3±34.6),与正常对照组相比,三组糖尿病大鼠出现多尿、尿渗透压降低,但与未治疗糖尿病组相比,两治疗组都减轻了多尿程度[24 h尿量(m1):135±19 vs 83±5 vs 70±13,P＜0.05],也改善了尿渗透压(mOsm/kg H2O) (751±41vs 1 067±31 vs 1 189±154,P＜0.05).Western Blot分析显示糖尿病大鼠肾组织内NKCC2、UT-A1及AQP2较正常对照组明显升高.与未治疗糖尿病组相比,达格列净治疗进一步升高了内髓尖端UT-A1蛋白表达.达格列净和坎地沙坦联用组则进一步上调了内髓尖端UT-A1和外髓NKCC2蛋白表达.结论:达格列净和坎地沙坦联用进一步上调了糖尿病肾髓质UT-A1和NKCC2蛋白表达,较达格列净单用进一步减轻高尿糖渗透性利尿程度,这提示钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体抑制剂(ARB)联用有利于防止单用SGLT2抑制剂所致的容量丢失和电解质紊乱.
关键词： 糖尿病 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 渗透性利尿 尿液浓缩 -
SGLT1/SGLT2双重抑制剂——Sotagliflozin的研究概况
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类治疗糖尿病的新型药物.SGLT2抑制剂的研发一直致力于相对钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLTl)高度选择性抑制SGLT2.然而,动物基因组学和药理学研究表明抑制肠道SGLT1也可能成为治疗糖尿病药物靶点.Sotagliflozin是一种SGLT1/SGLT2双重抑制剂,具有独特的非胰岛素依赖型降糖机制,通过抑制SGLT1而减少经胃肠道入血的葡萄糖,也通过抑制SGLT2而增加葡萄糖的排出发挥作用.本文重点综述了其有效性和安全性.
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小分子钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的研究进展
慢性高血糖是2型糖尿病(T2DM)的主要特征.钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)是位于肾脏上的一种转运蛋白,它可以介导原尿中葡萄糖的重吸收,对维持人体血糖平衡起着关键性的作用.SGLT2抑制剂可以在近曲小管减少肾对葡萄糖的重吸收,增加尿液中葡萄糖的排泄量,从而降低血糖.本文就不同类型的SGLT2抑制剂的研究进展进行综述.
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钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂与糖尿病心血管并发症研究进展
心血管并发症是2型糖尿病(T2DM)患者致死致残的主要原因,因此心血管并发症的防治尤为关键.钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂通过增加尿糖排泄发挥独特降糖作用,为糖尿病治疗提供了一条新途径.在降糖作用以外,SGLT-2抑制剂还通过促进尿糖排泄实现能量负平衡,进而改善血糖、血脂、血压、体重水平,改善胰岛细胞功能以及胰岛素抵抗,有利于降低心血管危险因素,降低对糖尿病心血管并发症的影响,且不增加低血糖风险.
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钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的作用机制及研究进展
目的：综述钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）2抑制剂的作用机制及研究进展。方法：以“Sodium glucose co-transporter type 2 inhibitors”“Type 2 diabetes mellitus”“Safety”“SGLT2抑制剂”等为关键词，组合检索1995－2014年PubMed、万方等数据库中关于SGLT2抑制剂的研究文献，对其作用机制、临床疗效及安全性评价等进行综述。结果：共检索到相关文献125篇，其中有效文献27篇。SGLT2抑制剂通过增加肾脏葡萄糖的排出量而改善糖尿病患者的高血糖状态，且降糖效果不依赖于胰岛B细胞功能。除降低血糖外，SGLT2抑制剂还具有减轻体质量、降低血压、耐受性良好、低血糖风险低等特点。但相关临床试验显示， SGLT2抑制剂在泌尿生殖道感染、肾脏安全性、血容量不足、静脉血栓栓塞、恶性肿瘤等方面存在一定的安全性问题，需进一步评估。结论：SGLT2抑制剂作为一种治疗2型糖尿病的新型口服降糖药，将得到更广泛的应用。
关键词： 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂 2型糖尿病 作用机制 研究进展 -
恩格列净治疗2型糖尿病安全性的系统评价
目的：系统评价恩格列净治疗2型糖尿病的安全性，为临床提供循证参考。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBase、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库，收集恩格列净（试验组）对比安慰剂（对照组）治疗2型糖尿病的随机对照试验（RCT），提取资料并进行质量评价后，采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入7项RCT，合计10267例患者。Meta分析结果显示，试验组患者不良事件发生率显著低于对照组[RR＝0.98，95％CI（0.97，0.99），P＝0.006]，生殖道感染发生率显著高于对照组[RR＝3.85，95％CI（3.11，4.75），P＜0.001]，差异均有统计学意义；两组患者低血糖发生率[RR＝1.01，95％CI（0.96，1.07），P＝0.66]和尿路感染发生率[RR＝1.00，95％CI（0.91，1.10），P＝0.95]比较差异均无统计学意义。结论：恩格列净治疗2型糖尿病的总体安全性较好，临床使用时应注意防止患者生殖道感染。
关键词： 恩格列净 用药安全性 Meta分析 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 -
治疗2型糖尿病的新型化合物——Dapagliflozin
目的:介绍治疗2型糖尿病的新型化合物Dapagliflozin.方法:根据文献,对Dapagliflozin的作用机制、药动学、临床疗效、不良反应等方面的信息进行综述.结果:Dapagliflozin通过抑制肾钠-葡萄糖协同转运蛋白2,抑制血糖的重吸收,从而调节体内血糖水平；其主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1 A9代谢,患者口服后体内t1/2达11h以上；其可显著降低患者糖化血红蛋白水平与体重；其不良反应主要包括恶心、眩晕和泌尿生殖道感染等,一般可耐受,且发生率较低.结论:Dapagliflozin作用机制明确,每日1次口服治疗2型糖尿病的安全性与有效性较好,具备良好的应用前景.
