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儿童胰岛素抵抗
胰岛素抵抗综合征(X综合征,代谢综合征)已经成为现在的主要健康问题.相关的肥胖,血脂异常、动脉粥样硬化、高血压和2型糖尿病会导致寿命缩短.与此同时,多囊卵巢综合征伴有雄激素过多会影响生活质量和越来越多的妇女的生育能力.然而,近发现越来越多的影响饱感或能量代谢的单基因疾病会产生具有显著家族聚集性的临床表型,尤其具有人种倾向性,比如印度次大陆人种或者非洲人、西班牙人和美洲印第安人后裔.随着不断增加的遗传学发现,这种临床表型表现出多基因综合征的特性.然而,过多碳水化合物摄入和高脂饮食以及运动过少等强的生活方式因素是影响该综合征表型的重要因素.自然史包括低出生体重、儿童时期体重增加过多、阴毛早生、过敏体质、黑棘皮病、皮纹伴男性乳房发育、高甘油三酯血症、肝脂肪变、未成年动脉粥样硬化、高血压、多囊卵巢综合征和局灶性肾小球肾炎,并且从青少年到成年逐渐增多.因为遗传性和/或获得性胰岛素代偿反应缺陷的2型糖尿病,从青春期早期即开始逐渐增多,可导致冠心病和中风的动脉粥样硬化性疾病也是如此.对于某些肿瘤和阿尔茨海默病的易患倾向现在也已经被发现.肥胖和胰岛素抵抗影响的人群不断增加的现状迫切需要直指青少年阶段早期诊断和早期干预的公众健康措施.此类措施包括公众主题教育、限制含糖饮料和高碳水化合物高脂食物消耗以及社区和学校内推行锻炼项目.
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高血压易感基因位点定位成功
据健康报2001年3月6日报道,由国家人类基因组南方研究中心、复旦大学遗传学研究所和上海市高血压研究所等多家单位联合组成的课题组,成功定位了一处高血压易感基因的精细位点。此项研究宣告了我国多基因疾病的研究实现了零的突破。 人类基因疾病可分为单基因疾病和多基因疾病。与单基因疾病相比,多基因疾病涉及的易感基因数量多,发病原理也更为复杂。对引起多基因疾病的易感基因的定位和克隆,已成为当前国际上疾病基因组学研究的重点。高血压是人类心脑血管疾病中危害大的一种多基因疾病,目前世界各国的科学家都在竞相寻找引起高血压的易感基因。我国科研人员利用微卫星多态性进行全基因组扫描或染色体局部区域精细定位的先进技术,通过对上海地区346个原发性高血压家系的1 500多名成员的基因样本进行分型和连锁分析,发现在人类2号染色体2q14-q23区域存在高血压的易感基因。 “对多基因疾病易感基因的精细定位,只是多基因疾病研究的第一步”,国家人类基因组南方中心常务副主任、高血压易感基因研究负责人黄薇教授说,“目前,我们已对定位区段内或附近的25个高血压候选基因进行了单核苷酸多态性(SNP)的检测,以进一步缩小范围,终找到高血压的易感基因。”
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一个遗传性多指(趾)畸形家系致病基因的定位研究
手(足)畸形是在新生儿中常见的先天畸形之一,Flatt等[1]于1994年统计显示每626名新生儿中就有1名上肢畸形的患儿.此类畸形可以独立发生,也可以与其他手部和(或)足部畸形同时发生,还可作为综合征的一部分伴随其他症状出现[2].先天手(足)畸形的病因通常分为环境因素和遗传因素两类.遗传因素引起的畸形通常可分为单基因病、多基因病和染色体畸变3类.对于多数手(足)畸形来说,单基因疾病是主要的遗传病因.2009年1月至2011年10月我们应用连锁分析的方法,对我国山东省1个遗传性多指(趾)畸形家系的致病基因进行了定位研究.
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单基因病不简单 :单基因遗传病的基因诊断技术进展及展望
1 单基因病的简介和背景当一种疾病是由致病机制明确的某一个人类基因缺陷而出现临床症状和体征表现,我们一般称它为单基因疾病(single gene disorders)或符合孟德尔遗传方式的疾病(Mendelian inheritance disorders).现在我们知道的已经有明确致病机制的人类基因疾病是大约7000 多种,相应来说对于某一个单基因疾病的发病率是非常低的.
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单基因疾病的植入前遗传学诊断研究进展
植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD),作为一种比普通产前诊断更早的方式,在胚胎着床之前即对配子或胚胎进行遗传物质分析,选择没有遗传物质异常的胚胎移植.自1990年诞生了世界第1例经植入前遗传学诊断的健康女婴以来[1],全世界进行了7 000多个PGD周期,已经有超过1000个经PGD诊断的正常孩子出生[2].
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应用Karyomap基因芯片进行单基因疾病的植入前遗传学诊断及筛查二例分析
目前,单基因疾病的植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis, PGD)有多种方式,较多采用植入前单体型分析(preimplantation genetic haplotyping, PGH),即对致病基因位点上下游的遗传学标记进行连锁分析,例如致病位点相关的短串联重复序列(short tandem repeats,STR)或单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点。如果应用STR关联分析,针对每一种单基因疾病必须进行个体化的STR设计,并通过家系验证后才可用于PGD,该过程需要3~4个月并且费用高,而且局限于特定的实验室才能完成。Karyomap基因芯片是针对全基因组的SNP位点设计的芯片,可同时分析近30万个SNP位点,可针对某致病位点进行基因内部或相邻位点的SNP关联分析,不需要个体化STR位点的设计,从而能减少等待时间,加速了实验进程。而且,全基因组SNP分析可进行基因分型,能满足非整倍体筛查的需要。这使得Karyomap基因芯片在PGD方面具有明显优势。如果1对夫妻有遗传性疾病家族史,例如先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)或常染色体显性遗传性多囊肾(autosomal dominant adult polycystic kidney disease,ADPKD),或者其他的可造成严重出生缺陷的单基因遗传病,都可以考虑应用Karyomap基因芯片进行PGD,并且同时进行非整倍体的植入前遗传学筛查(preimplantation genetic screening,PGS)。本研究的目的是探讨应用Karyomap基因芯片进行PGD及PGS的有效性。
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高分辨率熔解曲线分析技术在快速产前诊断β地中海贫血中的应用
β地中海贫血(β地贫)是世界范围内常见的单基因疾病之一[1],是由β珠蛋白(hemoglobin beta,HBB)基因突变导致HBB合成障碍而引起的一种溶血性贫血,呈常染色体隐性遗传.我国长江以南地区为β地贫高发区,其中广西、广东和海南的发病率高,至今已发现有200多种β地贫基因突变[2],其中CDs41-42 -TCTT、IVS2-654C>T、-28A>G、CD17A>T及CDs71-72+A位点突变占所有突变类型的90%以上[3-4].重型β地贫患儿出生后需要定期输血治疗,除非实施造血干细胞移植成功,大部分患儿将于青少年期夭折.由于目前对该病尚无理想的根治方法,因此,通过产前诊断阻止重型β地贫患儿出生是首选的预防措施.目前,国内外检测β地贫基因突变的方法主要有等位基因特异性PCR( ARMS)、反向点杂交(RDB)、变性高效液相色谱( DHPLC)等[5-8].高分辨率熔解(high resolution melting,HRM)曲线分析技术是一种高效稳定的PCR技术,不受突变碱基位点与类型的局限,无需序列特异性探针,存PCR反应结束后直接进行HRM即可完成对样品的突变筛查和基因型分析.本研究探讨HRM分析技术在快速产前诊断β地贫中的应用价值.
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母体外周血中胎儿有核红细胞在产前诊断中的应用
目前,对胎儿染色体非整倍体及单基因疾病的产前诊断,主要通过羊膜腔穿刺或绒毛膜取样的侵入性方法获取胎儿遗传物质,运用各种细胞遗传学和分子遗传学方法进行检测.这些侵入性临床操作,对孕妊娠妇女和胎儿具有一定的风险[1].
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反向斑点杂交技术诊断β-地中海贫血误诊分析
β-地中海贫血(β-thalassemia)是一种以β珠蛋白肽链合成缺陷为特征的遗传性溶血性贫血,是世界常见遗传性单基因疾病之一,绝大多数均为β珠蛋白基因点突变和少数碱基缺失或插入引起.研究表明[1,2],反向斑点杂交技术是检测β-地中海贫血突变位点行之有效的方法.
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缝隙连接蛋白3l基因与遗传性耳聋
遗传性耳聋作为一种单基因疾病,具有明显的遗传异质性,迄今共有187个耳聋位点(54个为常染色体显性位点,67个为常染色体隐性位点,8个x一连锁位点,2个修饰基因位点,1个Y一连锁位点,1个听神经病基因位点,13个线粒体DNA突变位点,8个与耳硬化症有关的基因位点,33个与综合征性耳聋有关的位点)见诸报道,已克隆的听觉基因共73个,其中45个与非综合征性耳聋有关.
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中国皮肤遗传病研究现状
目前因遗传导致的皮肤病有300多种,其中170多种单基因皮肤病已确定致病基因,近100多种单基因皮肤病和多基因皮肤病已经基因定位.近几年来我国皮肤遗传病研究也取得了飞速发展,如发现家族性多发性毛发上皮瘤和原发性红斑肢痛症的致病基因,成功进行了汉族人群银屑病和白癜风易感基因的定位,为搜寻其易感基因奠定了坚实基础.
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口腔遗传疾病的遗传方式及临床表现
口腔遗传病常为单基因疾病、多基因疾病,根据其临床表现可分为:牙齿、牙龈及牙周组织、牙齿和皮肤或骨组织、黏膜及其他组织的遗传病.
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单基因糖尿病的认识、特征及处理
单基因遗传病(monogenic disease,singlo-gene disorderl)是指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病.单基因疾病在上下代之间的传递遵循孟德尔定律.如果基因突变发生在两条染色体中的一条,即引起显性遗传;若同时发生在两条染色体上,则引起隐性遗传.
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MODY的新临床分型及其识别
青少年发病的成年型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young,MODY)是2型糖尿病(DM)中的一种异质性单基因疾病,约占2型糖尿病的2%~5%,特点是常染色体显性遗传,有可能收集到几代病人,发病年龄在25岁以下,并常常在儿童和青少年中发生,有时可在中年以后才出现症状.MODY因其DM临床表现轻,一般不需用胰岛素治疗,其发病和临床经过与2型DM相似,因此长期以来将MODY归为2型DM的一个亚型.
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极早发型与儿童及青少年炎症性肠病治疗策略
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)可见于各年龄段,若患者发病年龄小于6岁,可称为极早发型炎症性肠病(very early-onset inflammatory bowel disease,VEO-IBD).VEO-IBD多由单基因突变所致,与儿童及青少年IBD发病机制不同;两者临床表现与疾病自然病程亦有不同,VEO-IBD发病时症状重,以炎症反应为主,多表现为广泛性结肠病变,伴发严重全身表现,具有较高的病死率;两者治疗策略亦存在不同.文章总结了VEO-IBD与儿童及青少年IBD的治疗进展,阐述了两者治疗策略选取的不同.
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基因治疗及其在眼科的基础研究
一、基因治疗随着对遗传性疾病致病机理的深入研究,人们自然就想到如果能够使变异基因和异常表达基因变为正常基因和正常表达基因,那么就可从根本上治愈遗传性疾病,这就是基因治疗的基本思想.20世纪80年代初,安德森博士首先阐明了基因治疗的前景及发展方向.之后的几年内大批科学家在动物身上进行了大量的基因转移(gene transfer)和基因标记(gene marking)实验.1990年9月美国政府批准实施世界上第一例基因治疗临床方案,美国国立卫生研究院的Blase R M[1]等人用腺苷酸脱氢酶(ADA),对一名患有重度联合免疫缺陷症(SCID)的4岁女孩进行基因治疗并获得了成功.目前基因治疗已从单基因疾病扩展到多基因疾病,从遗传性疾病扩展到获得性疾病如恶性肿瘤、心血管疾病和神经性疾病等.
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肾、电解质系统疾病的基因学
近10多年,由于分子生物学的进步,已发现较多单基因疾病的致病基因,从单基因敲除小鼠的病况分析,使肾、电解质系统疾病的分子基础得以阐明.
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血液疾病的基因学
孟德尔遗传式单基因疾病致病基因的鉴定,已给诸多医学领域带来巨大影响.它的代表是肿瘤学,已发现各种癌抑制基因和DNA修复基因是表现出癌高发性的遗传性疾病基因.毛细血管扩张性运动失调症的原因基因或蛋白质(ATM)为其中受注目的分子之一,与血液疾病也有很深的关系.而且,近又相继克隆了长期原因不明的遗传性骨髓功能不全疾病基因,因此本文叙述其主要的基因.此外,近数年,如人类基因组计划所代表的那样,系统而全面的基因学分析技术的进步与信息量的增加特别令人瞩目.这些进步也不断地给血液疾病的病程分析和诊断方法带来新的手段.本文列举DNA微排阵技术和单碱基多态性(SNP)分析.
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下一代测序技术在单基因遗传性疾病分子诊断中的应用
通过传统的连锁分析和候选基因测序分析等策略,迄今已有超过3 000种单基因疾病(如囊性纤维化、镰状细胞性贫血等)的遗传病因得以阐明[1],但目前人们仍对约3 500种单基因疾病的致病基因缺乏了解.同时,患者数量及家系过少、疾病外显不完全、疾病遗传异质性及患病个体显著降低的生育能力等因素极大地限制了传统分析策略发现、鉴定疾病基因的能力和效力[2].虽然每一种单基因疾病的发病率都很低,但在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)中登录的约7 000种单基因疾病总的发病率并不低,因此种类繁多的单基因疾病是构成社会总疾病负荷的重要因素[3-5].
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耳聋致病基因定位克隆的方法与策略
近10年来,聋病相关基因定位克隆取得迅猛发展.耳聋作为一种单基因遗传病,基于聋病大家系应用位置候选基因策略是首选的定位克隆方法.连锁分析是定位单基因疾病的一种遗传统计学方法,其依据是重组和交换原理.在定位区域内,根据基因的表达模式或编码蛋白的功能,选择候选基因进行突变筛查,探寻导致耳聋的分子病理机制.