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阿尔茨海默病的分子发病机制及其治疗研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是痴呆症中常见的类型,自从德国神经病理学家AJois Alzheimer于1906年首次报道该病以来,对AD的认识和研究已经进行了100余年.由8淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)沉积形成的老年斑和高度磷酸化Tau蛋白聚集构成的神经原纤维缠结是AD脑组织中典型的神经病理学形态改变,而Aβ和Tau蛋白是AD的特征性标志物.
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短暂脑缺血后蛋白伴侣hsp40变化对延迟性神经元死亡的影响
目的 探讨短暂脑缺血后海马CAI区神经元内蛋白伴侣hsp40的变化及对延迟性神经元死亡的影响.方法 采用20 min全脑缺血大鼠模型.28只Wistar大鼠按照再灌注时间分为假手术组,4 h恢复组,24 h恢复组,72 h恢复组,每组7只.采用免疫组织化学法结合激光扫描共聚焦显微镜观察短暂脑缺血后蛋白伴侣hsp40在神经元内分布的变化,差速离心结合蛋白印迹分析短暂脑缺血后蛋白伴侣hsp40在细胞内数量的变化.结果 免疫组化激光扫描共聚焦显微镜研究显示,短暂肭缺血后胞浆内的hsp40先开始减少,然后胞核内的hsp40再减少,直至神经元全部死亡.差速离心和蛋白印迹显示短暂脑缺血后胞浆内的hsp40从1.00±0.21逐渐减少到再灌注24 h后的0.23±0.13,P<0.01;蛋白聚集物中hsp40的含量则从1.00±0.18升高到再灌注24 h后的8.61±1.89,P<0.01.结论 短暂脑缺血-再灌注后海马CA1区神经元内蛋白伴侣hsp40的显著减少是导致蛋白聚集物形成的一个重要因素,进而导致延迟性神经元死亡.
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纤溶酶原激活物抑制剂-1基因多态性与代谢综合征
纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)是纤溶系统的主要调节因子,与纤溶酶原激活物(tPA)结合后,迅速失活而发挥抗纤溶作用.故可减少纤维蛋白降解,引起纤维蛋白聚集,保持人体正常血液中纤溶系统与凝血系统的动态平衡.
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Aβ1-42引起神经胶质瘤细胞U251中蛋白聚集体形成活性氧含量和线粒体膜电位增高
阿尔茨海默病 (AD)主要病理特征之一是大脑内老年斑 (SP) 中大量的β-淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积,在SP的形成过程中Aβ1-42发挥启动蛋白聚集体形成的重要作用. 而Aβ1-42是否能够激活细胞的氧化应激反应或导致线粒体膜电位的改变目前尚未清楚.因此,我们于2003年8月至2004年3月对Aβ1-42对细胞内线粒体膜电位等的影响进行了探讨,报道如下.
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氧化还原活性铁在肌萎缩侧索硬化发病和治疗中的作用
肌萎缩侧索硬化(amyotrophie lateral sclerosis,ALS)是一种进行性、致死性疾病,以大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元变性为特征.ALS发病率约1/10万,分为散发性ALS ( sporadic ALS,sALS)和家族性ALS( familial ALS,fALS),其中fALS约占全部病例的10%.目前,该病发病机制不明,缺乏有效的治疗方法,患者一般于发病后3~5年死亡.目前证据表明ALS运动神经元变性是由于一些复杂的相互作用的机制所致,包括氧化应激、兴奋性毒作用、线粒体功能不良、细胞骨架异常、蛋白聚集以及遗传因素等[1-2].研究表明这些机制之间并不是相互排斥的,在导致运动神经元死亡的不同机制中氧化应激可能起中心作用.
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Fe3+与PC12细胞α-synuclein蛋白聚集关系的研究
近年研究表明,α-synuclein蛋白的聚集可能在帕金森病(Parkinson disease,PD)的发病中起到重要作用,因此,了解该蛋白发生聚集的原因对进一步明确PD的发病机制有重要意义.体外实验发现,氧化应激可以使重组的野生型α-synuclein蛋白发生聚集;众所周知,PD患者中脑部位铁水平增高,铁能够介导氧化还原反应造成氧化应激状态,因此,我们推测PD患者中脑高浓度的铁可能在α-synuclein聚集中发挥一定作用.为此,在本研究中,我们以多巴胺神经元的细胞模型PC12细胞为研究对象,探讨了Fe3+对其α-synuclein蛋白聚集的影响.
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腹膜假性黏液瘤
腹膜假性黏液瘤(MyXomatous Peritonitis,Peeudomyxoma Peritonei)是一种临床十分罕见的疾病,多属于低度恶性,其特征是腹腔内有大量的黏蛋白聚集.大多数来源于阑尾或卵巢癌,亦有见于胰腺癌、乳癌和胆管癌、结直肠癌.男性患者多为青壮年,多发于阑尾,女性患者多见于绝经后,多发于卵巢,肿瘤大多原发于阑尾(52%)、卵巢(36%),也见于结肠、子宫内膜与胰腺.其中64%为腺癌、32%为囊腺癌,另有4%肿瘤无法分类.
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不同SOD1基因突变的肌萎缩侧索硬化患者皮肤成纤维细胞中突变蛋白表达及线粒体功能
目的 针对携带不同SOD1基因突变的肌萎缩侧索硬化(ALS)患者皮肤成纤维细胞进行SOD1突变蛋白表达和线粒体功能的探索.方法 活检获取2008-2012年北京大学第三医院神经内科门诊确诊的携带SOD1-V14M、SOD1-G16A、SOD1-C 111Y基因突变的家族性ALS患者及年龄性别相匹配的健康对照皮肤组织,培养并建立成纤维细胞系;采用PCR扩增和直接测序的方法测定基因突变位点;共聚焦免疫荧光检测细胞内SOD1蛋白聚集量及线粒体膜电位变化;流式细胞仪检测活性氧(ROS)水平.结果 携带SOD1-V14M、SOD1-G16A、SOD1-C111Y基因突变的ALS病人成纤维细胞出现胞质SOD1蛋白异常聚集,三组突变的SOD1蛋白的浆核比与对照组相比分别升高2.54、2.80及3.25倍;成纤维细胞线粒体膜电位△Ψm明显降低,红/绿荧光强度的比值相比对照组分别减少了36%、124%、142%;且细胞内ROS水平均较对照组增高了3.33、3.65、6.87倍.结论 在携带SOD1基因突变的ALS病人成纤维细胞内出现胞质SOD1蛋白异常聚集、线粒体功能异常及ROS水平改变,患者的外周组织成纤维细胞可作为ALS发病机制研究的有力工具,更益于将来可能的临床应用.
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蛋白聚集与清除:帕金森病的发病机制和治疗方法
帕金森病(PD)是一种常见的老年神经变性病,多于60岁以后发病.临床上.PD主要表现为静止性震颤、运动迟缓和肌张力增高,病理表现为进行性中脑多巴胺神经元的变性和缺失,伴细胞内路易小体形成.
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细胞外α-突触核蛋白的特点其与帕金森病的关系
α-突触核蛋白在帕金森病的发病过程中起重要作用,其异常表达和聚集常导致多巴胺能神经元进行性变性和脱失,以及细胞内以α-突触核蛋白为主要成分的路易小体形成.传统的观点认为该蛋白仅存在细胞浆中,近来的研究发现,在细胞间质中也存在着α-突触核蛋白,其在帕金森病的发病过程中也起到一定作用.在本文中,笔者综述了细胞外α-突触核蛋白的特点、生物学意义及其与帕金森病发病的关系.
关键词: 细胞外α-突触核蛋白 帕金森病 蛋白聚集 -
GSK-3β在阿尔茨海默病的研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease ,AD )是一种以认知能力下降为特征的渐进性脑退行性疾病,发病与年龄的增长、人体的衰老密不可分。细胞组织学层面可表现为神经元凋亡以及神经突触的退化。病理学主要表现为以β类淀粉样蛋白(Aβ)沉积为基础的老年斑(SPs),以及过度磷酸化 Tau蛋白聚集形成的细胞内神经元纤维缠结(NFTs)。
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FAK通路在RA发病机制中的作用
1 粘着斑激酶(FAK)的结构与功能粘着斑激酶(Focal adhesion kinase,FAK)是一种广泛表达的胞浆内非受体蛋白酪氨酸激酶,定位于整联蛋白聚集处,具有多种功能,临床研究显示其在多种人类肿瘤中均有表达,与肿瘤细胞的侵袭与转移特性关系密切,并且能够促进细胞增殖、迁移和存活.
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重度颅脑损伤后脑脊液Tau蛋白含量与迟发脑积水的关系
Tau蛋白属于微管相关蛋白(microtubule-associated proteins, MAP)家族,是微管相关蛋白中含量高的一种.它主要存在于神经元的轴突和胞浆内,其次在神经胶质细胞内.Tau蛋白主要功能为促进微管蛋白聚集形成微管,并增强其稳定性,维持细胞的生长发育.近年研究表明,Tau蛋白有可能作为脑损伤的敏感指标.
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α-synuclein片段NAC对多巴胺能神经元的神经变性作用
目的:探讨α-突触核蛋白的非淀粉样成分(NAC)对多巴胺能细胞的毒性作用.方法:PC12细胞经不同浓度的NAC处理48 h后,观察细胞形态改变,MTT法测定细胞活力;TUNEL和Annexin-V法流式细胞仪检测调亡;硫磺素S染色研究蛋白聚集.结果:NAC处理48 h后,PC12细胞突起样结构消失;与对照组比较,NAC>25 μmol·L使细胞活力明显下降(P<0.05),并诱导出现凋亡及蛋白聚集.结论:ANC对多巴胺能细胞有毒性作用,并引起蛋白聚集.
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未折叠蛋白应答与白内障
在真核细胞内质网中各种应激因素导致未折叠蛋白聚集时,发生内质网应激,细胞为生存启动未折叠蛋白应答.当未折叠蛋白应答时间过长,可诱发细胞凋亡等一系列效应.近来发现,未折叠蛋白应答与白内障的发生、发展密切相关.本文主要就未折叠蛋白应答通路与白内障的关系作一简要综述.
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蛋白维护与皮肤衰老
氧化蛋白聚集是细胞衰老的标志,也是导致细胞出现衰老的主要原因之一.引起氧化蛋白聚集的主要原因是持续性的蛋白氧化损伤及细胞对受损氧化蛋白清除能力的下降~([1]).细胞内氧化蛋白的清除机制通常依赖于蛋白酶体系统对氧化蛋白的降解;此外,蛋白内部还有一些其他修复机制修复受损的氧化蛋白,如蛋氨酸残基的氧化可通过蛋氨酸硫氧化物还原酶(Msrs)系统逆转.
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eae基因及其编码的紧密素研究进展
肠出血性大肠杆菌(Enterohemorrhagic E. coli,EHEC)和肠致病性大肠杆菌(Enteropathogenic E. coli,EPEC)无论在基因结构上还是在致病机理方面都有许多共性,其中一个重要的特性是它们都可引起一种特征性的肠道病理学变化,称之为粘附与脱落病变(attaching and effacing,A/E),其特征性病变是细菌与肠上皮细胞紧密粘附,肠微绒毛消失,细菌粘附部位的肠上皮细胞骨架发生改变,丝状肌动蛋白聚集等.
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WASP、Arp2/3与细菌感染时的细胞骨架重排
细菌侵袭宿主细胞是许多感染性疾病发生的重要环节,该过程与细菌触发的肌动蛋白细胞骨架重排关系密切.细胞骨架是细胞内以蛋白质纤维为主要成分的网络结构,由主要的3类蛋白质纤丝构成,包括微管、微丝和中间纤维.微丝又称肌动蛋白纤维(actin filament),是由双股肌动蛋白丝以螺旋的形式组成的直径为7~9nm的纤维.其功能除了作为细胞形态和极性的结构框架外,还与细胞的运动、分裂、细菌的黏附以及吞噬等过程密切相关.近来的研究表明许多细菌在感染宿主细胞时能利用宿主细胞的肌动蛋白细胞骨架侵入细胞,甚至达到胞内运动的目的.细菌侵入细胞和胞内运动的过程涉及到两大类细胞蛋白:WASP蛋白家族和Arp2/3复合物,他们是引发肌动蛋白聚集的关键分子,与许多改变肌动蛋白细胞骨架状态的信号分子有关,终导致肌动蛋白的聚集.
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冠状动脉旁路移植手术中游离大隐静脉70例体会
大隐静脉因取材方便,吻合操作较容易,移植后血流量大,是目前冠状动脉旁路移植术重要的移植血管材料.但如果游离大隐静脉时操作不当,则可能导致静脉内皮细胞损伤、胶原纤维暴露,从而使静脉桥内血小板和纤维蛋白聚集,甚至血栓形成,是术后早期静脉桥堵塞主要的原因之一.作者2002年3月至2005年2月共取大隐静脉70例,总结如下.
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哺乳动物小分子热休克蛋白在神经退行性疾病中作用及机制的研究进展
神经退行性疾病的标志性特征为蛋白聚集.哺乳动物小分子热休克蛋白(HspB)是一种结构特殊的分子伴侣蛋白,其在多种神经退行性疾病的中枢神经系统中表达上调,具有稳定细胞骨架、对抗氧化应激、抑制细胞凋亡等保护作用;而HspB突变则会导致遗传性神经退行性疾病的发生.HspB主要通过其分子伴侣活性,即辅助蛋白正确折叠、阻止蛋白异常聚集,清除错误折叠蛋白以及异常聚集蛋白在神经退行性疾病发生发展中发挥作用.