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FK506对大鼠小肠移植排斥反应bcl-2/bax表达及预后的影响
目的:观察FK506对大鼠小肠移植排斥反应bcl-2/bax表达及预后的影响方法:选用近交系F344/N(RT Ⅰ1)和Wistar大鼠进行全小肠异位移植,随机分为对照组、同基因移植组(F344/N-F344/N)、异基因移植组(F344/N-Wistar)、FK506治疗组(F344/N-Wistar+FK506).观察大鼠的一般状况及存活时间,并于术后第3、5、7 d取移植,应用免疫组化检测术后移植肠组织中bcl-2及bax在的表达.结果:异基因移植组术后第3 d,bcl-2的表达显著低于对照组(P<0.05),并随着移植天数的增加,差异更加显著(P<0.01);bax的表达与对照组比较差异无显著性(P>0.05),但bcl-2/bax呈下降趋势,大鼠在术后第3、5、7 d病理学检查移植肠出现排斥反应,大鼠存活时间与其他3组有显著差异;FK506治疗组bcl-2及bax表达与对照组比较,差异均无显著性(P>0.05).同基因移植组、FK506治疗组无明显排斥,可长期存话.结论:FK506能明显抑制小肠移植急性排斥反应的产生,显著地延长移植物存活时间.bcl-2表达水平可作为早期诊断急性排斥反应的一个有意义参考指标.
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基因治疗在器官移植中的应用
免疫耐受的诱导、移植物慢性失功和异种供体组织、器官的使用[1]是目前器官移植的3个前沿研究热点。基因治疗具有解决这些问题的潜在能力,近年已用于防治对移植物的排斥反应及诱导对移植物的免疫耐受等研究。 1.基因治疗预防同种异体移植物的急性排斥反应:对一个即刻血管化的同种异体器官的免疫应答是T细胞依赖性的,且其排斥反应机制同时有细胞介导和抗体介导的效应器参与。基因治疗的应用,使人们有可能通过将参与此过程的因子转入移植物,来调节宿主直接针对移植物的免疫反应。Qin等[2]首次进行了这一尝试,他们用逆转录病毒或质粒转移系统将β转化生长因子(transforming growth factor-β,TGF-β)和白细胞介素10(interleukin-10,IL-10)转移至小鼠的成肌细胞和非血管化的移植心脏中,使转染后的移植物存活时间较只转空载体者显著延长。腺病毒基因转移系统也已用于转移生物活性分子到移植物的研究,并显示可获得较高的转移率[3]。
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FK506与心脏移植
FK506是土壤链霉菌属提取的抗霉素代谢物.日本学者[1,2]首先做了基础研究报道;多项体外实验表明FK506有良好的免疫抑制效应,其免疫抑制有效浓度(IC50)为0.1nmol/L,是环孢素A(GsA)IC50(10nmol/L)的1%[3];动物实验证实FK506能有效延长移植物存活时间[4].1994年FK506在美国获FDA批准为肝移植术后免疫抑制用药.
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骨髓间充质干细胞与免疫细胞的相互作用研究进展
骨髓间充质干细胞(MSC)是一种具有多向分化潜能的非造血干细胞,体外实验证实MSC能分化成不同谱系的间质细胞,如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌肉细胞和神经细胞等[1].此外,MSC作为骨髓基质组成成分,能产生多种细胞因子和生长因子支持造血[2].近年来报道MSC与造血干细胞(HSC)一同植入可以降低移植后移植物抗宿主病的发生率,延长移植物存活时间及用于治疗自身免疫性疾病,但是其具体机制并不十分清楚.我们就MSC与T、B、NK、DC免疫细胞的相互作用及机制的研究进展作一综述.
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骁悉在肾脏疾病中的临床应用
当今对自身免疫性疾病的免疫抑制治疗,仍依赖于皮质类固醇,有的还加用细胞毒药物或其他类型的免疫抑制剂如CTX、Aza及CsA.但是对于很多肾脏疾病仍然不能得到治愈及控制.随着免疫生物学、基因学、分子生物学的进展,使我们认识到对于肾脏损害的疾病需要针对疾病急性和慢性机制,以及不同的免疫发病机制,选择特异性免疫抑制剂去治疗,才会取得进一步的疗效.随着上述认识的出现,新一代免疫抑制剂也相继问世了,第一代免疫抑制剂激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等.第二代免疫抑制剂环孢素、FK506.第三代免疫抑制剂骁悉、雷帕霉素.它们抑制细胞活素的合成和淋巴细胞增生,阻断抗体形成等.第四代免疫抑制剂以白细胞介素-2受体(IL-2R)单克隆抗体舒莱、赛尼哌为代表的能结合活化T淋巴细胞表面的IL-2R,从而阻断IL-2及其受体的结合,终抑制免疫排斥反应.近还有CD40L单克隆抗体,抗CD80单克隆抗体,通过阻断共刺激通路,诱导免疫耐受,故能显著延长移植物存活时间.另外,FTY720为代表的药物,其改变抗原特异性的淋巴细胞在淋巴组织中的移行,而对淋巴细胞功能没有直接作用.
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雷公藤多甙联合环孢素A对小鼠腹腔心脏移植急性排斥反应的影响
器官移植仍是目前治疗终末期器官衰竭有效的办法[1,2]。患者需通过长期服用免疫抑制药物来维持移植器官的存活及其正常功能。环孢素 A(cy-closporine A,CsA)是目前临床常见的免疫抑制剂之一,但由于患者需长期服用,毒副作用强,并且费用高昂。因此,寻找新型免疫抑制剂,降低毒性损伤,减轻患者经济负担,是目前移植领域研究的热点之一。雷公藤作为传统中药材,具有抗炎、免疫抑制作用,可以治疗类风湿性关节炎[3]等自身免疫性疾病[4]。雷公藤多甙(tripterium wilfordii hook f , TWHF)作为雷公藤提取物,其免疫抑制功效优于雷公藤本身[5,6]。本实验使用雷公藤多甙联合环孢素 A,观察对小鼠腹腔心脏移植物存活时间的影响、移植急性排斥反应的组织学变化、受体外周血 CD4+和 CD8+T 细胞比例变化等情况,寻找新型免疫抑制方案。
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免疫调节作用使TNF受体1缺陷受鼠同种异体移植物存活期延长
多项临床和动物实验中均发现TNF-α、LT-α(也称为TNF-β)在移植物排斥中水平增高,抑制这两种细胞因子可延长移植物存活时间.TNF-α、LT-α是TNF家族成员,与配体结合介导多种免疫功能.由于TNF-α和LT-α都与相同的受体结合,单独抑制TNF-α或LT-α,可因为另一配体的重叠或代偿作用,而难阐明其功能.所以,可以通过一个单独的TNF-受体1(TNF-R1)来研究TNF-α、LT-α的作用.去除TNF-R1基因的鼠(TNF-R1-/-)有正常的T、B淋巴细胞增殖,并能有效去除自身反应胸腺细胞.但是,TNF-R1-/-鼠免疫应答功能减低.为研究TNF-R1介导的信号在移植排斥中的免疫调节作用,采用同种异体心脏异位移植.
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免疫抑制剂在肝脏移植术中的应用
在脏器移植发展过程中,各种免疫抑制剂的发现及应用起到了巨大的作用.在器官移植早期,主要应用皮质类固醇、硫唑嘌呤抑制抗体的产生,使移植物存活时间延长,但是受体全身免疫力下降,发生严重感染,导致患者死亡,移植失败.#1976年,特异性T淋巴细胞抑制剂环胞素被发现,随后用于肾移植术后,效果显著.Starzl于1980年在肝移植时联合应用环胞素和糖皮质激素,抑制排异反应的效果很明显.从此人们在器官移植中采用联合用药.Kino于1987年发现他可莫司(FK506),Starzl于1988年将其用于临床,使肝移植患者存活率显著提高.现结合我们的临床应用情况,将免疫抑制在肝脏移植中的应用进展情况作一介绍.
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胰腺移植后的慢性排斥反应
由于外科技术的不断提高和新型免疫抑制剂的应用,胰腺移植的短期效果显著提高,移植胰腺的1年存活率在80%左右.随着移植物存活时间的延长,慢性排斥反应将成为移植物功能丧失的一个重要原因.
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基因治疗在器官移植研究中的应用及其评价
器官移植后长期免疫抑制剂的应用所致的毒性作用以及供者的短缺,严重制约着器官移植的进一步发展.而采取基因治疗手段可调控移植物局部微环境的免疫反应,使移植物免遭排斥,也可诱导受者对供者抗原的特异性免疫耐受,使移植物存活时间延长,基因治疗手段还可培育转基因动物,用于异种器官移植,以缓解供者短缺的矛盾.
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Cyclomunine对同种异体移植反应性的抑制
Cyclomunine(CyM)可预防注射同种异体脾淋巴细胞引起的移物抗宿主反应.在大鼠肾移植中可延长移植物存活时间.16只Wister(Ag)大鼠从移植前一天开始,每天腹腔注射12.5毫克/公斤,另15只同种大鼠作对照.全部由同一人作肾移植.供体为Lewis大鼠(AgB).
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供体特异性输注对心脏移植急性排斥反应中细胞因子表达的影响
我们采用全血输注的方法,观察同种大鼠心脏移植术后移植心局部细胞因子网络在基因水平的变化,探讨细胞因子网络参与供体特异性输注(DST)的机制.一、材料与方法1.材料:健康雄性Wistar及SD大白鼠,近交系,受体为Wistar大白鼠,体重80~100 g,供体为SD大白鼠,体重250~300 g.分为A组:对照组;B组:DST组.每组12例,其中7例用于动态取标本,其余5例用于观察移植物存活时间,共计24例.药品:0.3%戊巴比妥钠(美国Sigma公司),DST组所用全血按无菌原则在移植7 d前从供体舌下静脉抽取置于4℃冰箱中备有.
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心脏移植大鼠外周血T细胞受体的研究
我们采用流式细胞术对心脏移植大鼠外周血中的T细胞受体(TCR)进行测定,旨在探讨TCR与排斥反应和移植物存活时间的关系.
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新免疫抑制剂的治疗药物监测
随着器官移植技术的发展和广泛应用,免疫抑制剂受到越来越多的关注.免疫抑制剂通过抑制淋巴细胞的功能,减少移植排斥反应的发生,延长移植物存活时间.
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细胞间黏附分子1在肾脏移植排异反应中的作用
随着新型免疫抑制剂的出现及现代医学技术迅速发展,肾脏移植已经越来越多地运用于临床并成为治疗终末期肾病的首选方法.在肾脏移植中,由于供受者主要组织相容性抗原不一致而引起的排异反应是影响移植肾功能的主要因素.如何降低移植物的免疫原性,诱导免疫耐受,探索新的免疫抑制剂是当前的研究热点.近年来随着对细胞间黏附分子-1(ICAM-1)在同种移植排异的深入研究,抗ICAM-1分子的单克隆抗体的产生,动物实验也证实这些单克隆抗体能延长移植物存活时间,并诱导受者对移植物的免疫耐受.
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脾细胞能够替代嵌合细胞并维持同种异体移植物耐受
Hayashi Y, Yamazaki S, Kanamoto A等人通过脾细胞对小鼠移植实验中骨髓派生嵌合体细胞的百分比和皮肤移植物存活率影响的分析得出,脾细胞能够产生与移植物MHC部分匹配细胞的嵌合状态,从而维持特异性免疫,延长移植物存活时间[Transplantation, 2007; 84(9):1168-1173].
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移植前诱导抗独特型抗体对小鼠皮肤排斥反应的抑制作用
目的 探讨抗独特型抗体诱导对异品系小鼠皮肤移植排斥反应的影响. 方法 以C57BL/6小鼠脾细胞免疫BALB/c小鼠制备抗同种异品系抗体(Ab1). 将Ab1与KLH交联后,免疫BALB/c小鼠诱导产生抗独特型多克隆抗体(Ab2),并以之为受体,观察Ab2对小鼠皮肤移植排斥反应的影响. 结果 Ab1交联KLH加弗氏佐剂免疫可有效地诱导抗独特型抗体(Ab2)产生. 与对照组相比较,Ab2诱导组小鼠移植物存活时间明显延长. 结论 移植前在受体体内诱导产生以移植物抗原为模拟抗原的抗独特型抗体,可对移植排斥反应产生有效的抑制作用.
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免疫抑制剂的治疗药物监测概况及研究进展
随着临床治疗中器官移植技术的发展和广泛应用,免疫抑制剂的应用受到越来越多的关注.免疫抑制剂通过抑制淋巴细胞的功能,减少移植物排斥反应的发生,延长移植物存活时间.但由于免疫抑制剂具有较强的毒性,尤其是肾毒性,因此,常常需要在低剂量发生移植物排斥和高剂量产生毒性之间取得平衡.除了经典的细胞毒药物如肾上腺皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等外,新一代免疫抑制剂如环孢素A(CsA)、霉酚酸脂(MMF)、他克莫司(FK506)、西罗莫司等,由于其治疗窗窄(即治疗浓度与中毒浓度接近),其药代动力学存在明显的个体内及个体之间的差异,因此需要密切监测药物浓度,以确保药物处于安全有效的治疗范围,且不易中毒.