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缺血后处理改善肾脏缺血-再灌注损伤的分子机制
随着外科技术的不断进步,肾脏外科手术范围也在逐步扩大,包括肾移植术、肾切开取石术、肾动脉分流术或肾实质损伤及肾部分切除术等在内的多种手术均需要阻断肾动脉,这时肾脏就不可避免地要经历缺血-再灌注损伤( ischemia reperfusion injury,IRI)。肾脏IRI是导致急性肾衰竭和移植肾功能紊乱的主要原因[1],是决定肾脏功能的重要因素。因此,寻找有效防治肾脏IRI的措施已成为肾脏外科研究的热点问题。缺血后处理( ischemic postconditioning ,IPoC)是指在组织、器官缺血恢复血供之前,给予的短暂、数次的再灌注-缺血的处理过程[2],能够有效改善组织器官发生IRI,由Zhao等[3]于2003年首次利用犬心肌梗死模型实验发现。目前已经证实,IPoC在心脏[4]、肾脏[5]、大脑[6]、肝脏[7]等器官IRI中发挥保护作用,尤其对于肾脏IRI, IPoC能够有效减少IRI导致的肾组织细胞凋亡[8],预防肾功能不全[5],降低IRI后炎症因子释放[9]抑制肾纤维化[10]和改善移植肾功能[11]。结合新近研究,笔者现就IPoC对改善肾脏IRI的分子机制,综述如下。
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主动脉夹层与血压的关联
主动脉夹层(AD)是指主动脉壁内积聚的血液导致结构分层的病理改变.AD形成可导致血压急剧增高.疼痛、主动脉真腔缩小、内膜功能障碍、中枢神经和肾脏缺血是血压增高的重要原因.AD造成主动脉主要分支狭窄或闭塞时,肢体血压测定可能"假性降低".急性AD患者合并血压高者,应静脉使用降压药以求短时间内将收缩压降到100~120 mm Hg,同时使用β受体阻滞剂以控制心肌收缩力和心率.应重视慢性患者的血压长期控制,关注主动脉结构和功能的修复.
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高血压和肾脏的关系不可忽视
长期高血压会使身体各部位的血管逐渐发生病变,而且主要病变发生在动脉血管.当累及供应肾脏的小动脉时,就会导致肾脏小动脉硬化,导致肾脏缺血而发生损害,如果长期血压升高,肾脏病变持续不可逆进展,就会引起肾脏功能或结构发生异常.从而引起高血压肾病.高血压肾病不容忽视,其肾脏损害发展到非常严重的一个阶段,甚至达到尿毒症期.
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心内科医生行肾动脉狭窄的介入治疗切实可行
动脉粥样硬化是全身性疾病,累及头颅血管可引起脑缺血,累及冠状动脉(冠脉)可引起心肌缺血,累及肾动脉可引起肾脏缺血,累及四肢血管可引起四肢功能障碍.冠脉狭窄所致的冠心病因为其危害大,故容易受到关注.
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胸主动脉病变腔内隔绝术移植物相关的问题
对于胸主动脉病变的治疗时机和治疗方案至今仍存在争议[1]。胸主动脉病变的开放手术常较复杂,需胸骨切开、左肺萎陷、主动脉置换以及腰动脉和肋间动脉的重建,增加了内脏缺血再灌注损伤、肾脏缺血、失血性休克等的风险,对于高龄(>65岁)及存在如冠心病、阻塞性肺疾病、糖尿病等严重并存病的患者难以耐受。即使是术前评估手术耐受能力较好的患者,胸主动脉病变开放手术也存在很大的风险,术后并发症(吻合口漏、截瘫等)发生率及死亡率较高,尤其是对急性主动脉夹层的患者[2-5]。
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黄芪对大鼠肾脏缺血再灌注损伤的保护作用及其对细胞凋亡影响的研究
目的:探讨黄芪对大鼠肾脏缺血再灌注损伤的保护作用及其对细胞凋亡影响的可能机制。方法采用无创伤动脉夹夹闭双侧肾动脉建立肾脏缺血再灌注损伤大鼠模型方法,将大鼠分为A组(缺血再灌注组)、B组(黄芪治疗组)和C组(正常对照组),观察三组大鼠肾脏缺血再灌注损伤后血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血浆超氧化物歧化酶(SOD)、血清丙二醛(MDA)、凋亡调控基因Bcl-2、Bax的表达及肾脏细胞凋亡指数(AI)的变化。结果黄芪治疗组SOD水平显著性高于缺血再灌注组(P<0.05), MDA、BUN和Cr指标与缺血再灌注组比较,显著降低(P<0.05)。正常对照组Bcl-2、Bax表达极少,缺血再灌注组Bcl-2、Bax表达均明显增强(Bcl-2:P<0.05、Bax:P<0.01);黄芪治疗组较缺血再灌注组Bax表达明显下降(P<0.05), Bcl-2表达显著增强(P<0.01)。黄芪治疗组凋亡指数显著低于缺血再灌注组(P<0.05)。结论黄芪对肾脏缺血再灌注损伤具有保护作用,可能是通过影响凋亡调控基因Bcl-2、Bax的表达以降低肾脏细胞凋亡指数实现的。
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细胞凋亡与急性肾损伤
急性肾损伤(AKI)的概念已被广泛接受,其内涵包括了既往的急性肾衰竭(ARF),并外延至从轻微的肾小球滤过率(GFR)下降至肾功能完全丧失需要依赖肾脏替代治疗的范畴。2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发布的AKI临床诊疗指南中[1],将AKI定义为满足以下任何一项:①血清肌酐在48小时内升高≥0.3 mg/dl(26.5μmol/L);②血清肌酐在7天内升高达基础值的1.5倍或以上;③尿量持续6小时或以上<0.6 ml/(kg?h)。随着对AKI发病机制认识的加深,肾脏缺血、肾毒性药物的使用、脓毒血症等造成的肾脏结构和功能的损害已不能仅用传统的急性肾小管坏死(ATN)解释。Schumer等[2]在1992年的文章中指出,肾组织缺血,也可能造成大量细胞丢失,而这一过程与细胞坏死明显不同,是由凋亡介导的。然而,由于细胞凋亡的不确定性及其检测技术的缓慢发展,直至近几年,肾小管上皮细胞凋亡在AKI发病机制中的作用才引起人们的关注。本文将从以下几点概述细胞凋亡在AKI中扮演的角色及其可能涉及的信号通路。
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急性肾小管坏死的病理与临床
急性肾小管坏死(acute tubular necrosis,ATN)是急性肾功能衰竭常见的原因之一.引起ATN的病因很多,可大致分为两大类:(1)缺血以及再灌注损伤.肾脏缺血持续2小时以上会累及肾实质,出现肾小管上皮细胞的变性、坏死,缺血后血流恢复灌注会加重这些损伤.(2)中毒.某些药物、造影剂、重金属、蛇毒等理化因素,可导致肾小管上皮细胞坏死.
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川芎嗪体内药动学研究进展
川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMPZ)化学名为四甲基吡嗪,为伞形科藁本属川芎Ligusticum chuanxiong Hort和姜科植物温莪术Curcuma aromatica Salisb根茎及大戟科植物通风麻风树Jatropha podagrica Hook茎中的主要化学成分之一.据报道有改善微循环、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善肾脏缺血及保护肾功能等作用[1].从70年代中期以来TMPZ成为国内临床治疗缺血性脑血管病的常用药物.动物和临床药代动学研究表明,TMPZ有吸收迅速、分布广泛和主要在肝内迅速消除的特点.近年来对TMPZ的体内药代动力学研究也逐渐深入展开,笔者拟对此作一综述.
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无对比剂增强磁共振血管成像在肾动脉狭窄中的诊断价值
肾动脉狭窄(renal artery stenosis,RAS)是引起继发性高血压常见的原因,易引起肾脏缺血,导致肾功能损害。对于不同病因和狭窄率的肾动脉,采取的治疗方法也不相同,早期诊断及时处理能为患者降低危害[1]。数字减影血管造影(DSA)被认为是诊断RAS的“金标准”,但存在有创、辐射剂量大等诸多缺点。CT血管造影(CTA)临床上广泛应用的检查但应用外源性对比剂,具有肾功能损害、导致过敏性休克、肾源性纤维化等潜在风险[2,3]。因此,如何减少检查中对比剂的应用剂量成为一项研究热点[4]。磁共振血管成像(MRA)无辐射危害,其使用的含钆对比剂原认为相对安全,但近期已有证实钆(Gd)对比剂与肾源性系统性纤维化(nephrogenic sys-temic fibrosis,NSF)有关[5],NSF是一种全身性进行性疾病,且可致命[6]。因此无对比剂增强MRA就更具有临床重要性。无对比增强MRA在腹部血管,特别是肾动脉的应用逐渐增多,流入反转恢复(in-flow inversionrecovery,IFIR)是一种基于平衡式稳态自由进动序列的非对比剂增强MRA 技术。本研究以DSA为对照,探讨IFIR序列肾动脉血管成像的MRA技术在肾动脉狭窄的临床应用价值。
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特重度烧伤合并急性肾损伤患者行连续性肾脏替代治疗护理一例
连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement ther-apy,CRRT) 是指采用每天24 h或接近24 h的一种长时间、连续的体外血液净化学治疗法,以替代受损的肾功能[1],初由Kramer等[2]于1977年发现,该研究被认为是急性肾损伤治疗史上的重要里程碑.CRRT作为一种新技术,已不仅仅局限于替代功能受损的肾脏,近年来已广泛应用于常见危重疾病的急救,成为各种危重病救治中重要的支持措施之一[3]. 烧伤后急性肾损伤多由肾脏缺血、 肾小管阻塞及毒性物质所致,是特重度烧伤患者的严重并发症. 我院采用连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)疗法对1例特重度烧伤合并急性肾损伤的患者进行治疗取得了满意的疗效,现介绍如下.
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肾脏缺血-再灌注损伤防治的研究进展
肾脏缺血-再灌注损伤的发生,延缓了肾移植患者的治疗恢复,并影响其治疗效果及安全性,需要采取有效的方法予以防治.根据国内外关于肾脏缺血-再灌注损伤防治的研究报道,分析肾脏缺血-再灌注损伤的发生机制,探讨其防治办法.
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硝酸酯制剂延缓早期糖尿病肾病进展的临床观察
糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者严重的并发症之一,其发生原因与微血管病变有关,患者早期临床症状表现为微量白蛋白尿,继而发展成为肾功能衰竭,是导致糖尿病患者死亡的主要原因[1]。目前对DN患者主要通过控制血糖、改善饮食、纠正血脂紊乱、应用血管紧张素转换酶抑制剂及抗氧化治疗等方法延缓DN 的患者肾功能衰竭[2,3]。近年研究表明[4],通过改善DN患者肾脏缺血缺氧状态,改善患者血流动力学水平将有助于改善患者病情。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)是目前治疗DN的一线药物,硝酸酯制剂具有改善血流动力学指标、扩张外周血管及冠状动脉血流,并能快速恢复缺血再灌注后肾小球内皮功能[5]。本研究将对早期 DN 患者在ARB治疗的基础上应用硝酸酯制剂治疗,并观察两者联合应用对延缓早期 DN患者病情的效果,旨在为早期DN患者临床用药提供指导。
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以脊髓损害为首发症状的急性腹主动脉闭塞1例报告
急性腹主动脉闭塞(AOAA)常表现为两下肢缺血和肾脏缺血,以脊髓病变首发症状临床少见.现报告1例如下.1病例男,53岁.因"突发双下肢无力19 h"于2010年12月16日人院.患者于19 h前无明显诱因下出现双下肢无力,伴疼痛、麻木及腰部酸胀感,小便费力;次日晨起不能行走,遂来我院就诊.患者3年前曾出现双下肢无力伴疼痛,后自行好转.有活动后胸闷、心悸病史,自诉曾行心脏血管造影检查未见异常.查体:BP 180/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa).
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厄贝沙坦治疗原发性高血压伴高尿酸血症疗效观察
长期高血压可导致肾脏缺血、缺氧、乳酸生成增多,从而竞争性抑制尿酸排泄而造成高尿酸血症,约有25%~30%的高血压病患者合并高尿酸血症[1].由于尿酸盐结晶对动脉壁内皮细胞有损伤作用,可促进动脉硬化形成,增加血小板聚集,形成血栓,增加心脑血管事件发生的危险性.因此,临床上对于高血压病合并高尿酸血症者,同时行降压及降高尿酸血症对心脑血管事件的防治有着重要的意义.近年来,我院采用厄贝沙坦治疗原发性高血压伴高尿酸血症疗效较好,现报道如下.
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IL-1β在缺血预处理对大鼠肾脏冷缺血再灌注损伤中第二窗保护作用的实验研究
目的:探讨IL-1β在缺血预处理对大鼠肾脏冷缺血再灌注损伤模型中第二窗保护的作用.方法:36只SD大鼠制备成肾脏冷缺血再灌注损伤模型,随机分为假手术组(A组)、冷缺血再灌注组(B组)、缺血预处理组(C组).免疫组化观察IL-1β表达,测定肾功能变化,TUNEL法检测肾组织细胞凋亡情况.结果:B组、C组血浆尿素氮、肌酐测定值均>A组(P<0.01),而C组A组(P<0.01),而C组
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缺血预处理对大鼠冷缺血再灌注损伤的保护作用的实验研究
目的:探讨缺血预处理对大鼠肾脏冷缺血再灌注损伤的保护作用.方法:36只SD大鼠制备成肾脏冷缺血再灌注损伤模型,随机分为假手术组(A组)、冷缺血再灌注组(B组)、缺血预处理组(C组),免疫组化观察Bcl2、Bax蛋白表达,测定肾功能、肾组织超氧化物歧化酶、丙二醛,病理切片观察肾组织损伤形态学的变化.结果:B组、C组BUN、CR测定值均显著高于A组,而C组低于B组,差异具有显著性(P<0.01);C组大鼠肾组织超氧化物酯化酸水平较B组显著升高,而丙二醛水平显著性下降(P<0.01);B组、C组Bcl2、Bax蛋白较A组均明显增加,C组较B组Bcl-2表达显著增强,Bax表达明显下降(P均<0.01),肾组织损伤的病理分级显著减轻.结论:缺血预处理对肾脏冷缺血再灌注性损伤具有保护作用,其机制可能与上调Bcl-2和下调Bax蛋白表达相关.
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奥曲肽对小鼠肾脏缺血再灌注损伤的保护作用
目的 探讨奥曲肽预处理对小鼠肾脏缺血再灌注(I/R)损伤的保护作用及机制.方法 将24只C57BL/6小鼠编号后应用随机数字表分成3组:假手术组(Sham组)、肾脏缺血再灌注组(I/R组)和奥曲肽预处理+肾脏缺血再灌注组 (OPC+ I/R组),每组8只.收集小鼠肾脏缺血再灌注24h后的血清及肾脏组织.采用相应试剂盒测定各组血清肌酐(SCr)及尿素氮(BUN)水平,苏木素-伊红(HE)染色比较肾脏组织损伤,试剂盒检测各组小鼠肾脏内丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性,Western blot检测肾脏组织内核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶-1(HO-1)及核因子-κB(NF-κB)的蛋白表达.结果 I/R组SCr及BUN[(113.38±18.39)μmol/L、(32.31±6.66)mmol/L]均显著高于Sham组[(27.61±7.77)μmol/L、(11.82±2.56)mmol/L;t=12.153,P=0.000;t=8.124,P=0.000].OPC+I/R组SCr及BUN[(72.39±11.97)μmol/L、(22.12±3.75)mmol/L]均低于I/R组(t=5.285,P=0.000;t=3.774,P=0.003);HE染色检测肾小管坏死评分,OPC+I/R组[(2.13±0.64)分]较I/R组[(4.13±0.84)分]显著降低(t=5.736,P=0.000);OPC+I/R组MDA水平[(3.92±0.69)μmol/g]低于I/R组[(5.94±1.23)μmol/g,t=5.004,P=0.002],OPC+I/R组SOD活性[(34.64±6.77)kU/g]与I/R组[(24.05±6.15)kU/g]比较明显升高(t=3.276,P=0.006);Western blot检测结果显示OPC+I/R组Nrf2和HO-1相对表达量(4.60±0.88、4.76±0.87)高于I/R组(2.35±0.50、2.67±0.54;t=6.294,P=0.000;t=5.737,P=0.000),OPC+I/R组NF-κB相对表达量(2.51±0.21)低于I/R组(5.02±0.75;t=7.434,P=0.000).结论 奥曲肽可激活肾脏Nrf2/HO-1通路提高抗氧化应激能力以及抑制NF-κB通路减轻炎性反应从而对小鼠肾脏I/R损伤起到保护作用.
关键词: 奥曲肽 肾脏缺血 再灌注损伤 核因子E2相关因子2 核因子-κB -
匹立尼酸对肾脏缺血再灌注大鼠血清肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β的影响
目的 观察匹立尼酸(PA)对肾脏缺血再灌注大鼠血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)的影响.方法 健康雄性SD大鼠54只,随机均分为3组:假手术组(S组)、缺血再灌注组(I/R组)、PA组.在肾缺血60 min后再灌注建立大鼠缺血再灌注肾损伤模型,S组操作同上但不阻断血管.缺血前30 min,PA组经腹腔注射PA 5 mg/kg,I/R组和S组注射等容积生理盐水.4h后取腹主动脉血检测血清TNF-α和IL-1β的水平.结果 再灌注4h后,I/R组血清TNF-α和IL-1β水平分别为(11.65±1.15) ng/L和(230.80 ±31.82) ng/L,PA组为(7.83±1.27) ng/L和(125.74±18.03) ng/L,PA组显著低于I/R组(P<0.05).结论 在缺血再灌注肾损伤中,预先给予PA可起到降低血清TNF-α和IL-1β水平的作用.
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CD44在大鼠肾缺血再灌注损伤中的表达及意义
目的 观察CD44在大鼠肾缺血再灌注损伤(IRI)中的表达及意义.方法 将30只雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠分为3组,Control组(n=10)只游离肾动脉但不阻断,1h后行左肾切除术(假手术组),IRI 1 h组(n=10)开腹手术阻断肾蒂肾缺血1h,再灌注1h后行左肾切除术.IRI24h组(n=10)行开腹手术肾缺血1h,再灌注24h后行左肾切除术.抽血检测血清可溶性CD44水平,免疫组织化学染色研究肾脏CD44表达.结果 CD44在IRI 1 h组、IRI 24 h组中明显表达,在Control组中无表达.3组血清CD44含量分别为(0.32±0.06)、(13.25±3.22)、(8.41±1.76)μg/L,肾组织免疫组织化学染色百分率分别为(0.00±0.00)%、(35.50±4.50)%、(23.20±6.33)%,IRI1h组较IRI24h组表达更为明显(P<0.01).结论 CD44分子在肾缺血再灌注损伤的肾细胞中有明显表达,CD44分子的表达在肾缺血再灌注损伤早期较为显著,24h后开始下降.