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利拉鲁肽对2型糖尿病大鼠胰岛β细胞凋亡及PDX-1表达的影响
胰腺十二指肠同源基因1(PDX-1)的活化被认为是胰岛素分泌和葡萄糖代谢的一个关键调节剂[1],PDX-1受胰高糖素样肽-1(GLP-1)的调节。然而以往及我们的临床研究显示,初发及长病程2型糖尿病患者血GLP-1的水平均下降并呈现不同程度的胰腺β细胞功能受损[2]。故本研究拟通过2型糖尿病大鼠模型,观察利拉鲁肽对2型糖尿病大鼠胰岛β细胞凋亡、再生及对PDX-1基因表达的影响,初探药物对胰岛β细胞保护作用的可能机制。
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新诊糖尿病的三联治疗:传统模式是否要改变?
在本次年会上,Muhammad A.AbdulGhani博士(美国德州大学健康科学中心)报告的一项新的研究数据似乎对新诊断2型糖尿病的传统治疗模式提出了挑战.这项研究显示,对于新诊断2型糖尿病患者,相比于传统的阶梯式治疗,二甲双胍、吡格列酮和胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂艾塞那肽的三联治疗可以带来糖化血红蛋白(HbAlc)更大、更持久的降低,而且低血糖和体重增加风险更小.尽管仍然存在质疑,但这个所谓的"三联治疗"被很多人称赞为具有革命性的治疗理念的转变.
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第75届ADA年会临床药物研究荟萃
本届ADA年会发布了较多涉及糖尿病及其相关疾病治疗药物的临床试验,本文收集、总结了其中部分具有代表性的研究,并作一简要的描述.胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)利西拉来(也称利司那肽,Lixisenatide):ELIXA (The Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome)研究
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研究发现GLP-1类药物增大患胰腺炎风险
今年2月25日,《美国医学会杂志·内科学》(JAMA Intern Med)发布了一项研究,这项人群病例对照研究显示,胰高糖素样肽1(GLP-1)类似物(二肽基肽酶4抑制剂磷酸西格列汀及GLP-1受体激动剂艾塞那肽)治疗,可提高2型糖尿病患者患急性胰腺炎的风险.
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艾塞那肽:一种治疗2型糖尿病的注射药
本期我们将了解国际上第一个胰高糖素受体激动剂-艾塞那肽,本药的商品名为"百泌达".1.降低血糖的"秘密"胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)均是体内主要的生理性肠促胰岛素( incretin),GLP-1由于具有以下生理功能,从而达到降低血糖的作用:(1)增加胰岛素生物合成及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌.(2)刺激胰岛β细胞增生和再生,从而增加β细胞的数量.
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胰高糖素样肽GLP-1(7-36)NH2对β细胞内游离钙和胰岛素分泌的影响
GLP-1(7-36)NH2是“肠-胰岛轴”中重要的调节胰岛素释放的激素,我们采用新生大鼠胰岛细胞单层培养的方法,探讨了GLP-1(7-36)NH2对胰岛素分泌的作用,并以Fluo-3为探针,用粘附式细胞仪,研究了它对胰岛β细胞内游离Ca2+的作用。 一、材料与方法 1.胰岛细胞培养:出生2~3d的Wistar大鼠,无菌取出胰腺,Hanks液漂洗,剪碎,加入0.2%胰蛋白酶和2g/L V型胶原酶(Sigma公司产品),置38℃水浴中反复振荡消化5~8min,用冰冷的Hanks液终止消化,及时分离消化物,离心收集细胞,加入含15%小牛血清的RPMI-1640培养基[1]。调整细胞浓度,接种于75mm3细胞培养瓶,置37℃、5% CO2和95%空气的培养箱中培养16h后,转入24孔培养板中,同时取一定量的细胞悬液接种于改良的Petri皿中(细胞浓度均为1×109个/L,记为0 d),培养48h后,用新配制的碘乙酸2.5mg/L处理3~5h,再换无碘乙酸培养液继续培养,每两天换培养液一次,培养7d后,选生长良好的细胞用于实验[1]。
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胰高糖素样肽及其衍生物与2型糖尿病的治疗
肠促胰岛素(incretins)这一概念早由La Barre于1932年提出,是指肠道衍生的具有食物依赖性促胰岛素分泌作用的肽类激素[1,2].在人类,incretins主要包括葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)和胰高糖素样肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)[3].GIP和GLP-1分别于1970年、1985年被发现、分离[1,2],它们具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用,通过调节β细胞的增殖、再生和凋亡等,增大β细胞群,GLP-1还能抑制胃排空、胰高糖素分泌和食物摄取[4].2型糖尿病患者表现出相对的GIP抵抗,而对GLP-1R促效剂(agonist)则无[4].现就GLP-1和其类似物的生物学特征及其近年来在2型糖尿病治疗中的研究作一概述.
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四亚类抗糖尿病药的临床应用评价
糖尿病的治疗目的在于通过非药物(饮食、运动、血糖监测与教育)和药物治疗(俗称“五驾马车”治疗)以减轻患者症状,并将其长期并发症(微血管和大血管病变)的发生风险降至低。1型糖尿病患者需终身依赖外源性胰岛素来维持生命,也需使用胰岛素来控制血糖而减少糖尿病并发症发生的风险。依据临床相关指南,2型糖尿病患者的药物治疗方案可采用4级阶梯:二甲双胍是首选,若无禁忌证,应一直保留在药物治疗方案中;如果单独使用二甲双胍血糖仍未达标,可加用促胰岛素分泌剂或α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂或胰高糖素样肽1(GLP-1)类似物(二线治疗);如果两种口服药联合治疗血糖仍不达标,则可加用基础胰岛素或每日1~2次预混胰岛素治疗,或采用3种口服药联合治疗(三线治疗);如果采用上述方法治疗血糖仍未达标,则应采用基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物治疗(四线治疗)。
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二肽基肽酶4抑制剂的新动态
二肽基肽酶4(DPP-4)是一种体内的酶,也就是酵素。其主要作用是分解体内的蛋白质,其中一种被DPP-4分解的蛋白质叫做胰高糖素样肽1(GLP-1)。GLP-1是由肠道细胞分泌的激素,可通过刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖。导致DPP-4失活从而不分解GLP-1的DPP-4抑制剂,目前已成为治疗糖尿病的主攻方向之一。本文就DPP-4抑制剂的研发历程、药理学特性与临床应用情况等作一综述。
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噻唑烷二酮类降糖药的研究进展及临床评价
糖尿病是以慢性高血糖为特征的一组异质性代谢性疾病,由胰岛素分泌不足和(或)胰岛素作用缺陷所引起,以慢性高血糖伴糖类、脂肪和蛋白质的代谢障碍为特征。目前,根据药理作用机制,常见的口服降糖药可分为7类:磺酰脲类、非磺酰脲类胰岛素促泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、双胍类、胰高糖素样肽1(GLP-1)相关降糖药及还原酶抑制剂[1]。本文主要就噻唑烷二酮类降糖药的研究进展及临床评价作一综述。
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二肽基肽酶-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的应用
肠促胰岛素早由La Barre在1932年提出,是指肠道产生的具有食物依赖性促胰岛素分泌作用的肽类激素.在人类,肠促胰岛素主要包括葡萄糖依赖性胰岛索释放肽(抑胃肽)(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)和胰高糖素样肽(glucagon-like peptide,GLP)-1.
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内科疾病处方用药解析(61)
7.1.1 2型糖尿病[处方13]西格列汀 100mg 每天1 次口服适应证:生活不规律的2 型糖尿病或老年2型糖尿病.分析:二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制药包括西格列汀、沙格列汀和维格列汀,可通过抑制DPP-4 而减少胰高糖素样肽1(GLP-1)在体内的失活,增加GLP-1 在体内的水平.GLP-1 以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌.
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基于胰高糖素样肽1药物的胰腺安全性
基于胰高糖素样肽1(GLP-1)药物是新近上市的抗糖尿病药物,分为GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂两大类,前者包括艾塞那肽、利拉鲁肽等,后者包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等。GLP-1可葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制α细胞分泌胰高糖素、抑制肝糖输出、延缓胃排空、抑制摄食等,从而发挥降糖作用。此外,GLP-1还可增加胰岛素的生物合成和改善外周组织的胰岛素敏感性,并且在临床前研究中被证实可促进β细胞增殖、抑制β细胞凋亡及刺激β细胞新生,从而增加β细胞总量。临床研究显示,基于GLP-1药物不仅可改善患者血糖控制,而且具有不额外增加低血糖风险、不影响或减轻体重等方面的益处。
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基于胰高糖素样肽1药物的心血管安全性
心血管疾病在2型糖尿病(T2DM)患者中的发生风险为非糖尿病患者的2~4倍,是糖尿病患者致死和致残的主要原因。对于传统降糖药物而言,只有二甲双胍在超重或肥胖的T2DM患者中被证实具有一定的心血管保护作用[1]。2007年, Nissen和Wolski发表的一项Meta分析显示,罗格列酮与心肌梗死风险增加相关。自此之后,新型降糖药上市后均需要进行心血管安全性评估。基于胰高糖素样肽1(GLP-1)药物包括GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,是近年来新上市的抗糖尿病药物,不但降糖效果良好,而且可显著减少患者低血糖风险和保护胰岛β细胞功能。此外,还具有减轻患者体重或避免体重增加、降低血压、改善血脂异常、改善内皮功能等方面的作用,提示可能具有心血管保护作用方面的益处[2]。本文就基于GLP-1药物与心血管疾病风险之间的关系进行阐述。
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高糖素样肽1用于糖尿病的研究进展
胰高糖素样肽1(GLP-1)是一种生理性肽类肠道激素,主要由回肠末端、结肠和直肠中的神经内分泌细胞L细胞分泌.GLP-1与胰岛β细胞上特异性受体结合后,具有刺激胰岛素分泌、提高β细胞对葡萄糖的敏感性、刺激β细胞中胰岛素基因的转录和翻译等作用.现就GLP-1的生物学功能及应用作一综述.
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西格列汀对2型糖尿病患者血清chemerin 水平的影响
Chemerin 是一种新发现的脂肪细胞因子,能够调节脂肪细胞分化,在糖脂代谢中发挥重要作用[1]。研究发现,血清 chemerin 与肥胖、代谢综合征、糖尿病的发生密切相关[2]。西格列汀属于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,通过选择性抑制 DPP-4,减少胰高糖素样肽-1(GLP-1)的降解,延长 GLP-1的作用时间,促进胰岛素分泌,降低血糖,改善胰岛功能[3]。本研究旨在观察西格列汀对2型糖尿病(T2DM)患者血清 chemerin 水平的影响,探讨其在 T2DM 治疗中的作用机制。
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糖尿病胃轻瘫患者胰高糖素样肽-1及其受体表达与胃排空的关系
糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis,DGP)指糖尿病患者在无机械梗阻情况下并发的胃动力障碍或胃排空延迟,典型临床表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐、早饱、食欲不振.胰高糖素样肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)是一种新的肠促胰岛素,具有促进胰岛素合成及分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空、抑制胃酸分泌等生物学作用[1].本研究探讨2型糖尿病胃轻瘫患者血浆GLP-1水平、胃组织GLP-1受体表达与胃排空的关系、GLP-1及其受体在糖尿病胃轻瘫发病中的作用.
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肠促胰素类药物降糖外的心血管保护作用
糖尿病是重要的心血管系统疾病危险因素之一,大部分糖尿病患者终死于心血管并发症,近年来抗糖尿病药物的心血管安全性也受到了越来越多的关注.2008年12月,FDA更是明确要求所有新型抗糖尿病药物在申请上市前/后应进行心血管风险的安全性评价.肠促胰素类药物是新近进入临床的用于治疗2型糖尿病的药物,包括两大类:一类是胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(GLP-1RA),另一类是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(DPP-4i).DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4的活性,减少DPP-4对GLP-1和葡萄糖依赖促胰岛素多肽(GIP)的降解,提高循环中的GLP-1和GIP水平.而GLP-1可以促进胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌,抑制食欲,延缓胃排空,改善胰岛素抵抗,从多方面改善2型糖尿病的病理生理紊乱.因此,肠促胰素类药物在临床上得到了越来越广泛的应用.GLP-1RA通过激活GLP-1受体起作用,GLP-1受体在人体广泛表达,包括胃肠道、神经系统、心脏、平滑肌、近端小管和肾小球.因此,肠促胰素类药物在临床的使用中表现出多效性的特点.近年越来越多的研究显示肠促胰素类药物能够在良好控制血糖的同时兼具心血管保护效应.本文将对肠促胰素类药物降糖外的心血管保护作用的机制及迄今可查的评价其临床安全性的循证医学研究证据作一归纳.
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肠促胰素类药物胰腺安全性的是是非非
肠促胰素类药物在上市后短短10年内占据了降糖药物市场中巨大的份额,在临床上备受青睐。此类药物除了作用于胰岛以外,尚可作用于胰腺外分泌部,从理论上推测及某些动物实验提示可能会引起胰腺导管上皮增殖,增加胰腺炎及胰腺癌风险。目前,已有临床报道肠促胰素类药物增加胰腺炎、胰腺癌的发病风险。但报道多来自个案和回顾性研究,存在较多偏倚。已有的临床Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验及相关荟萃分析,不支持肠促胰素类药物增加胰腺炎及胰腺癌的风险。然而这些试验也存在样本量少、观察时间短、胰腺安全事件发生率低等缺陷,在此基础上得到的结论仍需谨慎对待。鉴于2型糖尿病患者人数众多,疾病本身与胰腺炎及胰腺癌关系密切,在使用肠促胰素类药物时应关注胰腺安全。期待目前正在或者即将进行的样本量大、随访时间长的多个肠促胰素类药物的Ⅳ期临床试验能为明确此类药物的胰腺安全问题提供确凿的证据。
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利拉鲁肽单药治疗长期安全有效——LEAD-3及扩展研究浅析
新一代基于肠促胰素的降糖药物,利拉鲁肽--每日一次的人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物,面世后便得到医学界广泛关注.近来"利拉鲁肽对糖尿病的疗效与作用"(LEAD,Liraglutide Effect and Action in Diabetes)系列临床研究结果在国外权威学术期刊相继发表,其中,LEAD-3及其扩展研究,对利拉鲁肽和格列美脲单药治疗比较显示出利拉鲁肽单药治疗在疗效和安全性上的优势,为2型糖尿病的临床治疗带来了新希望.