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盐酸吡格列酮对GK大鼠胰岛β细胞凋亡的影响
胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病重要的发病因素,由B细胞凋亡导致的胰岛细胞功能受损在发病过程中所起的作用日益受到重视[1].有研究显示,噻唑烷二酮类(TZDs)药物在改善胰岛素抵抗的同时,还有效地保护胰岛β细胞功能[2],体外实验显示,TZDs药物能够抑制高血糖诱导的胰岛β细胞凋亡[3].
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利拉鲁肽对2型糖尿病大鼠胰岛β细胞凋亡及PDX-1表达的影响
胰腺十二指肠同源基因1(PDX-1)的活化被认为是胰岛素分泌和葡萄糖代谢的一个关键调节剂[1],PDX-1受胰高糖素样肽-1(GLP-1)的调节。然而以往及我们的临床研究显示,初发及长病程2型糖尿病患者血GLP-1的水平均下降并呈现不同程度的胰腺β细胞功能受损[2]。故本研究拟通过2型糖尿病大鼠模型,观察利拉鲁肽对2型糖尿病大鼠胰岛β细胞凋亡、再生及对PDX-1基因表达的影响,初探药物对胰岛β细胞保护作用的可能机制。
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治愈1型糖尿病离我们有多远?
1型糖尿病(type 1 diabetes,T1DM)是遗传和环境(包括病毒感染)等多种因素共同作用于易感个体,由自身T淋巴细胞介导的一种器官特异性自身免疫性疾病,从而导致大量胰岛β细胞凋亡、功能衰竭,体内胰岛素绝对分泌不足[1],是儿童和青少年糖尿病的主要类型.随着各国医疗保健服务的普及和诊断技术的不断进步,1型糖尿病的发病率也日益增加[2].自1921年Banting发现胰岛素以来,每日多次皮下注射胰岛素一直是治疗1型糖尿病的主要手段.而随着新型胰岛素种类的研发和植入式胰岛素泵技术的广泛应用,1型糖尿病患者的血糖较以往得到了更有效的控制.
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磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β信号通路对胰岛β细胞凋亡调控作用的研究进展
磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β(PI3K/Akt/GSK3β)是胰岛素下游信号转导通路中重要的信号分子,其对于胰岛β细胞数量和功能的维持发挥重要的作用.本文回顾了胰岛素刺激下的PI3K/Akt/GSK3β信号通路的分子机制,及可能在胰岛β细胞凋亡过程中的作用.
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糖尿病胰岛β细胞凋亡病因学机制
"凋亡"一词的原意是"falling off",指在一定的生理和病理条件下,细胞遵循自身的规律按部就班地走向死亡的过程.细胞凋亡是以一种与细胞有丝分裂完全相反的方式来调节细胞群体相对恒定的重要机制.胰岛β细胞凋亡参与了糖尿病的发病过程.
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波动性高糖诱导大鼠胰岛β细胞凋亡的研究
近年来,胰岛细胞凋亡成为糖尿病研究的一大热点.葡萄糖毒性在糖尿病慢性高血糖状态下可诱导胰岛β细胞凋亡,但以往的研究多集中于慢性持续性高糖的作用,而对于更符合糖尿病患者实际情况波动性高糖的作用报道较少,且具体作用机制不清.因此,我们于2009年7月至2010年4月通过观测大鼠胰岛细胞株(Ins-1)细胞凋亡情况及检测氧化应激相关因子,探讨波动性高糖对胰岛β细胞凋亡的影响及可能机制.
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肥胖导致胰岛β细胞损害的多种途径
如何保护胰岛β细胞一直是2型糖尿病研究中的重点.临床上即使非常有效的控制患者血糖,其β细胞的功能也会逐年恶化.β细胞功能恶化对2型糖尿病发展的决定作用已经在一些临床研究中得到证实.英国前瞻性糖尿病研究( UKPDS)、糖尿病终点进展试验(ADOPT)及Belfast膳食研究均显示高血糖恶化与β细胞功能恶化同时发生,采用常规疗法只能减慢而不能阻止其发展.β细胞凋亡发生于病程早期,糖尿病诊断时就同时存在β细胞功能丧失伴随着β细胞数量的减少.肥胖是2型糖尿病重要的促进因素.肥胖可导致高胰岛素血症,进一步诱导胰岛β细胞凋亡.因此,探寻肥胖导致β细胞损伤的机制,通过更加早期和严密的治疗来防止β细胞功能损伤并延缓随之而来的2型糖尿病的进展是我们的当务之急.
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运动对c-Jun氨基末端激酶影响研究进展
c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)家族是1990年被发现的丝裂原活化蛋白激酶(mito-gen-activated protein kinase,MAPK)超家族成员之一,涉及多种生理过程.在细胞分化、细胞凋亡、应激反应中起着至关重要的作用.JNK也参与了许多病理过程,可能介导了病理性心脏肥大反应、高血糖引起的血管内皮细胞凋亡、胰岛素抵抗、胰岛β细胞凋亡、神经萎缩和多种人类肿瘤的发生发展.JNK信号通路已成为近年来研究的热点.
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内质网应激对2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的影响
糖尿病是一种多因素慢性代谢性疾病,与遗传因素和环境因素密切相关.随着生活水平的提高和饮食结构的改变,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的发病率日益增高,其各种并发症严重危害着人们的生活质量和生命安全,因此成为医学界关注的重要问题之一.目前虽T2DM的发病机制尚未完全澄清,但研究表明T2DM是以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能衰竭为主要特征,且β细胞凋亡增加是其功能衰竭的中心环节.
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苦荞叶黄酮对糖尿病小鼠的降糖效果及机制研究
目的 研究苦荞叶黄酮(Fagopyrum tataricum leaf flavone,FLF)对糖尿病小鼠的降糖效果及机制.方法 通过高脂饲喂和链脲佐菌素建立小鼠糖尿病模型,将病鼠分为模型组(M)、盐酸二甲双胍[metformin hydrochloride(Met),150 mg/(kg·bw)]治疗组和3个FLF剂量组[200、150、100 mg/(kg·bw)],另设正常对照组(N),各组均饲喂标准饲料,每日灌胃对应受试物,N组和M组灌胃等体积生理盐水,连续4w后,测定各组的糖代谢、脂代谢、抗氧化指标以及胰岛β细胞凋亡率.结果 M组小鼠的空腹血糖水平、TC、TG、MDA水平以及TUNEL细胞染色阳性率显著高于N组(P<0.01),而血清胰岛素、HDL-C、T-SOD、GSH-Px水平则显著低于N组(P<0.01),FLF各剂量组均可扭转上述变化,且呈现出一定的量效反应关系,FLF高剂量组效果与Met组相当(P>0.05).结论 FLF可通过促进胰岛β细胞修复、降低高血脂对β细胞的脂毒性、减少氧化胁迫造成的组织损伤这三方面的作用,恢复血清胰岛素水平和β细胞的葡糖糖感应机制,促进组织对葡萄糖的利用,从而达到降糖效果.
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PDX-1与2型糖尿病
胰十二指肠同源框因子-1( PDX-1)是同源盒家族中的一员,其主要功能有指导胰腺的发育和分化,促进胰岛β细胞增殖,抑制胰岛β细胞凋亡,调节胰岛素基因等几个重要的胰岛β细胞特异性基因的转录,对于胰岛β细胞功能的稳定性及糖尿病的发生、进展有十分重要的意义。本文就近国内外有关PDX-1与2型糖尿病的相关性方面的研究进展作一总结,综述如下。
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1型糖尿病胰岛β细胞凋亡的影响因素
细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD),是指局部环境生理或病理性变化引起的、由自身内部机制调节的一种主动的、按一定程序进行的细胞自发性死亡方式.其形态学特点包括染色体浓集、胞膜皱缩和凋亡小体的形成.其生化特征是核酸内切酶活化,使染色质在核小体间断裂,从而在DNA电泳时形成特征性的梯形带.
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2型糖尿病治疗措施与减缓胰岛β细胞凋亡的再认识和思考
UKPDS研究结果显示,随着病程的延长,血糖控制越来越差,尽管使用了胰岛素和目前已有的所有口服降糖药物的联合治疗,仍有很多患者不能将血糖控制在理想的范围内.这样的结果一方面证明了糖尿病是一个进展性疾病,另-方面,也告诉我们目前已有的糖尿病治疗手段还不够完善,需要更多的新的不同作用机制的药物和方法来治疗糖尿病.
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二肽基肽酶4抑制剂通过胰岛γ氨基丁酸影响Bcl-2及Bax蛋白的表达
目的:研究二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂对胰岛β细胞Bcl-2及Bax蛋白表达的调节作用是否通过增加胰腺组织中γ氨基丁酸(γamino acid butyric acid, GABA)含量这个途径实现。方法清洁级SD大鼠50只,随机选取10只为正常对照组。余40只采用高脂喂养联合链脲佐菌素( STZ)的方法诱导成糖尿病模型。随机分为3组:糖尿病对照组、DPP-4抑制剂组、拮抗剂组( DPP-4抑制剂+GABA受体拮抗剂)。药物干预6周后检测血糖、血清胰岛素、胰升糖素的水平及胰岛β细胞中GABA、Bcl-2及Bax蛋白的表达情况。结果(1) DPP-4抑制剂组与糖尿病对照组相比,血清胰岛素水平升高(P<0.05),血糖水平降低(P<0.05),血清胰升糖素水平降低(P<0.05)。(2)拮抗剂组与DPP-4抑制剂组相比,大鼠血清胰岛素水平降低(P<0.05),血糖水平升高(P<0.05),血清胰升糖素水平升高(P<0.05)。(3) DPP-4抑制剂组与糖尿病对照组相比,大鼠胰岛β细胞GABA表达升高(P<0.05),Bax蛋白表达降低(P<0.05),Bcl-2蛋白的表达升高(P<0.05)。(4)拮抗剂组与糖尿病对照组相比,大鼠胰岛β细胞GABA表达升高(P<0.05),与DPP-4抑制剂组相比,大鼠胰岛β细胞Bax蛋白表达升高(P<0.05),Bcl-2蛋白的表达降低(P<0.05)。结论 DPP-4抑制剂能够通过增加胰岛GABA表达来促进胰岛素分泌,减少胰升糖素分泌,增加胰岛β细胞抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,降低胰岛β细胞促凋亡蛋白Bax的表达,抑制2型糖尿病大鼠胰岛β细胞的凋亡。
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环孢菌素A抑制大鼠胰岛素分泌的体外实验研究
目的 探索环孢菌素A抑制胰岛素分泌的分子机制 方法 经胆管不离体灌注胶原酶消化分离Wistar大鼠胰岛,环孢菌素A(0.5、1.0、2.5、5.0、10.0 μg/ml)干预不同时间后,吖啶橙/碘化丙锭染色,未经环孢菌素A处理的胰岛作为对照组,荧光显微镜下观察腆岛细胞存活变化.对照组和1.0 μg/ml环孢菌素A干预组中的胰岛分别孵育24 h后,进行高糖刺激胰岛素分泌实验;通过实时定量PCR方法探测P糖蛋白基因(abcb1b)、凋亡基因(casp3、Bcl-2)、胰岛素合成相关基因(pdx1、ins1、ins2)和胰高血糖素基因(glucagon)表达量的变化;通过罗丹明细胞内聚集实验评估P糖蛋白外排泵功能.结果 通过胰岛存活状态的观察,确定1.0 μg/ml环孢菌素A为合适的干预浓度.环孢菌素A 干预对体外胰岛高糖刺激下的第一时相分泌无抑制,而对第二时相抑制作用显著(P<0.01) 环孢菌素A干预24 h后,abcb1b、ins1、ins2、pdx1、glucagon、casp3表达量均无变化;Bcl-2基因较对照组下调明显(P<0.01);环孢菌素A干预24 b后胰岛细胞内罗丹明聚集量的显著增加(P<0.01) 结论 环孢菌索A 干预抑制胰岛素第二相分泌,凋亡基因Bcl-2表达的变化是关键因素之一.胰岛素分泌的变化与P糖蛋白的表达、胰岛素合成及胰高血糖素无关,但是环孢菌素A对P糖蛋白功能的影响非常显著,不能排除P糖蛋白调节胰岛素分泌的可能性.
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谷氨酸脱羧酶预防NOD小鼠胰岛炎的机制
谷氨酸脱羧酶(GAD)预防NOD小鼠胰岛炎和糖尿病(DM)[1,2]的机制尚未阐明.本研究探讨GAD在预防NOD鼠胰岛炎过程中,对胰岛β细胞凋亡和Fas及其配体FasL及bcl-x表达的影响.
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脂毒性促进胰岛β细胞凋亡在2型糖尿病中的作用
高脂血症在2型糖尿病(diabetes melitus,DM)发病机制中的地位日益得到重视,McGarry甚至在2002年提出了糖尿病是糖脂病的概念.脂毒性(lipotoxicity)是指血中游离脂肪酸(FFA)水平升高后,超过脂肪组织的储备能力和各组织对FFA的氧化能力,使过多的FFA以甘油三酯(TG)形式在非脂肪组织中过度沉积而造成该组织的损伤.
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氧化应激在糖尿病糖代谢中的作用
高血糖引起葡萄糖的有氧氧化、蛋白的非酶糖基化作用加强及脂代谢异常是糖尿病患者体内活性氧化物质(ROS)产生增加主要原因,同时一些抗氧化酶的活性也明显减低,使糖尿病患者体内存在一定程度的氧化应激.氧化应激会使外周组织对胰岛素的敏感性下降,葡萄糖的利用降低;此外,氧化应激还会加剧胰岛β细胞凋亡,胰岛细胞数目减少,降低胰岛素的合成与分泌,使糖代谢异常进一步加剧,因此氧化应激在糖尿病的病理衍变中起重要作用.
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参芪复方对GK大鼠胰岛β细胞凋亡及Caspase-3表达的影响
目的:观察参芪复方对自发性2型糖尿病动物GK大鼠(Goto-Kakizaki wister rats)胰岛β细胞凋亡的影响并探讨其可能机制.方法:选取4月龄SPF级雄性GK大鼠50只,随机分为模型组,盐酸二甲双胍组,参芪复方低、高剂量组,并另设正常Wister大鼠对照组.连续灌药4周后,TUNEL染色观察各组胰岛β细胞凋亡指数(AI),并采用免疫组化染色,Mias-2000图像分析系统观察各组大鼠胰岛β细胞Caspase-3阳性物质积分光密度.结果:模型及低剂量组β细胞AI较正常组显著增高(P<0.01),各治疗组AI显著低于模型组(P<0.01),高剂量组及二甲双胍组β细胞AI显著低于低剂量组(P<0.01)且与正常组比较无统计学意义(P>0.05);模型组及低剂量组胰岛Caspase-3积分光密度显著高于正常组(P<0.01),高剂量组、二甲双胍组Caspase-3积分光密度显著低于模型组(P<0.05)和低剂量组(P<0.01),且与正常组比较无统计学意义(P>0.05).结论:参芪复方能够抑制GK大鼠胰岛β细胞凋亡,机制可能与其抑制β细胞Caspase-3表达有关.
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NADPH氧化酶介导地塞米松诱导的胰岛β细胞凋亡
目的:观察地塞米松( dexamethasone,Dex)对胰岛β细胞凋亡的影响及NADPH氧化酶( Nox)表达水平的变化。方法:将大鼠胰岛β细胞系INS-1细胞分为正常对照组及不同浓度的地塞米松处理组。培养48 h后MTT法检测细胞增殖情况;An-nexin V-FITC/PI双染流式细胞术检测细胞凋亡情况;real-time PCR检测Nox1、Nox3、Nox4和p47phox mRNA表达水平;荧光法检测ROS释放量;Western blot检测Nox4蛋白表达水平。结果:地塞米松诱导INS-1细胞凋亡具有明显的剂量依赖性,随Dex浓度增加,凋亡细胞数明显增多,并且在此过程中NADPH氧化酶Nox1、Nox3、Nox4和p47phox mRNA表达上调,Nox4蛋白表达水平随Dex浓度增加而升高,0.1μmol/L Dex处理细胞24h即可见ROS释放量明显增加,差异均具有统计学意义。结论:地塞米松诱导INS-1细胞凋亡可能与上调Nox1、Nox3、Nox4和p47phox表达,增加ROS生成,促进氧化应激反应有关。