甲状腺激素受体β基因A317T杂合突变致垂体甲状腺激素抵抗综合征家系分析

分析一选择性垂体甲状腺激素抵抗综合征家系临床特征及其甲状腺激素受体β(THRβ)基因的突变情况.收集患者、妹妹及其父母和4名母系亲属的临床资料,并采集外周血标本,分离白细胞,提取基因组DNA;以化学发光免疫分析法检测血清甲状腺激素水平,以PCR分别扩增THRβ基因的10个外显子并测序分析.此家系中先证者及其母亲有心悸、怕热多汗等甲状腺功能亢进症状,其母有房颤,其余家庭成员无甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退临床表现.测序发现患者THRβ基因9号外显子存在第949位核苷酸G转换为A的杂合错义突变,导致THRβ基因编码的第317位氨基酸由丙氨酸变为苏氨酸(A317T);患者母亲也具有相同的杂合突变,而患者其他亲属未发现此突变.该家系中先证者及其母亲有垂体甲状腺激素抵抗的临床表现,基因测序证实两者均存在THRβ基因A317T杂合突变,而其他成员没有.该突变位点是在中国患者中首次报道的突变类型.

原发性肉碱缺乏症患者临床特点和SLC22A5基因突变分析

目的 探讨12例原发性肉碱缺乏症患者临床表现与生化代谢特点,并分析其SLC22A5基因突变类型.方法 对12例患者病历资料进行回顾性分析;SLC22A5基因突变分析则采用PCR扩增产物直接测序法和多重连接探针扩增技术.结果 在12例患者中,3例有明显感染因素,6例患者临床表现有抽搐,5例患者表现有肝脏肿大,8例患者表现有高氨血症,9例表现有不同程度的心肌损害.12例患者通过DNA直接测序法检测出双等位基因致病突变,其基因突变类型有9种,包括:IVS2+1G>T、c.3G>T(p.Met1Ile)、c.760C>T(p.Arg254X)、c.1400C>G(p.Ser467Cys)、c.844dupc(p.Arg282fs)、c.338G>A(p.Cys113Tyr)、c.51C>G(p.Phe17Leu)、c.659A>T(p.Glu220Val)和c.1365dupC(p.Thr456fs).在检测到的9种基因突变类型中,c.659A>T(p.Glu220Val)和c.1365dupC(p.Thr456fs)为新发突变.1名病例为成年女性原发性肉碱缺乏症患者,其刚出生的新生儿筛查结果呈阳性.在检测到的基因突变类型中,c.760C>T(p.Arg254X)和c.1400C>G(p.Ser467Cys)等位基因频率高,分别为37.5%(9/24)和29.2%(7/24).12例原发性肉碱缺乏症患者多重连接探针扩增技术检测结果未见异常.结论 原发性肉碱缺乏症患者临床表现复杂多样.SLC22A5基因突变类型以点突变为主,其中c.1400C>G(p.Ser467Cys)等位基因频率较高,也可能为中国原发性肉碱缺乏症患者热点突变类型.

血尿酸水平预测非酒精性脂肪性肝病的前瞻性队列研究

目的 探讨血尿酸浓度对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发生的预测作用.方法 于2009年选取20岁及以上新疆医科大学第一附属医院无脂肪肝的健康体检者2 207名为研究对象,进行流行病学问卷调查、体格检查、腹部超声检查及血尿酸浓度、血脂、肝功能、肾功能等生物化学指标检测.采用前瞻性队列研究的方法,从2012至2014年12月共随访3年,分析不同血尿酸水平NAFLD发生的危险度.研究对象中血尿酸基线值在正常范围者按四分位分为Q1~Q4组,血尿酸浓度高于正常范围者为Q5组.结果 随着血尿酸浓度的增加,肝肾功能及血脂异常等也随之增加.在3年随访期间,NAFLD的发病率为13.72%;随着血尿酸浓度等级的增加,NAFLD发病率也随之增高.多因素logistic回归分析结果表明,调整性别、年龄、民族、代谢综合征及其组分后,相对于Q1组,Q2、Q3、Q4、Q5组发生NAFLD的危险度明显上升(OR值分别为2.509、3.172、3.392和4.041).结论 在体检人群中,血尿酸浓度增加可能对NAFLD的发生具有预测价值.

Exendin-4通过调节MAPK-NF-κB相关的炎症抑制高糖诱导肾小球系膜细胞的细胞外基质分泌

目的 研究Exendin-4对高糖诱导大鼠肾小球系膜细胞(GMCs)的细胞外基质分泌作用及相关机制.方法 体外培养GMCs,分为4组:正常葡萄糖组(NG组)、正常葡萄糖+Exendin-4组(NGE组)、高糖组(HG组)、高糖+Exendin-4组(HGE组).HGE组细胞分别予3、5、10、15、30 nmol/L的Exendin-4处理12、24、48 h;采用CCK8法测定细胞增殖;酶联免疫吸附法(ELISA)测定细胞上清中细胞外基质蛋白纤维连接蛋白(FN)和Ⅳ型胶原蛋白(Col-Ⅳ)的分泌水平;逆转录PCR(RT-PCR)检测FN、Col-Ⅳ及相关炎症介质肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、细胞间黏附因-1(ICAM-1)、转化生长因子-β1(TGF-β1)等mRNA的表达;Western 印迹测定丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路磷酸化及核转录因子-κB(NF-κB)、胰升糖素样肽1受体(GLP-1R)的表达.结果 (1)高糖培养的GMCs给予10 nmol/L的Exendin-4处理24 h后,其细胞增殖率较3 nmol/L、5 nmol/L的Exendin-4处理组明显减低(均P<0.05);与15 nmol/L、30 nmol/L组相比,10 nmol/L的Exendin-4处理对GMCs增殖率无明显变化(均P>0.05).(2)与NG组比较,HG组GMCs中FN、Col-Ⅳ的分泌及基因表达量明显增多(均P<0.05),相关炎症介质MCP-1、TNF-α、ICAM-1、TGF-β1 mRNA的表达显著升高(均P<0.05);Exendin-4处理后GMCs的FN、Col-Ⅳ的分泌明显减少,TNF-α、MCP-1、ICAM-1、TGF-β1 mRNA被明显抑制,表达量明显降低(均P<0.05).(3)与NG组比较,HG组GMCs中NF-κB水平、细胞外调节蛋白激酶(Erk1/2)、Jun氨基末端激酶(JNK)、p38MAPK的磷酸化水平明显增多(均P<0.05),同时GLP-1R的表达明显下降(P<0.05);Exendin-4处理后NF-κB水平及Erk1/2、JNK磷酸化水平被抑制(均P<0.05),GLP-1R的表达明显升高(P<0.05),而p38MAPK磷酸化水平无明显变化(P>0.05).高糖培养的GMCs给予Erk1/2、JNK、NF-κB的特异性抑制剂PD98059、SP600125、Bay11-7082预孵育后,Exendin-4对FN、Col-Ⅳ的分泌抑制作用被解除.结论 Exendin-4可以抑制高糖诱导GMCs的细胞外基质的分泌,其机制可能与抑制Erk1/2、JNK磷酸化及NF-κB介导的炎症反应有关.

胰升糖素样肽1受体激动剂调节糖尿病合并非酒精性肝病大鼠胰岛素抵抗及肝脏氧化应激损伤的实验研究

研究胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽对糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠胰岛素抵抗及肝脏氧化应激损伤的影响.选择雄性SD大鼠36只作为实验动物,随机分为对照组、模型组以及GLP-1组,对照组给予常规饲料喂养及生理盐水腹腔注射,模型组给予高脂饲料喂养及生理盐水腹腔注射,GLP-1组给予高脂饲料喂养及利拉鲁肽腹腔注射.治疗后4周时,评估胰岛素抵抗程度、脂质代谢情况、肝损伤程度以及氧化应激反应程度.模型组大鼠血清中空腹血糖、空腹胰岛素、总胆固醇、三酰甘油、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)含量以及肝脏组织中总胆固醇、三酰甘油含量以及稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平均显著高于对照组,胰岛素混合敏感指数(ISIcomp)水平显著低于对照组;GLP-1组大鼠的血清中空腹血糖、空腹胰岛素、总胆固醇、三酰甘油、ALT、AST含量以及肝脏组织中总胆固醇、三酰甘油含量以及HOMA-IR水平均显著低于模型组,ISIcomp水平显著高于模型组;模型组大鼠肝脏组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、髓过氧化物酶(CAT)的含量显著低于对照组,丙二醛的含量以及SOD、GSH-Px、CAT、NF-E2相关因子2(Nrf-2)、抗氧化反应元件(ARE)、血红素加氧酶l(HO-1)、醌氧化还原酶1(NQO-1)、谷胱甘肽巯基转移酶(GST)的mRNA表达量显著高于对照组;GLP-1组大鼠肝脏组织中SOD、GSH-Px、CAT的含量以及SOD、GSH-Px、CAT、Nrf-2、ARE、HO-1、NQO-1、GST的mRNA表达量显著高于模型组,丙二醛的含量显著低于模型组.GLP-1受体激动剂对糖尿病合并NAFLD大鼠的胰岛素抵抗以及肝脏氧化应激损伤具有改善作用.

新生儿糖尿病伴深静脉血栓形成一例报道

静脉血栓形成是糖尿病的一种罕见并发症.在国外报道的为数不多的相关病例中主要发生于糖尿病酮症酸中毒患儿,且均有中心静脉置管病史[1-2];国内未见相关文献报道.现报道1例无中心静脉置管史,但出现左下肢深静脉血栓形成的新生儿糖尿病病例.

脂肪组织巨噬细胞:免疫治疗肥胖的新靶点?

自发现肥胖动物模型的脂肪组织存在巨噬细胞浸润后,巨噬细胞便成为肥胖免疫学病因机制的研究热点.本文总结了近年来对脂肪组织巨噬细胞变化和作用的研究成果,包括对脂肪组织巨噬细胞表型的新认识、M2型巨噬细胞可能具有诱导米色脂肪的作用等,旨在为肥胖的免疫治疗提供新靶点.

妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对妊娠结局和后代的影响

妊娠期甲状腺激素代谢生理会发生改变.妊娠期亚临床甲状腺功能减退症(亚临床甲减)可能对妊娠结局及后代神经系统发育存在不良影响,但存在争议.妊娠期亚临床甲减诊断标准需特异化.未来需进一步明确妊娠期亚临床甲减的治疗指征和治疗目标.

2016美国临床内分泌医师学会肥胖治疗指南的解析和探讨

2016年美国内分泌医师学会(AACE)正式发布了肥胖诊疗指南,明确了肥胖是由脂肪组织过多引起的慢性疾病并提出了肥胖分级(度)的概念,首次列举了16种与肥胖相关的并发症,提出了肥胖的干预应该从以减重为目的转移到以干预并发症为中心的分级预防和治疗,并根据性别、地区和伴发疾病确立诊断模式和干预措施,是一部比较科学和具有临床指导价值的指南,本文期望通过对指南的理解和解析,使从事肥胖专业医护人员对肥胖有深入的了解,并结合中国实际和临床经验,提出相应的观点和有待完善的理论.

代谢和血流动力学信号通路在糖尿病并发症发病机制中的相互作用:第52届EASD年会克劳德·贝尔纳讲座的解读

2016年9月13日,在德国慕尼黑召开的欧洲糖尿病学会(European Association for the Study of Diabetes, EASD)第52届年会上,克劳德?贝尔纳(Claude Bernard)奖颁给了澳大利亚贝克心脏和糖尿病研究所的首席科学家兼青少年糖尿病研究基金会(JDRF)糖尿病并发症中心主任Mark E. Cooper教授,以表彰他在糖尿病并发症(特别是糖尿病肾病)研究领域所做出的杰出贡献.

中华医学会第六届全国糖尿病及性腺疾病学术会议纪要

中华医学会内分泌学分会性腺学组和糖尿病学组于2016年7月14日至16日在"北国春城"吉林长春成功举办了"第六届全国糖尿病及性腺疾病学术会议",来自全国各地的约500位医师参会.会议由新任中华医学会内分泌学分会性腺学组组长秦贵军教授主持.中华医学会内分泌学分会主任委员、性腺学组名誉组长母义明教授在开幕辞中指出,糖尿病和性腺疾病领域的新研究、新发现日新月异,随着新的诊断技术、治疗方法的应用,不断推进了该领域的进步.

EASD 52届年会述评——胰升糖素样肽1受体激动剂研究进展

本世纪以来,众多胰升糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)相继上市,为糖尿病治疗提供了新的选择,在52届欧洲糖尿病协会(EASD)年会上相关研究成果受到充分重视,其热点集中在传统GLP-1RA在临床治疗上的新思路、与基础胰岛素固定复方制剂的研发进展以及新型长效制剂的研发成果.本文对2016年EASD年会GLP-1RA的相关研究进展进行述评,以飨读者.

2016年第52届EASD年会述评——胰岛素研究进展

2016年9月12日至16日,52届欧洲糖尿病学会(EASD)年会在德国慕尼黑召开.EASD创立于1965年意大利蒙特卡蒂尼,学会目前共有来自110多个国家的7 000多名会员.学会的宗旨是鼓励和支持开展糖尿病相关研究,并快速在领域内传播研究结果和相关知识,以促进其临床应用.

从蛋白尿到特征组学:糖尿病肾病的个体化防治——第52届欧洲糖尿病研究协会年会述评

本文围绕第52届欧洲糖尿病研究协会(European Association for the Study of Diabetes, EASD)大会 P. Rossing教授的Golgi奖获奖演说"糖尿病肾病的个体化防治:从蛋白尿到特征组学",结合其他学者关于糖尿病肾病组学研究进展的报告进行述评,以飨读者.

β细胞研究进展——第52届欧洲糖尿病研究协会年会述评

本文围绕第52届欧洲糖尿病研究协会(European Association For the Study of Diabetes, EASD)大会β细胞研究相关进展的报告进行述评,以飨读者.

2017年《Journal of Diabetes》第3期中文导读

垂体柄中断综合征的临床特征及病因学进展

垂体柄中断综合征是一个能引起多种垂体激素缺乏的症候群.在新生儿期,其临床表现并不明显,病情往往被忽视并延误了诊断.通过垂体核磁共振扫描,能发现垂体柄中断综合征的典型表现.既往研究发现:在Wnt、Notch及Shh信号通路上的一些与垂体发育相关的基因与部分该症候群患者病因有关,然而大部分患者病因仍不明确.本文概述了该症候群的临床特征及病因学进展,并对其未来的研究策略进行展望.本文是2017年1月Journal of Neuroendocrinology发表的综述文章"垂体柄中断综合征:从临床到病因"[Journal of Neuroendocrinology, 2017,29(1), DOI: 10.1111/jne.12451]的中文编译.对该文的编译获得Journal of Neuroendocrinology杂志及John Wiley and Sons出版社的授权同意.

新形势下中国糖尿病的预防与控制

糖尿病在我国呈流行趋势.经济水平的提高、饮食结构的改变、肥胖、老龄化因素等成为其主要原因.为应对新形势,我们需建立全国范围的国家协同网络,开展多中心临床研究.在大型前瞻队列基础上,采用新型数据采集系统、组学技术,开发新型、敏感、可靠的糖尿病危险因素和早期识别指标,进行疾病分子分型及功能注释,深入了解并更新疾病的发病机制;基于人工智能等先进技术,结合医疗大数据、科研知识库等,构建新型适合国人的糖尿病早期预警模型及体系、机器辅助诊疗系统;开展临床转化研究,从而制定适合各级医疗机构的早期筛查与诊断临床路径,并在全国推广应用.

抗氧化的NRF2通路与糖尿病及其慢性并发症

氧化应激在糖尿病及其并发症的发生发展中发挥着重要作用.核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2)通路已被证实为重要的内源性抗氧化通路之一,近年该通路与糖尿病及并发症的相关性受到越来越多的关注.本课题组致力于NRF2通路与糖尿病慢性并发症的关联研究.本文就NRF2在糖尿病肾病、糖尿病溃疡及糖尿病肌萎缩中的保护性作用,及其内在作用的分子机制进行综述,同时探讨NRF2激动剂用于糖尿病慢性并发症防治的可行性.

妊娠期亚临床甲状腺功能减退的临床分析及甲状腺激素替代治疗的效果观察

目的 探讨妊娠期亚临床甲状腺功能减退(甲减)对妊娠结局及围产儿的影响及甲状腺激素替代治疗作用的临床观察.方法 回顾性分析2014年3月至2015年3月在本院分娩的妊娠期亚临床甲减孕妇216例(其中166例给予甲状腺素替代治疗),妊娠期甲减69例,随机选取同期分娩的正常孕妇406名作为对照,分析各组孕妇妊娠结局及围产儿的情况.结果 各组在年龄、胎数、妊娠期高血压的患病率方面无明显差异.妊娠期亚临床甲减组、妊娠期甲减组的妊娠期糖尿病患病率均显著高于对照组(13.4%,17.4%对0.2%, P<0.05).妊娠期亚临床甲减组及妊娠期甲减组的甲状腺过氧化酶抗体及甲状腺球蛋白抗体阳性率均显著高于对照组(26.9%,23.2%对9.9%;15.7%,23.2%对8.1%,均P<0.05).妊娠期亚临床甲减组中未治疗及治疗者分别与对照组相比,在早产、Apgar评分、出生低体重、新生儿畸形、先天性甲减方面差异未见统计学意义(P>0.05);进一步分析妊娠期亚临床甲减组治疗与未治疗者之间在妊娠结局及围产儿方面差异同样未见统计学意义(P>0.05).结论 妊娠期亚临床甲减对妊娠结局及围产儿方面未见明显影响.甲状腺素替代与否在妊娠期亚临床甲减的妊娠结局及围产儿方面也未见明显差异.

妊娠早期单纯低甲状腺素血症与妊娠期糖尿病相关性分析

目的 探讨妊娠早期单纯低甲状腺素血症与妊娠期糖尿病相关性.方法 收集重庆市妇幼保健院门诊早期单胎妊娠妇女11 365名,筛查其甲状腺功能,比较单纯低甲状腺素血症妊娠妇女血糖和妊娠期糖尿病患病风险,进一步探讨甲状腺激素与血糖的相关性,分析甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)与妊娠期糖尿病的相关性.结果 单纯低甲状腺素血症组患者葡萄糖负荷后血糖水平明显高于正常组,单纯低甲状腺素血症患者妊娠期糖尿病患病率更高(42.2%对18.4%,P<0.05),游离甲状腺素(FT4)与葡萄糖负荷后血糖水平呈负相关,FT4与妊娠期糖尿病相关,FT4越低则妊娠期糖尿病患病风险越高;TPOAb≥500 IU/ml的妊娠妇女妊娠期糖尿病患病率较正常组高(31.2%对18.4%,P<0.05).结论 妊娠早期单纯低甲状腺素血症及高滴度TPOAb阳性与罹患妊娠期糖尿病相关,FT4降低是妊娠期糖尿病患病风险增加的危险因素.