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复方丹参滴丸联合心得安对肝纤维化及门脉高压的影响
1999年6~9月,我们采用复方丹参滴丸联合心得安治疗肝炎肝硬化30例,以观察其降低门脉高压及肝纤维化程度的变化,现报告如下。
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肝纤维化无创诊断模型的研究进展
对慢性肝病肝纤维化程度的评估是判断病情、决定治疗及随访疗效的关键环节.尽管目前肝活检病理组织学检查依然是诊断肝纤维化和肝硬化的"金标准"[1],但肝穿仍有一定的有创性和潜在风险,使有些患者不愿接受,尤其难以重复进行.
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乙型肝炎血清HA、PCⅢ、C-Ⅳ的检测与临床关系的探讨
肝纤维化是肝硬化发展的早期阶段,具有可逆性.方便、快速检查方法,对早期诊断、治疗有重要意义.本文检测128例乙肝患者血清透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)水平及部分肝病理活检,确定探讨其对肝纤维化程度的临床价值.现报告如下:
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IL-28 B基因多态性与慢性病毒性肝炎研究进展
慢性病毒性肝炎是一个全球性公共健康问题,主要包括慢性病毒性乙型和丙型肝炎。流行病学调查显示慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎分别影响着7.18%和3.2%的中国人口。慢性病毒性肝炎带来的肝脏损害将导致肝炎后肝硬化、肝衰竭和肝细胞性肝癌,严重影响患者的预后,及时有效的治疗是预防并发症和不良预后的重要前提。干扰素是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的有效治疗之一。但是,宿主(性别、年龄、肝纤维化程度等)和病毒(病毒活动度、病毒水平等)因素影响着患者干扰素治疗的应答率。同时,由于治疗本身的无应答、不良反应以及治疗的高花费都会影响患者治疗的依从性,从而影响治疗的疗程及终效果。预测哪些患者对干扰素治疗有较高应答率并对其进行个体化治疗在临床上是十分有意义的。
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氧化苦参碱治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究
目的 探讨氧化苦参碱对慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效.方法 经肝组织病理检查证实98例慢性乙型肝炎肝纤维化患者,用氧化苦参碱400mg肌注,6月后观察其HBV-DNA定量,血清HA、LN、PCⅢ,及肝组织病理纤维化变化.并设54例对照组进行比较.结果 与对照组比较,治疗组病人HBV-DNA水平的降低及阴转高于对照组,其HA、LN、PCⅢ均较对照组明显降低,肝组织病理检查,肝纤维化程度明显减轻,减轻程度明显高于对照组.结论 氧化苦参碱通过其抗病毒,稳定肝细胞膜,抑制贮脂细胞增生,减少ECM的形成,而起到有效的抗纤维化的作用.
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酒精性肝纤维化基质降解机制的研究
[摘要]目的 揭示酒精性肝病肝纤维化基质降解的病理机制.方法 28例酒精性肝炎肝穿刺组织按其纤维化程度分为3组.利用原位杂交技术以寡聚核苷酸为探针,分别检测各组MMP-1、MMP-2、MT1-MMP和TIMP-1 mRNA的表达情况.结果 发现MMP-1、MMP-2、MT1-MMP和TIMP-1mRNA表达阳性的细胞主要是肝窦壁细胞(可能为增生的HSC)和少数肝细胞;MMP-2、MT1-MMP和TIMP-1 mRNA表达阳性细胞数随肝纤维化程度的增加而增多,相反,MMP-1 mRNA表达阳性细胞数则随肝纤维化程度的增加而减少.结论 HSC可能是肝组织内产生MMP-1、MMP-2、MT1-MMP和TIMP-1的主要细胞,在酒精性肝纤维化ECM沉积中起重要作用;MMP-1减少和TIMP-1增多可能是ECM沉积、尤其是Ⅰ型胶原过量沉积的原因;而MMP-2和MT1-MMP增多的意义尚须进一步确定.
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转化生长因子β1在人肝纤维化组织中的表达及作用的探讨
目的:探讨转化生长因子β1(TGF-β1)在人肝纤维化组织中的分布和作用.方法:采用放射免疫方法检测36例慢性乙型肝炎患者血清中PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平,同时采用原位杂交和免疫组化的方法检测其肝组织中TGF-51mRNA及蛋白表达情况,并对蛋白表达结果进行半定量分析.结果:TGF-β1mRNA和蛋白表达于肝纤维化活跃的汇管区、纤维间隔、Disse间隙及肝细胞变性坏死处,随肝纤维化程度的加重,TGF-β1蛋白表达着色积分增加(S0期1.4±0.8,S1期1.7±0.9,S2期2.9±1.0,S3期4.8±1.5,S4期6.8±1.5);并且与血清PCⅢ,Ⅳ-C,HA及LN水平呈明显的正相关(r=0.39,P<0.05;r=0.436,P<0.05;r=0.63,P<0.01;r=0.40,P<0.05).结论:TGF-β1与胶原蛋白沉积密切相关,在人肝纤维化的形成和发展中起关键性的作用.
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银杏叶萃取物对大鼠纤维化肝脏NF-KB的影响
目的:研究Egb对大鼠纤维化肝脏NF-κB的影响,探讨Egb抗肝纤维化作用的主要机制.方法:以CCl4诱导大鼠肝纤维化模型.70只大鼠随机分成5组,正常组10只;模型组15只;Egb组分成三小组,每组15只,CCl4处理同模型组,另分别给予Egb溶液0.5g/kg,lg/kg,2g/kg灌胃,每天1次.8wk末处死大鼠,检测NF-KBP65.α-SMA,SOD,MDA,GSH-Px,HA,Hyp并作病理组织学检测.结果:Egb组肝组织SOD,GSH-Px活性明显高于模型组(SOD:18.5±4.8,20.9±3.7,25.3±4.7vs14.3±3.2;GSH-Px:48.2±8.1,50.1±6.8,51.3±5.4 vs42.1±3.9;P<0.05或P<0.01),而MDA,Hyp含量显著低于模型组(MDA:2.34±0.29,2.19±0.45,2.01±0.17vs2.96±0.21;Hyp:397.2±28.6,370.2±25.6,358.4±17.4vs499.8±23.5;P<0.05或P<0.01),血清ALT,AST,HA显著低于模型组(ALT:2877.2±408.4,1391.9±655.1,1527.0±263.4vs4419.2±720.1;AST:3257.3±260.1,2358.8±643.5,2065.4±595.1vs3847.4±691.8;HA:130.9±17.0,78.2±11.3,80.3±10.2vs160.2±38.7;P<0.05或P<0.01),NF-KBP65和α-SMA的表达显著弱于模型组(NF-KBP65:0.173±0.045,0.139±0.034,0.126±0.028vs0.212±0.037;α-SMA:0.183±0.040,0.174±0.036,0.141±0.031vs0.227±0.045;P<0.05或P<0.01).HE染色显示Egb组肝纤维化程度较模型组明显减轻.结论:Egb通过抑制氧化应激而减弱对NF-κB的诱导从而阻止HSC的活化.这可能是Egb抗肝纤维化的重要机制之一.
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卡托普利对肝纤维化模型鼠MMP-2,3 TIMP-2,3表达的影响
目的:探讨卡托普利抗大鼠肝纤维化的作用及对MMP-2,MMP-3,TIMP-2,TIMP-3的表达影响.方法:Wistar大鼠40只随机分为正常对照组,实验对照组A、B,卡托普利预防组、治疗组,采用混合损害因素构建肝纤维化模型.行HE和VG染色,判断炎症和肝纤维化程度.免疫细化检测MMP-2,MMP-3,TIMP-2,TIMP-3的表达.结果:实验对照组A平均肝纤维化积分值为2.17±0.75、卡托普利预防组为1.33±0.52;实验对照组B为2.86±0.69、卡托普利治疗组为1.67±0.82,二者比较均P<0.05.实验对照组A、卡托普利预防组的MMP-2阳性反应面积比分别为8.20±0.24%,4.43±0.25%,实验对照组B、治疗组分别为5.67±0.32%,3.21±0.16%,二者比较均P<0.01;实验对照组A、卡托普利预防组MMP-3阳性反应面积比分别为1.54±0.36%,4.25±0.37%,实验对照组B、治疗组分别为3.69±0.27%,10.75±1.69%,二者比较均P<0.01;实验对照组A、卡托普利预防组TIMP-2阳性反应面积比分别为3.61±0.46%,2.16±0.17%,实验对照组B、治疗组分别为6.68±0.52%,7.87±0.59%,二者比较均P<0.01;实验对照组A、卡托普利预防组TIMP-3阳性反应面积比分别为4.13±0.29%,3.06±0.28%,实验对照组B、治宁组分别为8.54±0.45%,5.35±0.34%,二者比较均P<0.01.结论:卡托普利可抑制MMP-2,TIMP-3蛋白表达,增强MMP-3蛋白表达,可能是其抗纤维化作用的机制之一.
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中药双甲五灵冲剂对免疫性肝纤维化大鼠肝组织中TIMPs蛋白及基因表达的影响
目的:研究在活血化淤基础上辅以软坚散节自制的双甲五灵冲剂对大鼠肝纤维化模型抗纤维化的治疗机制.方法:采用免疫诱导型肝纤维化大鼠模型,80只Wister大鼠,分为5组,A预防组造模同时开始喂食双甲五灵冲剂;B治疗组1在造模结束的同时开始喂食双甲五灵冲剂;C治疗组2在造模结束3 mo后开始喂食双甲五灵冲剂;D秋水仙碱组在造模结束的同时开始喂食秋水仙碱;另设正常对照组10只.采用HE染色观察肝组织改变及Von-Gieson胶原纤维特殊染色以观察肝纤维化程度,并采用肝组织原位杂交及免疫组织化学染色观察大鼠肝脏组织中TIMP-1和TIMP-2 mRNA及蛋白的表达强度.结果:免疫诱导型肝纤维化大鼠,在造模结束后肝组织学改变呈进行性加重,以造膜结束后3 mo为著,其TIMP-1和TIMP-2 mRNA及蛋白呈强阳性表达,而经双甲五灵冲剂治疗后的大鼠与模型组大鼠相比,肝组织结构明显好转,纤维组织明显减少,TIMP-1和TIMP-2 mRNA及蛋白表达明显降低(P<0.05),并且其效果为:预防组效果好,治疗1组较治疗2组效果好,即造模同时开始喂食双甲五灵冲剂好,造模结束同时用药好于造模结束3 mo后用药,三组均明显优于秋水仙碱组.结论:中药双甲五灵冲剂治疗肝纤维化的机制可能通过抑制TIMP-1和TIMP-2 mRNA及蛋白的表达而降低对MMPs的抑制,从而有利于MMPs对细胞外基质的降解.
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苦参素对实验性大鼠肝纤维化防治作用的研究
目的:探讨苦参素对实验性大鼠肝纤维化的预防与治疗作用.方法:采用人血清白蛋白免疫损伤Wistar大鼠造成肝纤维化模型,60只Wister大鼠,分为5组:造模组、秋水仙碱治疗组、试验组Ⅰ(苦参素预防组)、试验组Ⅱ(苦参素治疗组),另设正常对照组.动态观察大鼠肝组织病例变化,采用HE染色观察肝组织改变及Von-Gieson胶原纤维特殊染色观察肝纤维化程度,并采用免疫组织化学染色及肝组织原位杂交检测Ⅰ型、Ⅲ胶原含量及Ⅰ型、Ⅲ型胶原mRNA的表达.结果:试验组肝组织结构明显好转,纤维组织增生程度明显低于肝纤维化模型组;Ⅰ型、Ⅲ型胶原含量及Ⅰ型、Ⅲ型胶原的mRNA表达均低于模型组免疫诱导型肝纤维化大鼠,其效果为试验组Ⅰ(苦参素预防组)效果好,试验组Ⅱ(苦参素治疗组)次之,秋水仙碱治疗组再次之,三组均优于造模组.结论:苦参素可减轻肝脏炎症活动、抑制肝内胶原合成,对实验性大鼠肝纤维化具有防治作用.
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银杏叶提取物抗大鼠肝纤维化的作用
目的:探讨银杏叶提取物对实验性大鼠肝纤维化的预防及治疗作用机制.方法:采用四氯化碳腹腔注射诱导的大鼠肝纤维化模型,60只Wistar大鼠分为5组:模型组、银杏叶干预组、银杏叶治疗组、银杏叶组,另设正常对照组,应用HE染色观察大鼠肝组织的改变及Von-Gieson胶原纤维特殊染色观察肝纤维化程度,并采用免疫组织化学染色法及RT-PCR法检测肝组织Ⅰ型胶原、TGF-β1蛋白和mRNA的表达.结果:银杏叶干预及治疗组与模型组相比肝组织结构明显改善、纤维化增生程度减轻;肝组织内Ⅰ型胶原、TGF-β1的含量(Ⅰ型胶原:0.2 563±0.0 009 vs 0.2 885±0.0 025,0.2 541±0.0 076 vs 0.2 885±0.0 025,P<0.01;TGF-β1:0.2 785±0.0 012 vs 0.3 015±0.0 012,0.2 791±0.0016 vs 0.3 015±0.0 012,P<0.01)以及mRNA的表达均明显低于模型组(Ⅰ型胶原:0.0 778±0.054 vs 0.2 361±0.113,0.1 075±0.007 vs 0.2 361±0.113,P<0.01;0.523±0.015 vs 0.956±0.049,0.524±0.009 vs0.956±0.049,P<0.01);银杏叶组与正常对照组之间无差异.结论:银杏叶提取物可抑制肝星状细胞激活和转化,下调Ⅰ型胶原、TGF-β1蛋白质及其mRNA的表达,从而抑制或逆转纤维化形成.
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正常及实验性肝纤维化大鼠肝脏中的金属蛋白酶组织抑制因子-1
目的:了解金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)在正常及实验性肝纤维化大鼠肝组织中的定位及表达状态.方法:用人血白蛋白免疫攻击的方法制备实验性免疫性肝纤维化大鼠模型,以正常大鼠为对照.采用免疫组化法及原位杂交技术分别检测肝脏中TIMP-1 mRNA和相关抗原表达,同时用PCR技术检测肝脏中TIMP-1基因水平.结果:实验组肝脏中TIMP-1相关抗原表达在肌成纤维细胞、成纤维细胞,以汇管区及纤维间隔中明显,阳性信号位于细胞胞质中,未见细胞核表达.原位杂交检测结果也展示了上述相同的分布和定位.正常大鼠肝组织中可见TIMP-1基因表达,但表达水平极低.实验组肝组织中TIMP-1呈高水平表达.结论:在肝纤维化中,成纤维细胞及肌成纤维细胞是TIMP表达的主要细胞.随着病损肝脏中肝纤维化程度的加重,TIMP-1基因表达水平随之增高.
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粉防己碱、大黄与潘生丁抗肝纤维化作用比较
目的:观察并比较粉防已碱(tetrandrine,tet)、大黄与潘生丁对实验性肝纤维化的影响,探讨其可能的作用机制.方法:四氯化碳皮下注射法制备大鼠肝纤维化模型,分别给予不同剂量的药物灌胃,酶动力法测定肝功能指标,放免法测定细胞外基质(extracellular matrix,ECM)水平,HE、VG染色和电镜检测病理形态学改变.结果:三种药物可不同程度地改善肝纤维化时的肝功能状态,降低ECM含量,降低肝纤维化程度,以小剂量Tet、大剂量大黄和小剂量潘生丁效果显著.药物间比较无显著差异.结论:Tet、大黄和潘生丁均可保护肝细胞,抑制ECM合成,具有防治实验性肝纤维化和肝硬化的作用.
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四氯化碳和猪血清肝纤维化模型组织病理比较
目的:比较四氯化碳和猪血清染毒诱导的大鼠肝纤维化模型肝组织病理表现的异同.方法:四氯化碳组、猪血清组大鼠分别于每周一、四腹腔注射400 mL/L CCl4(2 mL/kg)、猪血清0.5 mL/鼠,连续7 wk.实验末取肝组织,常规切片,HE染色后光镜下观察肝组织病理改变;Masson三重染色、James染色后光镜下分别观察胶原纤维、网状纤维的增生情况,并采用病理图像系统进行半定量分析;另取部分肝组织,常规处理后电镜下观察超微结构变化.结果:猪血清组肝组织纤维间隔纤细,包含明显的胶原沉积,间质细胞成分多,胶原沉积并不弥散,仅限于纤维间隔,偶见细胞损伤.四氯化碳组纤维间隔粗大,弥散分布,纤维间隔内细胞成分多;肝细胞损伤严重且广泛,脂肪变性明显.病理图像分析系统半定量分析显示四氯化碳组胶原纤维和网状纤维面密度、数密度、周密度均显著高于猪血清组(P<0.05或P<0.001).结论:四氯化碳诱导的肝纤维化程度较猪血清严重.
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四组复方中药对实验性肝损伤大鼠肝纤维化状态的影响比较
目的:观查4组复方中药对四氯化碳(CCl4)所致肝损伤大鼠肝病理状态的影响.方法:40%CCl4油溶液注射于大鼠皮下对其肝脏进行损害,中药灌服,观查中药对大鼠的肝保护作用.结果:各组中药对大鼠肝病理状态均有影响,与模型组比较,均能在一定程度上减轻肝损害,减轻肝纤维化程度,但各组间在在护肝效果上有差异.另外,与模型组比较,中药对转氨酶ALT降低的影响不明显,但对AST有一定降低作用.结论:中药多种组方,均能达一定程度的减轻肝纤维化效果,阻止肝组织进一步损害.但应进一步研究各组中药对肝脏保护差异的原因.
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肝纤维化大鼠肝星状细胞凋亡的体内研究
目的:研究干扰素-α(IFN-d)对肝纤维化大鼠肝星状细胞凋亡的影响,观察IFN-α治疗后肝纤维化程度的变化.方法:用四氯化碳(CCl4)复制肝纤维化模型大鼠32只.造模8wk后处死6只作为模型对照组(E组),另外26只分为B、C两组,B组14只,给予IFN-α0.1MU/100g皮下注射8wk,C组12只,用等量的生理盐水注射8wk.治疗结束时用TUNEL法检测各组肝星状细胞凋亡情况,测定血清Ⅲ型前胶原水平、免疫组化检测Desmin、α-SMA、Ⅰ型胶原、TGF-β1等指标.结果:B组较其他组肝组织学改善明显,肝纤维化程度减轻,Ⅰ型胶原、TGF-β1的显色指数降低,肝星状细胞明显减少,Desmin与TUNEL双染色均阳性的细胞增多,凋亡指数增加,与C组相比,有显著差异.结论:IFN-d诱导HSC发生凋亡可能是其抗肝纤维化的机制之一.
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实验性肝纤维化形成过程中几种基质金属蛋白酶表达的研究
目的:研究基质金属蛋白酶及基质金属蛋白酶抑制因子在大鼠实验性肝纤维化形成过程中的作用及表达.方法:应用免疫组织化学和核酸原位杂交法研究MMP-1、MMP-2、TIMP-1蛋白及其mRNA和MT1-MMP mRNA在四氯化碳实验性大鼠肝纤维化形成过程中的表达变化.结果:在肝脏间质细胞和部分肝细胞中表达.在纤维化形成过程中MMP-1、MMP-2、TIMP-1蛋白及其mRNA和MT1-MMP mRNA的表达程度与肝纤维化程度密切相关.结论:肝脏间质细胞是MMPs及TIMPs主要细胞来源,部分肝细胞也有表达.MMPs及TIMPs在肝纤维化形成过程中共同发挥作用.
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细胞外基质在肝脏纤维化诊断中的应用
0 引言细胞外基质组成成分有胶原蛋白、结构糖蛋白、蛋白多糖及弹性蛋白.他们对细胞和组织的形态结构,新陈代谢及生长分化有重要作用.肝纤维化是慢性肝病共有的病理改变.肝脏星形细胞被激活转化为肌纤维母细胞,是肝纤维化发生的中心环节.其实质是细胞外基质的合成超过降解,在肝内过度沉积[1-3 ].鉴于肝脏穿刺组织病理检查的局限性、穿刺的禁忌证、并发症及难于随访,人们一直致力于寻找血清学指标来监测肝纤维化的发展过程和判断抗纤维化药物的疗效.理想的血清学标志物应反映纤维生成与降解的动态过程,反映肝纤维化程度.近年来,许多血清学标志物已应用于临床[4-6],一些尚在研究中,本文就此作一概述.
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乙型肝炎肝纤维化及癌变时脾脏超声影像,HBV e系统及APF水平
目的:探讨慢性乙型肝炎肝纤维化分期以及癌变时脾脏超声影像与HBeAg至抗-HBe自发血清转换以及甲胎蛋白水平的关系.方法:对慢性乙型肝炎不同肝纤维化分期以及癌变时脾脏超声影像指标,HBeAg与抗-HBe的阳性率和甲胎蛋白的水平进行比较.结果:慢性乙型肝炎肝纤维化的不同分期S1,S2,S3,S4组以及肝细胞癌组(HCC):脾脏长径(mm)分别为104.6±13.1,108.7±13.6,110.5±15.4,123.0±16.8和116.9±28.2,S4组与S1,S2或S3组比较存在差异(P<0.042-0.001).脾脏厚度(mm)分别为35.2±6.3,37.0±7.7,37.8±9.6,43.3±10.8和40.8±11.2,仅S4组与S1组比较存在差异(P<0.017).脾静脉内径(mm)分别为6.0±1.4,6.5±1.4,6.8±1.7,7.8±1.7和6.8±2.6,S4组与S1或S2组比较存在差异(P<0.05).HBeAg的阳性率分别为92%(23/25),75.6%(31/41),68.8%(22/32),51.9%(14/27)和13.5%(5/37);抗-HBe的阳性率分别为4%(1/25),19.5%(8/41),25%(8/32),33.3%(9/27)和70.3%(26/37);HBeAg和抗-HBe的阳性率在S1-S4组和HCC组五组之间两两比较均存在差异(P<0.05).AFP的水平(μg/L)分别为11.0±6.7,49.4±74.5,112.1±159.0,179.3±210.8和367.4±617.1;HCC组与S1或S2组比较,S4,S3或S2组与S1组比较存在差异(P<0.05).结论:随着慢性乙型肝炎肝纤维化从S1至S4的逐渐加重,脾脏的长径,厚度和静脉内径也逐渐增大,其中,以脾脏的长径间接反映肝纤维化程度更为灵敏.伴随HBeAg至抗-HBe自发血清转换率的逐步增加,AFP水平逐渐升高,脾脏也不断增大.乙型肝炎不同肝纤维化分期均有发生乙型肝炎相关肝细胞癌的危险.