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N和M1受体介导乙酰胆碱对大鼠尾核痛兴奋神经元放电的抑制作用
目的 研究不同胆碱能受体及其亚型在乙酰胆碱(ACh)对大鼠尾核痛兴奋神经元(PEN)放电影响中的作用.方法 以电脉冲刺激左侧坐骨神经作为伤害性刺激,用玻璃微电极细胞外记录神经元的放电变化,观察脑室注射ACh和M1、M3、M4以及N受体阻滞剂对尾核PEN电活动的影响.结果 (1)脑室注射ACh(2 g/L)可抑制大鼠尾核PEN的电活动,使PEN痛诱发放电频率减少,潜伏期延长;(2)ACh对PEN放电的抑制作用可被N受体阻滞剂筒箭毒碱(tubocurare,0.08 g/L)和M1受体阻滞剂哌仑西平(pirenzepine,1 g/L)所拮抗.(3)M3受体阻滞剂4-DAMP(1 g/L)和M4受体阻滞剂托品酰胺(tropicamide,1 g/L)不能拮抗ACh对PEN的抑制作用.结论 ACh参与尾核镇痛作用可能主要是通过N受体和M1受体介导.
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钙调神经磷酸酶在大鼠肺组织合成和释放鸟苷素中的作用
研究钙调神经磷酸酶(CaN)依赖的信号通路在肺组织合成和释放鸟苷素中的作用.以乙酰胆碱(Ach)刺激孵育的大鼠离体肺组织,用放射免疫法测定肺组织和孵育液中鸟苷素的含量,以及肺组织CaN活性;同时观察CaN抑制剂环孢霉素A(CsA)对鸟苷素生成的影响.结果发现:(1)Ach呈浓度依赖性增加孵育液中鸟苷素的含量,孵育4h后,分别较对照组增加了63.2%,135.1%和156.6%(P<0.01).肺组织鸟苷素的含量,分别较对照组增加了2.9%,34.3%(P<0.01)和42.0%(P<0.01).(2)Ach10-5mol/L呈时间依赖性增加孵育液中鸟苷素的含量,在2,4,6h分别较对照组增加了90.7%,135.1%和173.8%(P<0.01);肺组织鸟苷素含量分别增加了7.0%,34.3%(P<0.01)和33.8%(P<0.01).(3)CaN抑制剂CsA呈浓度(10-8、10-7和10-6mol/L)依赖性抑制Ach10-5mol/L刺激的孵育液中鸟苷素的含量,分别下降了9%(P<0.05),20.4%(P<0.05)和36.1%(P<0.01).肺组织鸟苷素的含量分别降低2.3%,10.1%(P<0.05)和20.3%(P<0.01).(4)Ach10-5mol/L作用4h可刺激肺组织CaN活性增加21.5%(P<0.05),CsA10-6mol/L则抑制Ach刺激的肺组织CaN活性(P<0.01).提示乙酰胆碱刺激肺组织合成和释放鸟苷素,钙调神经磷酸酶可能发挥重要的信号转导作用.
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2.129瑞复啉(盐酸伊托必利)基础研究及临床应用
目的1.通过动物实验了解药物特性:瑞复啉具有双重机制,通过拮抗多巴胺D2受体刺激内源性乙酰胆碱的释放,另一方面通过抗胆碱脂酶来抑制乙酰胆碱的水解,增强了胃的内源性乙酰胆碱.所以不仅显著增强胃和十二指肠的运动,而且还具有中等强度的抗呕吐作用.2.动物实验和临床应用均未发现对神经系统,心血管系统及呼吸系统有明显影响.
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1.11胃肠平滑肌细胞的离子通道及其调制
膜片箝技术的问世促进了离子通道研究的飞速发展.但是消化道平滑肌细胞离子通道的研究相对滞后于神经和心肌等其它可兴奋细胞.1离子通道的分类胃肠平滑肌细胞的离子通道有三种类型:①电压门控通道:电压门控的钠通道、钾通道、钙通道等;②配体门控通道:乙酰胆碱受体通道、毒蕈碱受体通道、谷氨酸受体通道等;③机械门控通道:牵张敏感通道和容积敏感通道等.
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迷走神经和乙酰胆碱对缺血心肌保护作用的研究新进展
缺血性心脏病是危害人类健康的主要疾病之一.新近研究发现,心肌缺血与迷走神经活性降低及交感神经活性升高密切相关.本文从缺血性心脏病时心脏迷走神经调控的改变、迷走神经及其递质乙酰胆碱对缺血心肌的保护作用和其在缺血预适应、缺血后适应中可能的信号转导途径等方面,对迷走神经及其递质保护缺血心肌的作用机制研究的新进展予以综述,将有助于深入理解缺血性心脏病的发病机制及防治措施,为该疾病的防治开辟新思路.
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生命科学史话·其四
24.发现神经递质乙酰胆碱的故事关于神经化学传递物质的发现,可追溯到20世纪初年,但这个早的火花,却迟迟未能燎原,直到20年后和40年后才分别证明是乙酰胆碱和去甲肾上腺素,又过了40年,在80年代中期,这些所谓神经递质和调质的数目已达五六十种,而且仍在不断地增加,真正形成了燎原之势!科学发现的历史大多有一个或长或短的过程,但抓住早出现的星星之火,却不是人人都能做到的;不可否认,科学上早的暗示,却是创新的源泉.
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多奈哌齐(胆碱酯酶抑制剂)治疗阿尔茨海默病新进展
阿尔茨海默病(Alzheimer di sease,AD)是一种以组织选择性损害和特征性病理改变为基础的进行性痴呆,其特点是记忆力损害(学习新知识或回忆过去学过的知识的能力受损)和至少有一种其他认知障碍(失语、失用、失认和行为功能障碍)。AD的神经病理学基础还不十分明确[1],但目前认为是由于大脑半球基底团及其皮层纤维突触前胆碱能神经元变性,使乙酰胆碱缺乏所致[2]。基于这种学说开发胆碱酯酶抑制剂是目前改善本病胆碱能缺陷与症状的成功的方法,这类药物抑制乙酰胆碱的分解,使其在突触间隙中贮存的时间更长,以维持脑内乙酰胆碱的含量,达到对症治疗的目的。
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A型肉毒毒素保护性抗原基因在大肠杆菌中的表达与鉴定
肉毒毒素(BoNT)是由肉毒梭菌在厌氧环境中产生的外毒素,有7个血清型(A~G),通过作用于神经肌肉接头的感受器,阻碍乙酰胆碱的正常释放,而引起肌肉驰缓性麻痹、呼吸肌麻痹[1].
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盐酸戊乙奎醚治疗38例儿童急性有机磷农药中毒分析
急性有机磷农药中毒(AOPP)是常见的危重急症,由于有机磷农药抑制了神经系统的胆碱酯酶活性,使乙酰胆碱大量蓄积而出现一系列中毒症状和体征,临床上常应用复能剂和反复注射阿托品等抗胆碱药,但阿托品的用法与用量在儿童不易正确掌握,副作用大、病程长、护理繁琐、费用大.
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107例重症有机磷中毒阿托品用量的回顾性分析
在抢救有机磷中毒时,阿托品的用量一直是个难题,不足则难以有效阻滞乙酰胆碱的作用对抗有机磷中毒,而过量易造成阿托品中毒,危及生命.现就我院ICU于1997年10月~2001年4月抢救107例重症有机磷中毒的阿托品用量作一总结分析.
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MicroRNA-132增强乙酰胆碱对肺泡巨噬细胞炎症反应的抑制作用
目的 观察调控microRNA-132 (miR-132)联合乙酰胆碱(ACh)对脂多糖(LPS)诱导的大鼠肺泡巨噬细胞炎症反应的作用.方法 分别采用FAM荧光标记的mimic/inhibitor阴性对照(NC)、miR-132 mimic/inhibitor、mimic/inhibitor NC转染大鼠肺泡巨噬细胞NR8383,通过荧光显微镜观察转染效率,实时荧光定量PCR检测miR-132的表达.转染后细胞给予LPS(1μg/mL)刺激或LPS+ ACh(10 μmoL/L)处理,采用酶联免疫吸附试验检测细胞上清液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β (IL-1β)及白细胞介素-6(IL-6)浓度.两组间均数比较采用独立样本t检验,以P <0.05为差异具有统计学意义.结果 通过在NR8383细胞中转染mimic FAM NC确定50 nmol/L为转染mimic的佳浓度.与mimic NC组相比,miR-132 mimic组细胞中miR-132的表达上调了(21.54±2.14)倍(P=0.001).LPS组中结果发现miR-132 mimic上清液中TNF-α(P=0.683)、IL-1β(P=0.770)、IL-6(P=0.872)水平较mimic NC差异均无统计学意义;LPS+ ACh+ mimic NC组TNF-α(P=0.008)、IL-1β(P =0.004)、IL-6 (P =0.003)水平与LPS+mimic NC组相比均下降;LPS+ ACh+ miR-132 mimic组TNF-α(P=0.001)、IL-1β (P =0.001)、IL-6 (P =0.001)水平与LPS+ ACh+ mimic NC组相比均下降.通过转染inhibitor FAM NC确定100nmol/L为转染inhibitor的佳浓度.LPS组miR-132 inhibitor上清液中TNF-α(P=0.800)、IL-1β(P =0.449)、IL-6 (P =0.418)水平较inhibitor NC差异均无统计学意义.LPS+ ACh组结果显示miR-132 inhibitor可逆转ACh介导的TNF-α (P =0.018)、IL-1β (P =0.022)、IL-6 (P=0.032)水平的下降.结论 在体外培养环境,单独给予LPS时过表达miR-132或抑制miR-132活性不影响肺泡巨噬细胞炎症反应,但miR-132可增强ACh对LPS诱导的肺泡巨噬细胞炎症反应的抑制作用.
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睡眠剥夺对大鼠学习能力和海马乙酰胆碱含量的影响
目的 研究不同持续时间睡眠剥夺(SD)对大鼠学习能力以及海马乙酰胆碱(Ach)含量的影响.方法 采用小平台水环境法建立睡眠剥夺模型,以正常组作为对照,使用Y型迷宫测试不同持续时间睡眠剥夺对大鼠学习能力的影响,采用碱性羟胺比色法测定海马乙酰胆碱含量变化.结果 与正常对照组相比,睡眠剥夺4 d、6 d组学习成绩明显降低,海马乙酰胆碱含量明显减少,睡眠剥夺2 d组学习成绩明显提高,海马乙酰胆碱含量无显著差异.结论 睡眠剥夺导致的大鼠学习能力下降可能与其海马乙酰胆碱含量减少有关.
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A型肉毒毒素治疗痉挛的临床应用
肉毒杆菌毒素(Botulinum toxin,BTX)是梭状芽胞杆菌属肉毒杆菌在厌氧环境中产生的一种极强烈的外毒素.根据毒素抗原性的不同,分为A、B、C、D、E、F、G 7种类型,各型的分子量、亚单位结构与药理作用相似,均可作用于神经末梢,通过突触囊泡阻滞乙酰胆碱的释放.由于A型肉毒毒素(BTX-A)易于结晶成标准状态,使用时可用生理盐水稀释成50IU/ml的溶液,人们对其研究较多.BTX-A由一条单一的多肽链组成,通过选择部位的蛋白水解过程而被激活,裂解为两个不同的片段,重链分子量100 000,轻链分子量50 000.重链羧基端先与胆碱能神经末梢的突触前受体结合,其氨基端为通道形成区域,而后轻链移入细胞内,通过酶效应抑制乙酰胆碱囊泡的量子性释放,使肌肉收缩力减弱.近10年来,BTX-A开始应用于临床治疗,现将其临床应用及研究情况综述如下:
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卒中后认知障碍小鼠胆碱能神经环路组蛋白乙酰化内稳态失衡的机制研究
目的:观察卒中后认知障碍小鼠胆碱能神经环路组蛋白乙酰化内稳态变化。方法选用清洁级ICR雄性小鼠分为假手术组(n=60)和卒中后认知障碍组(PSCI组,n=60)。采用线栓法制备大脑中动脉栓塞(MCAO)模型。水迷宫测试检测小鼠认知功能;分子生物学等方法检测小鼠梗死对侧胆碱能神经环路功能和组蛋白乙酰化内稳态变化情况。结果与假手术组相比,PSCI组水迷宫成绩下降(t>29.412, P<0.05);中枢胆碱能神经环路中,乙酰胆碱(ACh)的含量降低(t>26.227, P<0.05),胆碱乙酰基转移酶(ChAT) mRNA和蛋白的表达降低(t>28.593, P<0.05),乙酰化组蛋白H3(Ac-H3)水平降低(t>24.126, P<0.05),磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(p-CREB)和CREB结合蛋白(CBP)表达降低(t>25.634, P<0.05),ChAT基因M型启动子组蛋白乙酰化水平下降(t>24.704, P<0.05)。结论短暂性MCAO模型可以引起小鼠认知功能障碍。PSCI小鼠中枢胆碱能神经环路的胆碱能系统功能受损,乙酰化内稳态失衡,ChAT基因启动子组蛋白乙酰化程度下降;这些很可能与脑卒中导致环路中相应脑区中p-CREB和CBP表达降低有关。
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人参二醇皂苷和番茄红素对寰枢椎失稳所致老龄小鼠学习记忆障碍的影响
目的:比较人参二醇皂苷(panaxadiol saponins,PDS)、番茄红素(lycopene)对寰枢椎失稳老龄小鼠记忆的影响.方法:小鼠寰枢椎周围注射30%乳酸溶液复制小鼠颈椎失稳致慢性脑损伤模型.水迷宫测试小鼠学习、记忆能力;碱羟胺比色法测定脑组织乙酰胆碱(Ach)含量,试剂盒检测脑组织胆碱酯酶(AchE)活性;免疫组化观察小鼠脑海马区β-淀粉样蛋白表达.结果:与模型组比较,PDS组小鼠游全程时间缩短、错误次数减少(P<0.01),而lycopene组小鼠学习、记忆能力有提高趋势;PDS组和lycopene组脑AchE活性降低(P<0.01),Ach含量增加(P<0.01),且见脑海马CA1区β-淀粉样蛋白表达减弱;两用药组间差异不显著.结论:PDS与lycopene对长期乳酸堆积引起的老龄小鼠寰枢椎失稳所致脑损伤均具有一定的保护作用,可改善小鼠学习记忆能力和脑的代谢.
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有机磷农药中毒的抢救及护理体会
有机磷进入体内与胆碱酯酶迅速结合,形成磷酰化胆碱酯酶,使体内胆碱酯酶的活性受抑制而丧失了分解乙酰胆碱的作用,造成大量乙酰胆碱在体内蓄积,引起胆碱能神经的过度兴奋,导致神经功能紊乱,临床上产生一系列症状及特征.
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乙酰胆碱及其M受体在吗啡成瘾大鼠蓝斑核痛觉调制的作用
目的:研究蓝斑核(LC)在吗啡成瘾大鼠痛觉调制中的作用及其与乙酰胆碱(ACh)受体的关系.方法:采用侧脑室(icv)注射给药的方法,以电脉冲刺激坐骨神经作为伤害性痛刺激.用玻璃微电极细胞外记录方式观察LC中痛反应神经元的电活动,并观察ACh、阿托品或毛果芸香碱对吗啡成瘾大鼠LC中痛反应神经元电活动的影响.结果:(1)icv注入ACh能使吗啡成瘾大鼠LC中痛兴奋神经元(PEN)痛诱发放电频率增加、潜伏期缩短,痛抑制神经元(PIN)痛诱发放电频率减少、完全抑制时程延长;(2)icv注入ACh的M受体拮抗剂阿托品能够阻断ACh的上述效应;(3)icv注入ACh的M受体激动剂毛果芸香碱可使PEN和PIN产生与ACh作用相似的效应.结论:(1)外源性ACh或毛果芸香碱可使吗啡成瘾大鼠LC中痛反应神经元对伤害性刺激的反应增强,表现为致痛效应;(2)阿托品能使吗啡成瘾大鼠LC中痛反应神经元对伤害性刺激的反应减弱,表现为镇痛效应.上述结果提示,LC在吗啡成瘾大鼠痛觉调制中起重要作用可能是通过M受体介导而实现的.
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急性有机磷农药中毒需进一步认识
急性有机磷农药中毒(AOPP)来势凶猛,病情凶险变化快,如抢救不及时死亡率高。在我国对于AOPP的救治已积累了丰富经验,但至今仍缺乏统一的治疗方案。从而说明AOPP治疗仍需深入研究,其中许多问题还需进一步认识。1 如何正确理解AOPP的标本兼治含意 AOPP主要是农药抑制了神经系统胆碱酯酶(ChE)活性,使乙酰胆碱(Ach)大量蓄积,导致胆碱能神经功能紊乱。其实ChE活力降低是因,Ach增多是果,如果把ChE活力降低看作本,那么Ach增多就是标。为了既治标又治本,人们便把恢复降低的ChE活力和对抗过多Ach作用的治疗,借用中医术语标本兼治加以强调。然而,标本兼治有急则治其标,缓则治其本的含意,也许是受此含意的影响,长期以来,临床上重治标轻治本的现象屡有发生,以致阿托品的用量不当现象屡见不鲜[1],而忽视复能剂氯磷定的应用,以致大大影响着患者的治疗效果。所以,正确理解标本兼治的含意,实际上应该是标本同治。强调标本同治,就是强调复能剂与抗胆碱药联合使用,双管齐下,无先后之别,更无缓急之分,特别是对中、重度AOPP患者尤应如此,并抢在洗胃之前或与洗胃同时给于首次剂量。
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顺苯阿曲库铵的药理及临床应用
顺苯阿曲库铵( Cisatracurium )是中效的、非去极化的、具异喹啉鎓苄酯结构的骨骼肌松弛剂,是阿曲库胺的同分异构体,其肌松作用是后者的3倍,在同等剂量下肌松作用可延长2 min,二者的药效相似,但前者的起效时间晚。顺苯阿曲库铵作用于N型胆碱能受体,在运动终板上与胆碱能受体结合,以拮抗乙酰胆碱的作用,从而产生竞争性的神经肌肉传导阻滞作用,进而导致骨骼肌松弛。因其肌松作用强、恢复快、无蓄积、无明显组胺释放、心血管反应小等特点,成为麻醉的主要辅助用药。本文综合近年发表的国内外论著,从此药的药代动力学和药理学特征,对该药的用药特点和目前的临床应用评述如下。
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胆碱酯酶抑制剂在血管性痴呆中的治疗进展
随着人口老龄化的发展,血管性痴呆(vascular dementia,VaD)的防治已成为研究者关注的焦点.胆碱酯酶抑制剂以往多用于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)的治疗,但近年来其在VaD治疗中的应用越来越受到人们的重视.因为已有研究指出,VaD患者存在乙酰胆碱通路的破坏,致使脑内乙酰胆碱含量减少,这为胆碱酯酶抑制剂治疗VaD提供了理论基础[1].