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帕金森病时额叶认知功能改变的研究进展
帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病,多发于老年人.我国帕金森病的标准化患病率为10.8/10万人,标准化发病率为每年0.9/10万人[1].其病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元选择性变性、缺失.临床主要表现为强直、运动减少、震颤等运动障碍症状,常伴有抑郁、痴呆等精神行为的改变.近年研究表明,无痴呆的早期帕金森病患者即已存在认知功能变化,并且主要表现为额叶认知功能障碍.
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普拉克索在帕金森病治疗中的临床应用
帕金森病为一中老年人常见的慢性进展性中枢神经系统变性疾病,主要由于黑质致密区多巴胺能神经元变性导致黑质-纹状体通路多巴胺神经递质明显减少而发病.左旋多巴替代疗法虽然在帕金森病初期能有效地改善临床症状,但长期应用后疗效衰退并引起症状波动、运动障碍和精神症状等并发症.多巴胺受体激动药具有克服上述左旋多巴的不足,延缓左旋多巴治疗的开始时间并加强其治疗效果.根据多巴胺受体激动药的化学性质可将其分为麦角碱类和非麦角碱类,前者临床常用药物有溴隐亭、培高利特、卡麦角林、麦角乙脲等,后者包括阿朴吗啡、吡贝地尔、罗匹尼罗和普拉克索等.
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帕金森病的细胞移植治疗
帕金森病(Parkinson disease,PD)的细胞替代策略基于这样一个思想,即移植的细胞可以重建纹状体的多巴胺能神经传导,尽管该病呈慢性进展过程并累及大脑的其他部位和功能,但是重建的神经环路至少可以在相当长的时间维持一定的神经功能.20年以前的实验业已证明在大鼠帕金森病模型移植富含多巴胺能神经元的胚胎中脑组织可以促进发生退变的纹状体内神经再生并促使某些神经功能改善.更进一步的动物实验结果表明,移植的多巴胺能神经元表现出内源性神经元的形态和功能特征--重建退变的纹状体、释放多巴胺并与宿主神经元建立有效的突触联系,而且能接受宿主的传入冲动[1].移植后的神经再生可以部分(并非全部)改善啮齿类动物和猴的多巴胺缺失症状[1,2].
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EGCG对帕金森病神经保护作用的信号转导机制
帕金森病是常见的中枢神经系统变性疾病,具有起病隐袭和进展缓慢之特点.随着人口老龄化程度的日益严重,帕金森病的发病率逐年升高,但其发病机制至今不明,临床尚无有效控制和逆转病程发展的有效措施.因此,进一步探讨帕金森病选择性多巴胺能神经元变性启动和进展的机制,寻找延缓或阻断病变进程的药物,即成为攻克帕金森病的核心问题.
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6-羟基多巴胺通过CaMKⅡ调节Cav1.3对大鼠黑质多巴胺能神经元的损伤研究
目的 探讨Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ (CaMKⅡ)和Cav1.3在6-羟基多巴胺处理大鼠原代黑质多巴胺能神经元损伤中的作用.方法 取出生24 h内大鼠黑质多巴胺能神经元进行原代培养,12 d后分别进行加药处理.使用免疫印迹法、免疫共沉淀法检测6-羟基多巴胺对神经元CaMKⅡ活性和Cav1.3表达情况、Cav 1.3-CaMKⅡ复合体形成情况.采用MTT法、siRNA敲减技术检测6-羟基多巴胺对大鼠原代多巴胺神经元细胞死亡情况的影响.结果 6-羟基多巴胺处理组Cav1.3表达水平和p-CaMKⅡ水平明显高于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05).6-羟基多巴胺处理组Cav1.3-CaMKⅡ复合体水平明显高于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05).6-羟基多巴胺处理组p-CaMKⅡ和Cav1.3水平显著高于对照组(P＜0.05),而KN能明显抑制6-羟基多巴胺引起的p-CaMKⅡ和Cav1.3增加,两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05).SiCav1.3能抑制50％以上Cav 1.3表达,抑制Cav1.3和CaMKⅡ,改善6-羟基多巴胺引起的细胞损伤,两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05).结论 6-羟基多巴胺处理大鼠原代多巴胺神经元引起的细胞损伤与Cav1.3和CaMKⅡ表达和活性增加相关,CaMKⅡ通过与Cav1.3形成复合体来直接调节Cav1.3的功能,抑制Cav1.3和CaMKⅡ可改善6-羟基多巴胺导致的细胞损伤.
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多巴胺代谢引起氧化应激导致鱼藤酮诱导的PC12细胞毒性作用
鱼藤酮是一种常见的杀虫剂,也是线粒体呼吸链复合体Ⅰ的特异性抑制剂,大鼠长期喂鱼藤酮可以引起类似帕金森病(PD)的生化和组织水平的改变,如黑质致密部多巴胺能神经元的选择性丧失等等.该文用PC12细胞系从氧化应激的角度论证多巴胺在此细胞毒性过程中的作用.实验结果表明,加鱼藤酮组的细胞成活率有明显降低而且胞内多巴胺浓度显著升高并与加药脸始亮恳览倒叵?鱼藤酮也影响PC12细胞中与多巴胺合成和转运相关的蛋白质和酶活性的改变.在这些细胞中,单胺转运蛋白2(VMAT2)活性显著下调,多巴胺转运蛋白(DAT)活性上调,单胺氧化酶(MAO)活性增强.
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硫辛酸对帕金森大鼠黑质多巴胺能神经元的保护作用
目的：探讨硫辛酸(LA)对帕金森大鼠黑质多巴胺能神经细胞存活及炎症介质的影响。方法选用健康老年雄性 SD 30只,随机分为对照组、损伤组和治疗组；采用立体定向技术向损伤组和治疗组大鼠单侧黑质内注入鱼藤酮建立帕金森损伤模型,治疗组同时腹部注射 LA；采用免疫组化法观察黑质酪氨酸羟化酶(TH)的表达,ELISA 法检测黑质 TNF-α、IL-1β炎症介质含量变化。结果与对照组比较,损伤组 TH 阳性细胞率和灰度值显著降低(P <0.05),治疗组高于损伤组,低于对照组(P <0.05)；损伤组TNF-α和 IL-1β含量减少(P <0.05),治疗组增高,但仍低于对照组(P <0.05)。结论LA 对鱼藤酮损伤老年大鼠 DA 能神经元细胞具有神经保护功能。
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儿童抽动秽语综合征的心理护理
抽动秽语综合症又称多发性抽搐,临床上以面、颈、肩部开始的进行性、不自主的重复抽搐.晚期除运动性抽搐外,还有发声性抽搐.本病1/3有家族史,男性发病率较高.神经递质的研究认为,本病是脑内多巴胺增多,多巴胺能神经元功能亢进所致.也有人认为本病与精神因素关系密切.
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MPTP致帕金森病小鼠黑质钙结合蛋白表达变化及氯化锂对其影响
目的：观察氯化锂（LiCl）对1-甲基4-苯基-1，2，3，6四氢吡啶（MPTP）致帕金森病（PD）小鼠模型钙结合蛋白 D28K（CaBP）表达及保护作用的可能机制。方法实验小鼠随机分为正常对照（NS）组、MPTP 组、LiCl 组，采用腹腔注射 MPTP 制备模型，免疫组化与蛋白印迹技术观察中脑黑质 CaBP 表达的变化，以自主活动、滚轴、游泳实验对各组神经行为学评分。结果 MPTP 组自主活动、滚轴、游泳评分均低于正常对照组，MPTP 组 CaBP 阳性细胞数比正常对照组少，MPTP 组 CaBP 蛋白表达较对照组表达少（P<0.05）。与 MPTP 组比较，LiCl 组各行为学指标明显改善，CaBP 阳性细胞数与蛋白表达均升高（P<0.05）。结论 LiCl可增加 CaBP 的表达，减轻细胞内钙超载，是其保护 PD 损伤的机制之一。
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己酮可可碱对癫痫大鼠黑质多巴胺能神经元的影响
目的 观察己酮可可碱(Ptx)预处理对癫痫发作大鼠多巴胺(DA)能神经元的影响.方法 健康、成年雄性Wistar大鼠分为3组:对照组、癫痫组和Ptx预处理组(PTX组).对照组腹腔注射生理盐水(127mg·kg-1);癫痫组和PTX组大鼠用氯化锂-匹罗卡品(Li-Pc)诱发癫痫发作,先腹腔注射氯化锂(Li,127mg·kg-1),20h后背部皮下注射匹罗卡品(Pc,20mg·kg-1);PTX组大鼠在Pc注射前30min通过腹腔给予Ptx(60mg·kg-1).观察大鼠癫痫发作情况;利用免疫细胞化学、蛋白印迹和液质联用检测黑质(SN)DA能神经元功能活动;通过分光光度法检测SN和尾壳核(CPu)处丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)含量及超氧化物岐化酶(SOD)活性,探讨Ptx预处理对Li-Pc诱发癫痫大鼠DA能神经元的影响及氧化应激的参与.结果 ①Ptx预处理降低了Li-Pc诱发大鼠的癫痫发作率,显著延长了大鼠的癫痫发作潜伏期(P<0.01);②免疫细胞化学和蛋白印迹显示癫痫组大鼠SN和CPu处TH免疫反应强度和蛋白含量比对照组明显降低;与癫痫组相比,PTX组大鼠SN和CPu的TH免疫反应强度和蛋白含量显著增加(均P<0.05);③癫痫组大鼠CPu的DA、二羟苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)含量较对照组明显降低;与癫痫组相比,PTX组大鼠DA、DOPAC和HVA含量显著增加(均P<0.05);④与对照组相比,癫痫组大鼠SN和CPu的MDA含量明显增多,GSH含量明显减少,SOD活性显著降低;与癫痫组相比,PTX组大鼠SN和CPu的MDA含量明显降低,GSH含量和SOD活性明显升高(均P<0.05).结论 Ptx预处理缓解了Li-Pc诱发癫痫大鼠脑内的氧化应激状态和DA能神经元功能活动的降低.
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北京市50例正常男性汉族SRY 基因多态性的研究
目的筛查中国人群是否存在SRY基因变异，探讨SRY基因变异是否与PD有关。方法通过聚合酶链式反应、变性高效液相色谱测序方法对北京市50例正常男性汉族 SRY 基因的 rs3583729、rs11575897及启动子区进行检测。结果所有DNA标本的PCR产物均未发现基因变异。结论 SRY基因是比较保守的基因，没发现相关多态性位点。
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帕金森病治疗的新进展
帕金森病(PD)是一种与衰老密切相关的中枢神经系统退行性疾病,由于黑质和纹状体的多巴胺能神经元功能减弱,而产生震颤、肌强直和运动减少等症状.健康人每10年就有约4%的多巴胺能神经元消亡,PD患者脑内近70%多巴胺能神经元被破坏[1].临床早期使用的多巴胺(DA)替代疗法,虽然疗效较好,但无法控制病情的发展,长期应用会带来副作用,严重者可致精神障碍[2].近年来PD的治疗研究很多,现就其新进展作一综述.
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作用于GABAA受体的药物与神经可塑性
GABAA受体介导中枢神经递质GABA产生快速抑制反应,是治疗焦虑障碍、失眠和麻醉重要药物靶点.但是长期使用这些药物,可产生耐受和成瘾发生的风险.机制可能为引起大脑反馈回路的异常神经适应.目前,已证明苯二氮革类作用的突触GABAA受体和突触外GABAA受体的调节剂(THIP和神经甾体)可以诱发腹侧被盖区多巴胺能神经元的可塑性.此外,不同突触或突触外GABAA受体激活的数量和重复用药均与神经调节的奖励和厌恶反应(reward and aversion)相关.作用于突触和突触外GABAA受体的药物均可抑制中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)的GABAA能中间神经元,从而激活VTA区多巴胺(dopamine,DA)能神经元,由此去抑制和诱导谷氨酸能神经的突触可塑性.尽管此类药物未能改变突触棘数量,却能抑制脑代谢和基因表达,其诱导成熟神经元的神经可塑性的可能方式是解除主要神经元抑制作用,这一观点仍有待验证.
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α-突触核蛋白与帕金森病
帕金森病(Parkinson's disease,PD)又称特发性帕金森病,也称为震颤麻痹(paralysis agitans,shaking palsy),是一种多发于老年人的神经系统退行性疾病,也是中老年人常见的锥体外系疾病.65岁以上人群患病率为1％,随年龄增高,男性稍多于女性.帕金森病的病因尚未明确,其发病机制包括线粒体功能障碍、氧化应激、快速兴奋性递质谷氨酸的毒性作用等.其典型病例特征为黑质多巴胺能神经元变性缺失和神经元包浆内嗜酸性包涵体路易小体的形成,而α-突触核蛋白淀粉样纤维聚集体是PD患者大脑中路易小体的主要成分.尽管目前对于α-突触核蛋白与PD的关系尚未完全清楚,但研究表明α-突触核蛋白的聚集与路易小体的形成及多巴胺能神经元的死亡有着密切关系.近年来,越来越多的研究揭示了α-突触核蛋白在PD发病机制中的作用.①α-突触核蛋白在正常生理状态下并没有细胞毒性,但基因或者环境的改变极易引起α-突触核蛋白发生错误折叠,同时其二级结构可因环境的改变而出现动态变化,蛋白质出现寡聚体,纤维性蛋白逐渐增多,可溶性改变,继而导致路易小体出现,终导致多巴胺能神经元受损;②α-突触核蛋白寡聚体的聚集可以影响突触小泡的循环和小泡膜的通透性,从而影响突触囊泡的完整性和胞内多巴胺水平,终导致多巴胺能神经元的死亡;③α-突触核蛋白的过表达可诱导线粒体功能失常,降低蛋白酶体的活性,从而增加了线粒体对凋亡刺激的敏感性,引起ATP生成减少和活性氧的生成增加,活性氧能引起多巴胺能神经元的死亡,也能对α-突触核蛋白进行硝化修饰,亚硝酸化的α-突触核蛋白既能促进寡聚体的形成又能稳定已经形成的寡聚体,导致多巴胺能神经元损伤的恶性循环;④α-突触核蛋白的聚集形式能够与多种蛋白质相互作用,其中包括选择性的与蛋白酶体相互结合并降低其降解活性,导致异常蛋白的数量易超过泛素-蛋白酶体系统的降解能力而产生聚集,继而促进路易小体的形成,终可导致PD的发生.α-突触核蛋白与PD的发生有着紧密联系,降低α-突触核蛋白的聚集有利于帕金森病症状的缓解及减缓其进程.本文将综述α-突触核蛋白与PD的关系及其在PD发病中的作用.
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姜黄素对鱼藤酮诱导的黑质多巴胺能神经元损伤的保护作用
目的：观察姜黄素对由鱼藤酮诱导的慢性帕金森病大鼠模型黑质多巴胺能神经元损伤的保护作用并探讨其可能机制。方法2014年12月—2015年5月，选取清洁级雄性 SD 大鼠80只按随机区组法分为溶剂对照组、姜黄素组、鱼藤酮组、治疗组，每组20只。采用脑切片免疫组化染色法检测大鼠脑黑质区酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞数，Western blotting 法检测大鼠脑黑质区沉默信息调节因子3（SIRT3）、P47phox 表达水平，流式细胞仪检测大鼠脑黑质区活性氧（ROS）水平。结果4组大鼠脑黑质区 TH 阳性细胞数比较，差异有统计学意义（ P <0.05）。鱼藤酮组大鼠脑黑质区 TH 阳性细胞数低于溶剂对照组、姜黄素组（P <0.05）；治疗组大鼠脑黑质区 TH 阳性细胞数低于溶剂对照组、姜黄素组，高于鱼藤酮组（P <0.05）。4组大鼠脑黑质区 SIRT3、P47phox 表达水平比较，差异均有统计学意义（P <0.05）。鱼藤酮组脑黑质区 SIRT3表达水平低于溶剂对照组、姜黄素组（P <0.05）；治疗组脑黑质区 SIRT3表达水平低于溶剂对照组、姜黄素组，高于鱼藤酮组（P <0.05）。鱼藤酮组脑黑质区 P47phox 表达水平高于溶剂对照组、姜黄素组（ P <0.05）；治疗组脑黑质区 P47phox 表达水平高于溶剂对照组、姜黄素组，低于鱼藤酮组（ P <0.05）。4组大鼠脑黑质区 ROS 水平比较，差异有统计学意义（P <0.05）。鱼藤酮组大鼠脑黑质区 ROS 水平高于溶剂对照组、姜黄素组（P <0.05）；治疗组大鼠脑黑质区 ROS 水平高于溶剂对照组、姜黄素组，低于鱼藤酮组（ P <0.05）。结论姜黄素可有效拮抗鱼藤酮诱导的慢性帕金森病大鼠多巴胺能神经元损伤，其机制可能与姜黄素通过促进SIRT3的表达清除小胶质细胞源性 ROS 有关。
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帕金森病UPS功能障碍与遗传因素
帕金森病(PD)是一种好发于中老年人的神经系统变性疾病,在我国大于65岁以上人群中的患病率为1.7%.主要病理改变是中脑黑质的多巴胺能神经元胞质中嗜酸性包涵体(Lewy小体)形成,多巴胺能神经元丢失和胶质细胞增生.以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍为主要临床表现.目前PD的发病机制尚不清楚,线粒体功能缺陷、氧化应激、泛素-蛋白酶体系统(UPS)功能障碍、免疫异常、细胞凋亡等都参与PD的发病过程.近年来随着家族性致病基因的陆续发现,UPS功能障碍对PD发病的影响受到越来越多的关注.本文仅就与UPS功能障碍有关的遗传因素做一些简单介绍.
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帕金森病的现代治疗研究
帕金森病(PD)是临床上常见的神经系统退行性疾病之一,具有特征性的临床表现(静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态异常)和病理学特点(表现为黑质致密部多巴胺能神经元选择性缺失,残存的神经元内出现路易小体).随着人口的老龄化,其发病率呈逐年上升趋势,给家庭和社会都造成了负面影响,虽然该病确切的内在机制不明,但是有必要向人们宣传治疗该病的现况.
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美满霉素对帕金森病大鼠黑质多巴胺能神经元损伤的保护作用
目的 观察美满霉素(MC)对脂多糖(LPS)所致帕金森病(PD)大鼠黑质多巴胺能(DA)神经元损伤的保护作用.方法 黑质内注射LPS制作PD大鼠模型.应用MC对实验动物进行处理.采用行为学、酪氨酸羟化酶(TH)、核因子-κB (NF-κB)等免疫组化及免疫印迹技术观察MC的神经保护作用.结果 对照组大鼠无行为变化,PD组大鼠平均旋转圈数为196.90±9.52,MC组为120.03±10.50,差异非常显著(P＜0.01).免疫组化表明对照组TH阳性神经元数量较多,PD组神经元数量明显减少或消失(P＜0.01),MC组TH阳性神经元数与PD组相比明显增加(P＜0.01)；对照组黑质仅见少数NF-κ B阳性细胞,无明显核转位现象,PD组黑质NF-κB阳性细胞较多,部分细胞有明显核转位现象,与PD组相比,MC组NF-κB阳性细胞数明显减少(P＜0.01)；对照组黑质OX-42小胶质细胞呈分枝状,胞体较小突触细长,PD组黑质小胶质细胞大部分呈圆形,突起少而短甚至消失,与PD组相比,MC组呈激活状态的小胶质细胞数量明显减少.Western blotting分析结果相同.结论 MC可防护LPS所致黑质DA能神经元损伤,具有神经保护作用.
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激活小胶质细胞对帕金森病模型大鼠黑质多巴胺能神经元的影响
目的 探讨脂多糖(LPS)激活小胶质细胞(MG)对黑质损伤多巴胺(DA)能神经元细胞存活的影响.方法 采用立体定向技术向大鼠单侧黑质(SNpc)内注入LPS激活MG后,隔48h于原位注射高、低剂量鱼藤酮(BT)分别建立重度及轻度损伤模型;采用免疫组化法观察黑质酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞和离子钙结合转接分子1(Ib α-1)阳性MG变化.结果 LPS处理后低剂量RT组(A2)酪羟化酶(TH)阳性细胞数较只给同剂量RT(B2)组多(P<0.05),形态较(B2)组完整;予LPS处理后给高剂量鱼藤酮组(A3)较只给同剂量RT(B3)组DA神经元死亡增多(P<0.05),形态较(B3)组损伤重.结论 LPS激活MG对轻度损伤DA能神经元具有保护作用.
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益精养血方对帕金森病大鼠多巴胺能神经元Caspase-3表达的影响
目的 研究益精养血方对帕金森病(Parkinson's disease,PD)大鼠多巴胺能神经元Caspase-3表达的影响.方法 将微量6-羟多巴胺(6-OHDA)立体定向注射于SD大鼠中脑右侧黑质以建立大鼠帕金森病模型,将造模成功的实验动物随机分为模型组、实验(中药)组,每组6只;另纳入6只正常大鼠为正常组.正常组和模型组大鼠生理盐水灌胃,实验组大鼠益精养血方灌胃,各30天.灌胃结束两周后进行行为学检测,免疫组织化学方法观测黑质酪氨酸羟化酶(TH)、Caspase-3的表达.结果 实验组大鼠的旋转圈数比治疗前明显减少(P＜0.05),实验组损毁侧与健侧黑质TH阳性细胞数量百分比较模型组显著提高(P＜0.05),实验组损毁侧黑质Caspase-3表达的OD值比模型组显著降低(P＜0.05).结论 益精养血方可使帕金森病大鼠多巴胺能神经元Caspase-3的表达降低,明显抑制神经细胞凋亡.
