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胶质瘤预后相关分子标志物的研究进展
神经胶质瘤,是原发于中枢神经系统的一类常见的肿瘤。尽管在过去的几十年中,神经胶质瘤的治疗已有很大进展,但是大多数患者的临床结局仍然很差,尤其是胶质母细胞瘤(GBM),中位生存期只有14.6个月,经过及时、有效的治疗,只有5%~10%的患者生存期可以达到两年[1]。近年来,手术联合放疗和替硝唑胺化疗已经成为胶质母细胞瘤的标准治疗方案[2],但是即使接受相同的治疗,患者的生存期也明显不同。生存期受很多因素影响,包括治疗策略、患者的身体状态、肿瘤的特征等。和这些因素相关的标志物往往是胶质瘤患者预后评价的关键,针对相关标志物的靶向治疗将成为未来胶质瘤治疗方面的重大突破,并对患者的生存期和生活质量产生重大影响,现就其在胶质瘤中的表达对预后的影响作一综述。
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成人低分级胶质瘤治疗的NCCN指南解析
美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南,得到了全球临床医师的认可和遵循,神经系统肿瘤每年更新4次,我们在此介绍2013年新一期的内容[1],作为我们神经外科临床实践的参考。在美国,2012年约有22910例原发脑和其他神经系统的肿瘤新病例[2],并造成约13700人死亡。过去30年来,原发恶性脑肿瘤发病率一直在上升,尤其是老年人[3],低分级的肿瘤也不例外。由于胶质瘤的基因多样性,每一个患者的治疗方案原则上都应该根据个体的肿瘤特点和身体情况仔细分析后决定;另外,中枢神经系统肿瘤会造成水肿、癫痫、内分泌失调、乏力、心理疾患和静脉血栓等并发症,会严重地影响生存质量[4]。所以,理想的治疗方案除治疗肿瘤外,应从是否能同时提高生活质量等方面来权衡。NCCN的专家推荐多学科的医疗团队的参与,至少包括神经外科、放射治疗、肿瘤科、神经内科或神经放射医生,并认为这样的团队才是选择适合患者的治疗方案的关键因素。
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术中脑语言功能定位的新理论与新技术
功能区脑肿瘤治疗面临两大挑战,即如何大程度的切除肿瘤和保护功能.2009年中国恶性胶质瘤诊断和治疗共识[1]和美国中枢神经系统肿瘤治疗指南[2]推荐,胶质瘤治疗的首要步骤是采取手术实现影像学的"大程度安全切除"."大程度切除"有助于延缓复发、延长生存时间、提高生存率;"大程度安全"则有助于降低致残率、提高生活质量[3].随着社会的发展,脑肿瘤患者对生活质量的要求日益增高,基于此,国际上主体趋势正由"大范围切除"优先,向"大程度安全"优先转变,其前提是术中脑功能区的精确定位[3].由于个体差异、脑功能重塑及移位,传统解剖标志定位并不可靠[4].
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电场在胶质瘤治疗应用方向的研究进展
胶质瘤是成年人中常见的恶性脑肿瘤.即使患者确诊后接受好的治疗,许多胶质瘤患者在初次治疗后9个月内复发,患者的平均存活时间也仅为15个月[1].而且复发胶质瘤患的总生存期一般很短,如果没有接受有效的治疗,生存期很少超过3~5个月[2].面对如此凶恶的疾病,胶质瘤患者可选择的治疗方案却十分有限.近20%的患者考虑接受二次手术,在某些情况下,还需要采取再次放射治疗.但是大多数患者在肿瘤复发时首选化疗治疗.在美国贝伐单抗被批准为胶质瘤复发用药.然而,欧盟药品管理局(European agency for the evaluation of medical products,EMEA)因为贝伐单抗缺乏对照试验,而拒绝使用贝伐单抗[3].另外,目前常用的抗癌细胞毒性试剂大多数为像亚硝基脲、甲基芐肼、替莫唑胺等一类的烷化剂.但是有效率<10%,无进展生存超过6个月的仅为20%.
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胶质母细胞瘤常用化疗方案的疗效和安全性比较
恶性胶质瘤是常见的致命性的脑肿瘤.目前,国际标准的治疗方案是大程度地安全切除,术后放疗联合替莫唑胺( temozolomide,TMZ)或亚硝基脲类药物辅助化疗.近5年来,尽管研究和治疗手段的不断发展,恶性程度和发病率高、侵袭性强的胶质母细胞瘤( glioblstoma,GBM)的平均生存期仅由10个月延长到14个月,经手术切除辅助放化疗综合治疗后复发仍常见,中位生存期仅有12 - 15个月,显然,临床迫切需要新的有效手段治疗GBM[1].TMZ作为一种烷化剂,可以口服给药,并且毒性作用和不良反应小,可以与放疗同步使用,或放疗后使用.新的手术方法,如荧光引导下的切除和神经内镜技术在恶性胶质瘤治疗中的地位越来越重要.此外,在未来10年,基础和转化研究将进一步改善恶性胶质瘤的疗效,其中包括阻断肿瘤异常增殖的一种或一种以上的信号通路,克服对目前治疗药物的耐药.
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胶质瘤治疗的困惑与思考
虽然以手术为主的综合治疗使胶质瘤的疗效有了明显提高,低级别的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤患者的平均生存时间已达到6-10年,但高级别的胶质瘤特别是间变性星形细胞瘤(WHO Ⅲ级)和胶质母细胞瘤患者的平均生存时间分别只有30-36个月和12-15个月.
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铜绿假单胞菌制剂对脑胶质瘤的免疫治疗
恶性胶质瘤具有侵袭性,血管丰富,并可无限制地增生,缺乏凋亡,所有这些异常生物学特性导致恶性胶质瘤富有侵袭性难以治疗.目前国内外对脑胶质瘤采取手术、放疗和化疗联合治疗的方法,但胶质瘤预后仍然很差,术后中位生存期少于12 个月[1].因此寻找有效的治疗方法一直是世界医学领域的重大课题之一.近年来随着肿瘤免疫学、分子生物学等领域的迅速发展,各国学者对胶质瘤的特性有了更深入的了解,随着研究的逐步深入,肿瘤免疫治疗受到越来越多的关注,逐渐成为当今肿瘤治疗研究的热点,本综述欲从一个全新的角度揭示脑胶质瘤免疫的机制,为胶质瘤治疗提供新的途径,将会提高患者的生存期和生活质量.
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规范脑恶性胶质瘤治疗的几点建议——有感于《中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识(简化版)》
由于脑胶质瘤发病率高,危害大~([1]),目前国内各医院对于胶质瘤的诊疗存在不同的看法,诊疗行为很不规范,严重影响我国脑胶质瘤尤其是恶性胶质瘤的整体诊疗效果.为此,2009年中华医学会神经外科分会肿瘤专业组在中华医学杂志发表了<中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识>~([2])(以下简称<共识>),希望以此为契机,向全国推广和普及.
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脑胶质瘤药物化疗新进展
不同级别脑胶质瘤的生物学行为存在显著差异,而不同的治疗方法患者顶后也明显不同.脑胶质瘤的常规治疗方法包括手术切除、放射治疗以及药物化疗,其中化疗在恶性胶质瘤治疗中的地位已经明确并肯定,而对低级别胶质瘤(LGG)的治疗价值仍需评价.笔者就近年来关于脑胶质瘤药物化疗方面的若干共识和争议简述如下.
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FasL基因治疗移植于裸鼠的人脑胶质母细胞瘤的实验研究
目的:探讨FasL基因在体内诱导胶质瘤细胞凋亡和抑制增殖的作用.方法:在裸鼠皮下种植Fas表达阳性的人脑胶质母细胞瘤细胞系 TJ905,成瘤后,利用脂质体介导FasL基因瘤内治疗,在39 d观察期间,用千分尺测量肿瘤生长,终取出肿瘤,用原位杂交,免疫组化鉴定FasL基因和蛋白的表达,应用TUNEL法检测细胞凋亡,Ki-67 免疫组化检测细胞增殖.结果:FasL基因瘤内注射观察39 d后,治疗组瘤体积明显小于对照组(P<0.01),肿瘤组织细胞内FasL基因表达增加,凋亡细胞数增多 , 细胞增殖率降低.结论:FasL基因对Fas表达阳性胶质瘤有治疗作用.
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高级别胶质瘤治疗后改变鉴别的影像学进展
目前高级别胶质瘤的标准治疗方案是手术+放疗+化疗。治疗后 MRI T1增强图像(T1 WI)上可出现增强区域的扩大(假进展和坏死)或缩小(假反应),这些治疗后影像学改变对治疗策略的选择和预后判断有影响。目前传统影像学方法不能区分治疗后改变和进展。所以引入了新的影像学方法:功能 MRI、正电子发射计算机断层显像(PET)和单光子发射断层扫描(SPECT)等。其中功能磁共振成像技术中灌注成像在区分这些影像学改变和肿瘤方面的特异性和敏感性相对较高,操作性较强。但是目前单一的影像学有时还是难以区分,需要综合应用,提高诊断的准确性。现对高级别胶质瘤治疗后改变鉴别的影像学进展综述如下。
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RNA干扰技术在胶质瘤治疗中的给药困难问题及解决方法
脑胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤,是脑内常见的原发肿瘤,约占40%,其生物学特性主要表现为浸润性生长.尤其是高级别胶质瘤,其恶性程度高,肿瘤生长快,患者预后差,目前主要采取手术治疗为主,辅以传统的放化疗治疗,疗效难以令人满意[1].大家都急于寻找一种新的治疗方法解决这个难题.近年来借助RNA干扰(RNAi)技术,胶质瘤基因治疗上取得了一定的成绩,例如通过siRNA干扰信号转导和转录激活因子3(STAT3)在人星形胶质细胞瘤中的表达,有效诱导细胞的凋亡,从而抑制星形胶质瘤的生长,而对正常星形胶质细胞则无诱导凋亡的作用[2];另有研究表明在人胶质瘤细胞系中过表达mir-106a通过调节E2F1抑制胶质瘤细胞生长并诱导其凋亡[4];mir-34a可以通过调节MAGE-A增加髓母细胞瘤的化疗敏感性[3].但是如何将药物安全有效的运至靶细胞,延长药物作用时间,同时避免不良反应的发生,仍然存在着很多困难.本文主要讨论目前RNA干扰技术应用于胶质瘤的临床治疗中,给药过程所存在的困难和可能的解决办法.
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外显子测序识别脑干胶质瘤体细胞获得性功能PPM1 D基因突变
发生于脑干和丘脑的胶质瘤是一类毁灭性肿瘤,难以通过手术切除。为确定这些肿瘤的遗传和表观遗传学背景,作者对14例脑干胶质瘤( BSGs)和12例丘脑胶质瘤病例进行外显子组测序。同时该团队通过针对性突变分析对另外24例该类肿瘤及45例脑胶质瘤进行全基因组甲基化谱进行分析。这项研究发现肿瘤特异性突变PPM1D,该突变编码野生型p53蛋白诱导的蛋白磷酸酶1D(WIP1),其在37.5%的脑干胶质瘤中存在标志性的H3F3A基因突变导致编码第27号染色体使赖氨酸转换为甲硫氨酸。脑干胶质瘤中PPM1D基因突变和TP53基因突变互斥抑制并且在体外实验中可以衰减p53蛋白活化。 PPM1D基因突变能够缩短外显子6来增强PPM1D抑制DNA损伤反应的检验CHK2蛋白激活的能力。这些研究结果表明PPM1D可以作为体细胞突变常用的靶点以及脑干胶质瘤治疗中的潜在靶点。
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复发神经胶质瘤的治疗及新方法
神经胶质瘤复发率高,目前国内外对复发胶质瘤尚无统一治疗标准,无论何种治疗,效果均不甚理想,因此如何大程度提高患者的生存质量和延长生存期是治疗的主要目标.本文结合复发性神经胶质瘤的发病特征及复发的主要因素,重点阐述以手术治疗为主,结合放疗、化疗,个体化选择生物学治疗的综合治疗原则,并简单介绍国际上对复发性胶质瘤治疗方面研究成果,对于复发胶质瘤的临床综合治疗有指导意义.
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胶质瘤的免疫治疗
胶质瘤是中枢神经系常见肿瘤。近年,虽然在手术、化疗及放疗方面取得了显著的进步,但其预后还是不容乐观,如多形性胶质母细胞瘤的平均生存期不超过1年,因此,寻求更有效的治疗方法已成为胶质瘤治疗迫切需要解决的问题。免疫学的不断发展为胶质瘤治疗带来了新的手段和方法。1 中枢神经系的免疫学及胶质瘤的免疫生物学 长期以来,中枢神经系统被认为是一个免疫特免区(immu nological privilege area),然而,1964年Scheirberg[1]的移植实验显示:脑组织中的移植部位周围有轻度的淋巴细胞浸润和小胶质细胞增生,并有Arthus现象出现,但这些反应的程度要远远轻于同种组织在皮肤上移植所遭到的排斥反应。提示脑组织中并不是存在绝对免疫特免区,而是免疫反应较轻、较慢。所以,在正常条件下,可称为部分免疫特免区,这主要基于三个方面的原因:①中枢神经系统缺乏完整的免疫器官和结构完整的淋巴管;②中枢神经系统缺乏免疫活性细胞;③中枢神经系统的抗原物质因血-脑屏障不与免疫活性物质或免疫器官接触。 在多种病理情况下脑屏障受到破坏使淋巴细胞可以进入中枢发挥免疫作用;虽然脑中缺乏结构完整的淋巴管,但是脑脊液与颈部淋巴结之间存在联系;小胶质细胞、星形胶质细胞是中枢神经系统的免疫监视细胞,其中小胶质细胞是中枢专职抗原递呈细胞,不仅在抗原处理过程中发挥着不可替代的作用,而且分泌多种细胞因子调节免疫应答。同时,神经中枢存在复杂的调节免疫应答的免疫微环境,在这个微环境中,由于除了小胶质细胞外大多数细胞表达相对弱的主要组织相溶性抗原复合物(MHC),因此,细胞免疫反应减弱而体液免疫反应正常或增强。细胞因子也可参加反应调节,在中枢肿瘤免疫中显得更为突出。总之,中枢神经系统不仅存在复杂的免疫反应条件而且可以发生相应的免疫反应,为胶质瘤的免疫治疗提供了理论前提。
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125IUdR与胶质瘤治疗的研究概况
125I是一种俄歇电子(Auger dectron,AE)释放体,掺人细胞DNA后具有显著的细胞毒性。IUdR特异性掺入S期细胞DNA,是125I的良好转运载体。大量动物实验已证明:肿瘤局部直接持续和间隔反复注射125IUdR的抗肿瘤作用显著,疗效与肿瘤增殖动力学有关。由于神经组织的自身特点,125IUdR在脑胶质瘤治疗方面具有独特优势,能选择性杀伤肿瘤细胞,尤其对肿瘤残灶而言,故可作为外科手术的一项有益辅助治疗手段,提高胶质瘤患者的生存率。
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survivin 基因与恶性胶质瘤
survivin是一种凋亡抑制基因(inhibitor of apoptosis, IAP)分子,主要表达于胚胎及未分化成熟的组织,同时在多数肿瘤组织中出现高表达,但在正常成人组织不表达(胸腺除外)[1].survivin对恶性胶质瘤凋亡抑制程度是其预后不良的标志之一[2,3].本文简要介绍survivin的生物学特征、在恶性胶质瘤中的分布及其对胶质瘤治疗的价值.
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凋亡抑制蛋白在胶质瘤治疗中的应用研究进展
作为细胞内细胞凋亡抑制作用强的蛋白质家族之一,凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins,IAPs)被认为参与了肿瘤的发生发展,并在肿瘤抵抗放化疗过程中扮演重要角色.因此,在肿瘤的联合治疗策略中,抑制IAPs基因表达或IAPs在细胞中的生物学活性将具有广阔的应用前景.本文就IAPs在胶质瘤治疗中的应用研究进展作一综述.
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反义端粒酶技术在胶质瘤基因治疗中的研究进展
胶质瘤反义基因治疗近几年成为胶质瘤治疗的研究热点.随着对端粒酶研究的不断深入,人们发现端粒酶活化在阻止细胞衰老和死亡以及维持肿瘤细胞的无限增殖中起着重要的作用.以端粒酶为靶目标的反义治疗为肿瘤基因治疗提供了一条新的途径和方法.
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生酮饮食疗法在胶质瘤治疗中的研究进展
脑胶质瘤是一种起源于脑组织神经胶质细胞常见的恶性肿瘤,约占全部颅内肿瘤的45%.其大多恶性程度高、侵袭性强,尤以胶质母细胞瘤(GBM)恶性程度高.由于胶质瘤的无肿瘤边界、高异质性以及遗传不稳定性等特征,即使患者接受手术、放疗和化疗后,其复发率依然很高,平均生存率约为1.5年[1].