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纳米载药系统在肿瘤靶向免疫治疗中的研究进展
肿瘤的免疫治疗系指向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞或抗体,直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫应答来治疗肿瘤的生物疗法。肿瘤免疫治疗由于其较低的毒性和较高的特异性,被认为是一种很有潜力的治疗手段[1-2]。随着对肿瘤学和免疫学研究的深入,肿瘤的免疫治疗逐渐成为继手术治疗、放疗、化疗的又一大新型治疗方式。为进一步加强肿瘤免疫治疗效果、降低药物的副作用,相关研究人员不断探索并研究了一系列具有肿瘤免疫治疗作用的新型药物制剂。纳米载药系统由于具有可生物降解、靶向性,以及制剂形式多样化等优点,在肿瘤免疫疗法中取得了广泛发展。本文主要对近几年纳米载药系统应用于肿瘤免疫疗法中的研究进展综述如下。
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肿瘤与免疫
肿瘤发生、发展与机体免疫功能关系密切,近年来肿瘤的免疫治疗也一直备受关注,有关内容简要介绍如下.
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肿瘤自体细胞免疫治疗的临床应用情况
肿瘤生物治疗早在20世纪70年代提出,由Burnet教授应用卡介苗治愈某些肿瘤,开创了肿瘤生物治疗的先河,随着这些年生物治疗发展,已取得了较为良好的临床疗效,使得生物治疗成为继手术、放疗、化疗之后的第4种肿瘤治疗模式.生物治疗的主要机制是肿瘤的免疫治疗,是以现代分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等前沿科学为基础,利用机体对肿瘤的免疫应答,通过生物手段改变肿瘤和机体之间的相互作用,调动机体对肿瘤的防御机制,达到控制肿瘤的生长、提高患者生活质量、延长患者生存期的目的.
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Tollip的研究进展
目前许多慢性炎症和肿瘤的发病机制仍不明确,但认为免疫功能异常与之密切相关。Toll/IL-1 R信号转导通路在机体天然免疫中起着重要的作用,新近发现的Tollip作为该通路的接头分子,发挥负调节因子的效应。因此,深入了解Tollip并进一步研究其在信号转导通路中的作用,将为慢性炎症和肿瘤的免疫治疗提供新的契机。
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治疗恶性肿瘤的新方法--双特异性抗体的研究
长期以来肿瘤的临床治疗一直受到三大难题的困扰:常规的放/化疗方案选择性较差;肿瘤细胞产生耐药性;肿瘤发生微小转移.肿瘤的免疫治疗无疑为解决这些难题提供了一条新途径,其中,能靶向肿瘤细胞的双特异性抗体疗法因具有较好的临床应用前景,现已成为这一新途径中的研究热点之一,并使得"肿瘤的导向治疗"更加接近实现.
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携带突变k-ras基因的重组腺病毒转染树突状细胞体外诱导的抗肿瘤免疫
近年来,肿瘤疫苗的研究已成为肿瘤免疫治疗的热点之一.肿瘤抗原的发现及确认为肿瘤的免疫治疗尤其是主动性免疫治疗提供了新的手段.有研究证实突变的ras蛋白质产物可被特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)所识别[1,2].由于ras基因突变发生在多种类型肿瘤的实质部分,相对应的抗原决定簇也被发现存在于多种肿瘤组织中,有较为一致的突变热点(密码子12,13,61).许多研究已经证明肺腺癌中k-ras基因12位密码子点突变是频发、常见的,且与患者的预后有关.因此以ras为靶目标,建立肿瘤生物治疗的方法有重要的临床价值.树突状细胞(dendritic cells,DC)在免疫系统中有特殊的作用,DC疫苗在恶性肿瘤的生物治疗中也具有独特的地位.为此,我们在成功构建携带编码12位密码子突变的k-ras基因的重组腺病毒载体的基础上[3],探讨其修饰的DC能否诱导机体产生特异性CTL,为以DC为基础的肿瘤主动性免疫性治疗提供实验依据.
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恶性肿瘤的免疫治疗
1概述机体的免疫系统具有控制肿瘤发生发展的能力,是肿瘤研究中古老的概念之一.二十世纪五十年代,很多实验证实,在同系小鼠中移植肿瘤,可以诱导有效的抗肿瘤免疫应答.
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胰腺癌的免疫治疗
胰腺癌是具有高度恶性的肿瘤,多数来源于胰腺导管.它具有发现晚、发展快、预后差等特点,发病率在逐年上升.近年来虽然在诊断技术和治疗手段上有了很大的提高,但生存时间并没有延长,死亡率仍居高不下,占恶性肿瘤死亡的第四位,5年生存率仅在3%~8%左右.常规的治疗手段中,手术仍是达到治愈的重要手段,但85%的病人在确诊时癌肿已转移或侵袭到胰外器官而无法切除.放疗和化疗对其尚缺乏确切的疗效,同时也会损伤机体的正常组织,降低机体的抵抗力.随着生物学技术的飞速发展和肿瘤特异性抗原的发现及肿瘤免疫研究的进展,肿瘤的免疫治疗已成为第四种治疗模式,在肿瘤的综合治疗中日益发挥积极的作用.有关胰腺癌免疫治疗的相关报道日趋增多,可望在胰腺癌的治疗方面开辟新的途径.
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肿瘤细胞来源的胞外体诱导机体免疫耐受及其临床应用
胞外体(Exosomes,EXO)是真核细胞释放的纳米级膜性小囊泡,是由细胞的多泡体(Multivesicular bodies,MVBs)出胞时与细胞膜融合后,向细胞外释放的囊性结构.多种类型真核细胞可以释放EXO.EXO生物学功能与其所来源的细胞直接相关[1],其诱导的免疫激活作用早已备受关注,并应用至肿瘤免疫的实验研究.然而,越来越多的研究表明,EXO在特定环境中亦同样可诱导免疫耐受,这无疑给肿瘤的免疫治疗带来了新的挑战.EXO诱导的免疫耐受可通过下调机体免疫监视,促进肿瘤生长及转移.这一新发现逐渐平息了研究者对EXO作为抗肿瘤新方法的狂热,但却为治疗自身免疫性疾病、同种异体移植等疾病带来了新希望.EXO诱导的免疫耐受应用于相关疾病的治疗将成为研究热点.
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协同共刺激分子B7-H4参与肿瘤免疫逃逸的研究进展
近年来恶性肿瘤的治疗方法虽然取得了较大进展,但5年生存率仍不理想[1],寻找新的治疗策略和有效的治疗靶点显得尤为迫切。 B7家族是近年来研究较广泛的共刺激分子,其中B7-H4是新近发现的B7家族新成员,对T淋巴细胞介导的免疫应答起重要的负性调节作用。研究表明, B7-H4在多种肿瘤细胞及组织中均高表达,与肿瘤免疫逃逸关系密切。研究B7-H4在肿瘤中的表达和意义,有助于阐明肿瘤免疫逃逸机制,而且能为肿瘤的免疫治疗提供新的靶点和思路。
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抗肿瘤免疫研究的体外检测指标
随着分子生物学及相关技术的发展,肿瘤的免疫治疗已成为当前令人关注的研究领域.在机体抗肿瘤免疫中,各种淋巴细胞都有可能发挥作用,但大量研究表明,T细胞扮演着重要的角色,尤其是CD8+细胞毒性T细胞(CTLs)和CD4+辅助T细胞(Th),前者可识别肿瘤细胞表面被MHC Ⅰ类分子递呈的抗原多肽,导致肿瘤细胞裂解;后者可使CTL前体细胞增殖,产生大量效应细胞.所以在肿瘤免疫治疗中,检测CD8+CTL反应和Th1型CD4+T细胞的数目和功能是评价疗效的关键.
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携带鼠白细胞介素-12基因腺病毒载体(AdCMVIL-12)抗B16黑色素瘤的实验研究
白细胞介素12(interleukin-12,IL-12)能显著增强NK细胞和特异性CTL细胞的细胞毒活性;促进T细胞、NK细胞增殖;刺激T细胞及NK细胞分泌多种细胞因子,特别是IFN-γ,诱导Th1细胞的分化,显示出其在肿瘤的免疫治疗中将起重要作用[1].
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九代清源口服液增强癌症患者免疫功能的临床实验研究
肿瘤的免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四法宝,为验证九代清源口服液的免疫调节作用及在肿瘤免疫治疗中的作用,我们于1999年6月~2000年12月用九代清源口服液辅助治疗癌症患者,取得了较好的效果,并检测了治疗前后患者免疫功能的变化,现报告如下.
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CpG ODN诱导人PBMC分泌细胞因子的体外实验研究
肿瘤的免疫治疗是目前肿瘤研究的热点之一,本文通过应用CpG ODN刺激人PBMC,观察其对各种细胞因子分泌的影响,分析其在肿瘤免疫治疗中的作用.
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KLH在肿瘤免疫治疗中的应用
血蓝蛋白(Hemocyanin)是在软体动物和贝类动物体内广泛存在的一种呼吸色素蛋白质,这些和血红蛋白有着相同作用的物质有很强的抗原性,而从南加利福尼亚海域的腹足软体壳类动物Megaiura crenulata的血淋巴中提取的钥孔戚血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin,KLH)[1]不仅有强的抗原性,被应用到血吸虫病的诊断、药物分析、抗炎抗病毒、研究细胞表面受体及其他分子的分布等领域,还可以作为蛋白载体携带肿瘤抗原、激活DC细胞,在肿瘤免疫治疗中有广泛的应用,这里我们对其在肿瘤的免疫治疗中的应用做一综述.
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肿瘤特异性基因的筛选
目前,肿瘤的生物治疗已成为肿瘤治疗的新模式,生物治疗主要包括肿瘤的免疫治疗和基因治疗.从目前国际研究的趋势分析,从实际应用的角度推测,肿瘤的免疫治疗将会有广泛的应用前景.
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GM-CSF分泌型肝癌疫苗对荷瘤鼠肿瘤生长及TNF-α的影响
肝细胞癌(HCC)是世界上常见的恶性肿瘤之一,东亚地区特别是中国是其高发区之一.手术切除和肝移植是目前有效的治疗方法,但术后复发率较高,而且大部分患者被诊断时已失去手术机会.经肝动脉栓塞化疗、射频消融等治疗方法在临床的广泛应用,延长了患者的生存时间,但5年生存率仍然较低[1].肝癌对化疗放疗均不敏感,迫切需要新的治疗方法[2].肿瘤的免疫治疗是近年来兴起的有前景的新疗法,在多种以肿瘤细胞为基础的主动免疫疗法中,以GM-CSF为佐剂的疗法,疗效为理想.本研究制备了GM-CSF分泌型肝癌疫苗免疫小鼠,获得明显抗肿瘤效果.
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薏苡酯注射液对老年恶性肿瘤患者的治疗分析
晚期恶性肿瘤患者常伴有恶病质和免疫功能低下,特别是老年恶性肿瘤患者常因此而继发感染。肿瘤的免疫治疗更显重要。薏苡酯(康莱特)是从中药薏苡仁中提取的注射液乳剂,药效学和临床应用研究结果表明该药对多种肿瘤细胞有显著的抑制作用。本文探讨该药对老年肿瘤患者改善生活质量及调整细胞免疫功能的作用。 材料与方法 一、临床资料 1 病例来源山东医科大学附属医院1997~1999年住院老年癌症患者52例。 2 一般资料 52例中男29人,女23人,年龄60~87岁,中位年龄71岁。其中肺癌16例,胃癌9例,结肠癌7例,乳腺癌9例,肝癌4例,直肠癌3例,胰头癌、前列腺癌、多发生性骨髓瘤、鼻咽癌各1例。 3 病例入选标准(1)经组织学或影像学明确诊断的晚期老年癌症患者;(2)生活质量(PS)Karnofsky评分>50分,预计生存期3个月以上;(3)所有病人均未进行影响免疫功能的治疗,如放疗、化疗、激素及生物治疗,亦不做其它中药治疗。
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食管癌患者手术治疗前后血清IL-2、IFN-γ、IL-4和IL-10检测的临床意义
近年的研究发现,T辅助细胞根据其分泌细胞因子不同可分为Th1和Th2两个功能性亚群.Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ、IFN-α、IFN-β等因子,引导机体的细胞免疫,若体内该因子不足则易发肿瘤.Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等因子,引导机体的体液免疫,过度的分泌与某些自身免疫性疾病有关.目前,肿瘤的Th1/Th2状态为近年来国内外研究的热门课题之一.本文采用ELISA对31例食管癌患者进行了IL-2、IFN-γ、IL-4 和IL-10水平检测,旨在探讨患者的Th1/Th2的平衡状态,为肿瘤的免疫治疗提供依据.
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恶性肿瘤与中药免疫
恶性肿瘤在我国各类死因中位居第3位.临床上以手术治疗,化学治疗结合免疫治疗为主.恶性肿瘤的免疫治疗是通过调动机体内部防御系统,达到阻止肿瘤生长扩散的目的,这与中医治疗的扶正作用相似[1].在我国,从中西医结合的观点出发研究中草药的抗肿瘤作用机理多年,已发现许多中草药是通过调节肿瘤患者的机体免疫力来达到抑制肿瘤的目的.不少研究证实,肿瘤患者免疫功能的下降伴随着大部分细胞因子(cytokines,CKS)水平的变化.常见的有白细胞介素-2(IL-2),干扰素(IFN),肿瘤坏死因子(TNF)等.有多篇报道[2,3]消化道恶性肿瘤患者血清肿瘤坏死因子α(TIFα)水平较低.淋巴细胞的IL-2产生水平显著低于正常人外周血淋巴细胞(PBMC),尤其对细胞因子的调节十分重要.如参麦注射液可提高消化道恶性肿瘤患者IL-2,IFN-r及白细胞介素-2膜受体(mIL-2R)水平,提示它能调节肿瘤患者低下的免疫状态.人参皂甙能减少植瘤动物的带瘤率及瘤重,增加自然杀伤细胞,淋巴因子激活的杀伤细胞及干扰素,IL-2等细胞因子的水平,从而发挥抗肿瘤的效应[1,20].本人在此着重对中药免疫,主要是细胞因子与抗肿瘤作用作一个综述.现以下列几种中药为例进行说明.