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纳米载药系统在肿瘤靶向免疫治疗中的研究进展
肿瘤的免疫治疗系指向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞或抗体,直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫应答来治疗肿瘤的生物疗法。肿瘤免疫治疗由于其较低的毒性和较高的特异性,被认为是一种很有潜力的治疗手段[1-2]。随着对肿瘤学和免疫学研究的深入,肿瘤的免疫治疗逐渐成为继手术治疗、放疗、化疗的又一大新型治疗方式。为进一步加强肿瘤免疫治疗效果、降低药物的副作用,相关研究人员不断探索并研究了一系列具有肿瘤免疫治疗作用的新型药物制剂。纳米载药系统由于具有可生物降解、靶向性,以及制剂形式多样化等优点,在肿瘤免疫疗法中取得了广泛发展。本文主要对近几年纳米载药系统应用于肿瘤免疫疗法中的研究进展综述如下。
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胰腺癌等肿瘤的免疫治疗
胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,早期诊断率和手术切除率均较低,预后差,因此,开展胰腺癌基因免疫治疗研究具有特殊意义,特别是多基因转染胰腺癌形成的特异性胰腺癌瘤苗对胰腺癌的治疗,免疫基因治疗主要是有效地增强机体自身的抗肿瘤作用、清除术后残留肿瘤细胞、修复肿瘤突变基因.目前肿瘤基因治疗常用的策略有:细胞因子导入,肿瘤疫苗制备,自杀基因治疗,利用反义寡核苷酸技术封闭活化癌基因以及向靶组织转移抑癌基因等.现就wtP53、GM-CSF、B7-1对胰腺癌和相关肿瘤的基因免疫治疗作用进行综述.
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致敏树突细胞及其亚细胞成分对荷胃癌小鼠的免疫治疗作用研究
目的:了解胃癌组织中DC的功能状态,探讨DC及其所分泌的亚细胞成分exosomes用于防治胃癌的可能性,旨在为胃癌的治疗探索一条新的途径.方法:利用致敏DC及其所分泌的亚细胞成分exosomes对荷胃癌小鼠进行治疗,观察其免疫治疗效果.结果:荷胃癌小鼠经胃癌细胞RNA致敏的DC及其所分泌的亚细胞成分exosomes治疗后,小鼠腹水产生率、肿瘤转移率、动物的存活率、瘤体平均质量等指标均明显优于对照组(P<0.01),局部组织中IL-12、IFNγ和IL-18的基因表达水平都明显升高(P<0.01),肿瘤局部CD4+、CD8+细胞数量增加(P<0.05),TIL细胞毒活性明显增强.结论:胃癌RNA致敏的DC及其所分泌的亚细胞成分exosomes,能促进胃癌抗原的提呈,并启动和增强局部的抗瘤免疫功能,改善临床症状和宿主的生存质量,对荷胃癌小鼠具有一定的免疫治疗效果.
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mRNA致敏树突细胞对胃癌的免疫治疗作用研究
目的:了解DC在胃癌胃黏膜中的功能状态,探讨DC用于胃癌等实体瘤防治的可能性,旨在为胃癌的治疗探索一条新的途径.方法:利用致敏DC治疗胃癌,以观察其对荷胃癌小鼠的免疫治疗效果.结果:荷胃癌小鼠经胃癌细胞RNA致敏的DC治疗后,小鼠腹水产生率、肿瘤转移率、动物的存活率、平均瘤体质量等指标分别为75%(6/8)、25%(2/8)、75%(6/8)、(2.04±0.33 g),均优于对照组(P<0.01);局部组织中IL-12、IL-18和IFN γ的基因表达水平都明显升高(P<0.01);肿瘤局部CD4+、CD8+细胞数量分别为0.71±0.25/μm2和0.67±0.22/μm2,P<0.05),TIL细胞毒活性明显增强.结论:胃癌RNA致敏的DC,能促进胃癌抗原的提呈并启动和增强局部的抗瘤免疫功能,改善临床症状和生存质量,对荷胃癌小鼠具有一定的免疫治疗效果.
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热休克蛋白-树突状细胞疫苗对慢性髓系白血病免疫治疗作用的体外研究
热休克蛋白(HSP)是具有高度保守性的一族蛋白,广泛存在于原核和真核生物,gp96是HSP家族中的一员,近年在研究肿瘤免疫激活原理的过程中发现它参与机体特异的抗肿瘤免疫反应[1].Srivastava等[2]实验显示,从肿瘤组织中提取的gp96能激发出抗该肿瘤的排斥反应.
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胸腺肽al结合NP方案化疗治疗非小细胞肺癌的临床观察
化疗是恶性肿瘤患者的一种治疗手段,大多数肿瘤均需要化疗,但化疗在杀伤肿瘤细胞同时可降低机体免疫力以及出现一系列副反应.免疫治疗作用逐渐得到肯定,胸腺肤-al 是常用的免疫增强剂,进口日达仙临床有较多报道,但该药价格昂贵.本观察应用国产成都地奥集团生产的胸腺肤-al<迈普新)与化疗结合治疗,取得了良好效果,具体报道如下.
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大环内酯类抗生素在呼吸系统疾病中的抗炎作用
大环内酯类抗生素的免疫调控作用越来越受到关注.对呼吸系统炎症性疾病的治疗作用受到临床医师的肯定.本文就红霉素及其衍生物罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等在弥漫性泛细支气管炎(diffuse panbronchiolitis,DPB)、支气管哮喘、囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)、支气管扩张、闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterrans,BO)等呼吸系统疾病中的免疫治疗作用进行了简要总结.
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常用被动免疫制剂的安全性及与主动免疫制剂联合应用的注意事项
被动免疫制剂包括抗毒素、抗毒血清和人源特异性免疫球蛋白3类.这3类制剂具有抗体属性,是通过直接输注循环抗体来实现被动免疫的目的,使机体获得短暂而有效的免疫力,起到对相应疾病的保护,使接受者产生抗感染的免疫治疗作用[1].
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肾癌术后应用IFN-α与IL-2的疗效分析
随着医学的发展,肾癌的治疗不断完善,目前,IFN-α与IL-2在肾癌的免疫治疗作用已受到广泛的重视.本院从1988年3月至2003年5月共收治肾癌患者61例,其中34例肾癌术后患者应用IFN-α与IL-2进行免疫治疗,取得了一定的疗效,现将治疗情况加以分析.
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第三次猪囊尾蚴细胞疫苗免疫实验
用人有钩绦虫幼虫-猪囊尾蚴组织进行组织培养,成功地建立了猪囊尾蚴细胞系〔1-3〕,开创了寄生虫学研究的新领域[4],奠定了寄生虫细胞免疫的基础〔5,6〕。为了解猪囊尾蚴组织培养物的两种成份-细胞和细胞生长的代谢产物,各自的免疫作用以及细胞加代谢产物共同的免疫作用,曾先后对疫苗使用对象动物(猪),进行三次规模较大的免疫一攻虫和攻虫-免疫实验。第一次实验于1997年5月2日开始,至同年8月17日结束。用8-12日龄仔猪46头,以猪囊尾蚴组织培养物中单纯的细胞成份制成油乳剂灭活疫苗,按每头猪10、25、50、100、300、500、1000万细胞的剂量,免疫10组动物,一次免疫,35天后攻虫,约2个半月后剖检实验猪,检查虫体。第一次实验获得了用300万细胞疫苗,一次免疫对25000枚虫卵的侵袭达到50%的完全保护,不染一个虫体,该组实验猪平均染虫率7.69%,减虫率达92.31%;而对2500枚虫卵的侵袭同样达到50%的完全保护,未染一个虫体,组平均染虫率1.3%,减虫率达98.7%。如果将两种不同攻虫剂量的结果平均计算,则50%完全保护,染虫率为4.5%,减虫率达95.5%[7]。第二次实验于1998年5月5日开始,至同年12月9日结束,历时228天。用8~12日龄仔猪20头。这次实验首先用单纯细胞疫苗免疫,但不用免疫效果好的300万细胞疫苗,而是用免疫效力较差的10、100、1000万细胞疫苗,这三种疫苗的平均免疫力为6.25%完全保护(1/16),个体染虫3.9枚,染虫率为16.4%,减虫率达83.6%。这就为第二次用细胞加代谢产物疫苗,使其得以发挥免疫治疗作用的机会。因为生猪体内猪囊尾蚴数量越少,或完全没有猪囊尾蚴,则再次免疫的效力将难以判断。第二次免疫是在攻虫前两周进行的,是设想当疫苗开始发挥免疫作用,正当猪囊尾蚴孵化后在体内定位、寄生,有利于细胞免疫反应之时。其结果用1000万细胞加相应量代谢产物疫苗免疫的2头猪,和用2000万细胞加相应量代谢产物疫苗免疫的3头猪,其体内留存的猪囊尾蚴发生囊液丧失,囊壁混浊皱缩、萎陷,囊体缩小,这是由于遇到细胞加代谢产物疫苗的免疫作用,使之发生的免疫反应,猪囊尾蚴活性降低以至消失的退行性变,后可导致虫体完全吸收,纤维化或钙化。这一现象在我们所有用以作为空白对照实验猪体内的猪囊尾蚴中从未出现过,在一次或两次都用细胞加代谢产物疫苗免疫中,也没有发生,在用单纯细胞疫苗一次免疫后没有发生,只是在第一次用单纯细胞疫苗免疫后,临近攻虫前第二次用一定剂量的细胞加代谢产物疫苗免疫的情况下100%的免疫猪,体内的囊尾蚴发生退行性变[8]。猪囊尾蚴免疫细胞系细胞代谢产物的免疫治疗作用的事实是显而易见的,在第二次实验中充分地表现了出来。
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特异性脐血DC疫苗对Beige裸鼠人结肠癌动物模型荷瘤免疫治疗作用的实验研究
背景:肿瘤免疫治疗目前在临床治疗中已广泛开展,但是临床上经过反复输注后,由于机体内肿瘤免疫抑制因素的增多出现了治疗效果下降的情况,严重影响了长期治疗效果,本实验通过构建二次成瘤模型尽可能的模拟人体的肿瘤发生及术后复发转移的肿瘤微环境,通过采用外源性脐血特异性Dc疫苗,起到改善体内免疫细胞功能,减少体内免疫抑制因素,从而达到改善肿瘤患者体内免疫微环境,发挥增强肿瘤免疫治疗效果的临床治疗目的。目的:通过成功构建SCID/Beige裸鼠人结肠癌动物模型,研究脐血来源特异性Dc疫苗对人源化免疫重建荷瘤裸鼠成瘤的免疫抑制作用。方法:分别选取健康志愿者外周血及正常分娩足月产孕妇脐带血,利用密度梯度离心法贴壁培养不同来源Dc细胞制备负载人结肠腺癌SW-1116抗原的特异性抗原提呈细胞,促其成熟后收获;选用健康雄性SCID/Beige裸鼠构建动物模型,将人SW-1116细胞接种于裸鼠腋窝皮下,观察并确定成瘤。空白对照组无任何预先处理,实验组、对照组及阴性对照组确定成瘤后自鼠尾静脉注入健康志愿者外周血PBMC行人免疫细胞微环境重建,在行二次荷瘤前24 h实验组给予脐血Dc疫苗尾静脉注射,实验对照组给予健康志愿者Dc疫苗尾静脉注射,阴性对照组给予健康志愿者无负载抗原的Dc疫苗尾静脉注射;经上述处理后在荷瘤裸鼠对侧腋窝皮下接种人SW-1116细胞,分别观察不同荷瘤组裸鼠二次荷瘤后的一般生活状态、成瘤时间、成瘤大小及瘤重。结果:空白组裸鼠双侧肿瘤生长快,裸鼠短时间内出现肿瘤破溃,部分出现活动差及死亡;经免疫预防处理后荷瘤裸鼠一般生活情况良好,肿瘤生长缓慢,肿瘤体积较小,无破溃、坏死及裸鼠死亡;脐血来源Dc细胞能够负载人结肠癌细胞株SW-1116抗原,并进一步活化成熟发挥其专职抗原提成能力;脐血Dc实验组裸鼠瘤重及瘤终体积平均值明显小于对照组及阴性对照组,比较统计学差异显著。结论:脐血特异性DC疫苗能够改善外周血免疫细胞的免疫功能,促进增强其自身肿瘤免疫杀伤能力,对瘤细胞生长有明显抑制,延缓其肿瘤进展及程度,有积极的肿瘤免疫治疗作用。
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瘤苗免疫治疗对带瘤小鼠脾细胞IL-10和IL-12产生的影响
小鼠TH1/TH2亚群的发现为人的TH1/TH2免疫偏斜研究提供了依据,细胞因子对TH1/TH2的漂移起着重要作用,其中IL-12、IL-10是调节TH0→TH1/TH2分化两个重要的细胞因子.目的:以小鼠腹水型肝癌高淋巴道转移亚系HCa-F为模型,探讨榄香烯复合瘤苗对带瘤小鼠的免疫治疗作用及脾细胞IL-10、IL-12产生的影响,观察榄香烯复合瘤苗及免疫化学疗法的抗瘤效果、分析其机制.方法:Balb/C小鼠按体重随机分为5组,正常组、攻击对照组、瘤苗治疗组、环磷酰胺组及瘤苗+环磷酰胺联合治疗组.在HCa-F(2×105.0.1 mL-1/只)攻击后用榄烯复合瘤苗(3×107.0.1 mL-1/只)免疫治疗3次或和大剂量环磷酰胺(180 mg/kg)冲击化疗一次,于末次治疗6 d后杀鼠取脾制成脾细胞悬液,与HCa-F混合培养48 h后离心取上清用ELISA法测定IL-10和IL-12水平.结果:瘤苗治疗组IL-12产生量高(7.13±1.89 pg/mL, P<0.05),而环磷酰胺组低(3.37±0.89 pg/mL, P<0.05),瘤苗+环磷酰胺联合治疗组居于二者之间(4.11±0.89 pg/mL, P<0.05).IL-10在瘤苗治疗组低(1.82±0.29 pg/mL),余下各组差异并不显著.至处死时,联合治疗组小鼠未见肿瘤发生,瘤苗和环磷酰胺组与攻击对照组相比瘤重明显减轻,且延长了接种后至肿瘤出现的潜伏期时间.结论:瘤苗免疫治疗能抑制肿瘤的生长,与大剂量环磷酰胺化疗联合应用效果更佳.推测榄香烯复合瘤苗免疫治疗可能提高了肿瘤细胞的免疫原性,刺激机体产生IL-12,进而抑制TH2细胞IL-10的产生,使免疫反应向TH1漂移,增强了机体抗肿瘤效果.大剂量环磷酰胺化疗在杀伤肿瘤细胞的同时也影响机体的T细胞功能,为IL-12分泌减少,伍用榄香烯复合瘤苗后,可使之部分恢复,从而从实验上说明环磷酰胺+榄香烯复合瘤苗联合化疗比单用任何一种治疗方法效果更好,及其可能的机制.