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肿瘤标志物的蛋白质组学
随着蛋白质组学概念的提出及其技术的不断发展,人们可以从细胞蛋白整体水平研究肿瘤的发病机制,寻找肿瘤诊断和预后的特异性标志.蛋白质组学表达模式研究的技术包括用于蛋白质分离的双向凝胶电泳,用于鉴定的质谱分析及用于蛋白质对比研究的数据库,这些技术正应用于肿瘤标志物的寻找和鉴定.人们已在肾细胞癌中找到相关的诊断标志,并建立了膀胱癌相关蛋白数据库;在肝癌研究中也发现了大量可能用于早期诊断和肿瘤分型的蛋白;在肺癌早期可检测"恶性"蛋白信号,预测肿瘤发生和观察化疗效果;在卵巢肿瘤中联合应用筛选的肿瘤标志和CA125可明显提高肿瘤的检出率;另外蛋白质组学方法在乳腺癌、结肠癌、白血病等疾病研究中的应用也日益广泛.尽管这项技术仍有不足,但他在不断完善,使我们能发现更多敏感、特异的肿瘤标志物.
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干细胞、肿瘤干细胞与肿瘤发生
肿瘤干细胞是肿瘤研究的一个新热点,指出肿瘤可能是由肿瘤干细胞产生,肿瘤干细胞则由正常干细胞恶变形成.正常干细胞的特有性状,使其较成体细胞更易成为肿瘤发生的靶细胞.干细胞可能经基因突变、异常不对称分裂和细胞融合转化为肿瘤干细胞.利用不同的蛋白标志物或荧光探针,通过流式细胞仪分选是发现肿瘤干细胞的主要方法.已证实的肿瘤干细胞皆具有强大的自我更新和增殖能力,以及细胞分化潜能.针对肿瘤干细胞的检测和杀伤,可能为肿瘤早期诊断和治疗带来希望.
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CpG岛甲基化与胃肠道肿瘤
基因和表遗传性改变是恶性肿瘤发生的主要机制.表遗传性修饰-DNA甲基化在胃肠道恶性肿瘤的发生、发展中起重要作用.细胞周期、DNA修复、血管生成和凋亡等都涉及到相关基因的CpG岛甲基化.CpG岛甲基化导致基因失活的分子机制包括DNA甲基转移酶(DNMTs)、CpG甲基化结合蛋白(MBDs)以及组蛋白去乙酰化酶(HDACs)等相关蛋白.MBD可直接抑制转录,并与HDAC形成复合体.DNMT催化甲基化生成,并与HDAC协同作用导致基因转录失活.与衰老相关的甲基化可影响众多基因CpG岛,是老年人恶性肿瘤发生的主要危险因素;甲基化的另一种方式CpG岛甲基化表型(CIMP)具有肿瘤独特性,P16、hMLH1、E-cadherin等重要肿瘤抑制基因失活与此有关.DNA甲基化的相关深入研究将对揭示包括消化道等恶性肿瘤的发生机制以及未来临床诊断和治疗展示了广阔前景.
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胰腺癌的治疗进展
胰腺癌(pancreatic cancer)是常见的消化道恶性肿瘤之一,由于其早期诊断困难,因此预后极差,5 a生存率不足5%.近年来,胰腺癌的外科手术治疗取得了一定的进步,尤其是腹腔镜技术的应用为手术切除胰腺癌开辟了新的发展空间.放射治疗及化学治疗仍然是主要的辅助治疗方法,其不但可以提高根治术后患者的生存率,而且可以改善晚期患者的生存质量.目前,胰腺癌的有效治疗方法仍然是以外科手术为主,放射治疗及化学治疗为辅的综合治疗.随着免疫和分子生物学在肿瘤发生、发展和转移机制等方面研究的不断深入,使胰腺癌的基因治疗及免疫治疗成为可能,也使其成为胰腺癌的治疗的新的发展方向.现就胰腺癌的治疗进展作一综述.
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Wnt信号传导通路与Cadherin/Catenin复合体的关联及其在肿瘤发生中的作用
多项研究结果已证实Wnt信号传导通路与多种人类肿瘤的发生发展有密切关系.Wnt信号传导通路的关键成分β-链接素同时也可作为Cadherin/Catenin复合体的组分,在细胞-细胞间黏附和细胞迁徙中起作用.以β-链接素为中心,Wnt信号传导通路与其他的信号通路相互影响,形成网络.本文将重点介绍Wnt信号传导通路与Cadherin/Catenin复合体间相互影响的分子机制,并对其在肿瘤发生过程中的作用进行综述.
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p63基因研究进展
p63是近年发现的p53家族成员之一,由于启动子的不同和3'端剪切方式的不同,p63基因可编码多种具有不同活性的异构体,可分成两大类:具有反式激活区的TA异构体和N末端截短的△N异构体.TA异构体具有p53样活性诱导细胞周期停滞和凋亡,△N异构体则抑制p53的功能促进转化细胞的生长.p63主要在各种上皮组织的发育、分化和形态发生上起重要作用,对于胚胎形成过程中外胚层的发育具有重要的意义,在肿瘤发生中更多的是致癌作用而不是抑癌作用.
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凋亡素在人体消化道肿瘤中的作用
细胞凋亡是细胞在其基因的调控下有序的死亡方式,是生物细胞的一种生理性死亡过程,对于维持整个机体的正常生理过程、保证个体正常发育起着重要作用.一旦细胞的增生和/或凋亡异常,均可导致细胞的恶性转化.凋亡素(VP3)来源于鸡贫血病毒,由366 bp组成,编码121个氨基酸序列的小分子物质,能够特异性诱导肿瘤细胞的凋亡,不依赖于p53,同时Bcl-2不仅不能抑制其活性,而且具有加速VP3诱导凋亡的作用,令人兴奋的是VP3对正常的人和鼠的二倍体细胞无任何毒副作用,其原因在于VP3特异性的核定位及其磷酸化所致.多种载体(细菌或质粒)具有独特的安全性能和/或免疫佐剂作用,经过分子生物学改造以后,能够表达外源基因并具有生物学活性,可以作为VP3释放系统,利用VP3在正常细胞和肿瘤细胞以及转化细胞中定位的不同以及VP3激酶在肿瘤细胞和正常细胞中表达的差异,对癌前病变或易于癌变的细胞进行检测,对预测肿瘤发生的倾向性和肿瘤的治疗具有重要的意义.因此VP3在抗肿瘤方面具有巨大的潜在优势和广阔的应用前景,对VP3进行深入细致的研究可能为恶性肿瘤的治疗开辟一条新的、有效的、安全的途径.
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酒精与相关肿瘤作用机制
长期慢性饮酒是多种肿瘤的危险因素.酒精本身不是一种致癌物质.其相关致癌作用涉及多个方面.本文重点阐述酒精的局部作用和遗传因素在相关肿瘤发生中的作用.
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错配修复基因甲基化紊乱与消化系肿瘤
肿瘤的发生过程中,表型遗传修饰对肿瘤相关基因的表达起调控作用,主要有总基因组甲基化水平降低,癌基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化及抑癌基因的低乙酰化.其中,DNA错配修复基因的失活与基因的甲基化紊乱密切相关.hMLHl(human Mut L homologue 1)和hMSH2(humanMut S homologue 2)是DNA错配修复的主要控制基因,其表达的失活与该启动子区高甲基化有关.本文就消化系肿瘤发生中错配修复与甲基化紊乱关系作一综述.
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Wnt信号传导通路及其在肿瘤发生中的作用
胚胎发育与肿瘤发生的关系甚密.近年来一直处于国际前沿研究热点的Wnt信号通路即是一个阐明二者关系的绝好例子.Wnt通路是一条十分保守的信号传导通路.从低等生物果蝇直至高等哺乳动物,其成员都具有高度的同源性.目前认为Wnt通路的组成主要包括:细胞外因子(Wnt)、跨膜受体(frizzled)、胞质蛋白(β-catenin)及核内转录因子(TCF)等一系列蛋白.当细胞外因子与受体结合后,通过一系列胞质蛋白的相互作用使β--catenin蛋白在胞质内累积进而入核与转录因子TCF共同作用激活靶基因的转录.Wnt通路的下游靶基因多数是参与细胞增生与凋亡的基因,如cylinDl、c-myc等.越来越多的研究结果表明,Wnt信号通路不仅在胚胎发育过程中起着至关重要的作用,而且与许多人类肿瘤的发生发展也具有密切关系.本文将着重介绍Wnt信号通路的组成及调控,并分析其在肿瘤发生过程中的作用机制.
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线粒体DNA与消化性肿瘤关系的研究进展
线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)编码参与氧化磷酸化和ATP生成所必需的多肽,与核基因组相比mtDNA突变率非常高,加之本身缺乏有效的损伤修复系统,所以mtDNA被认为与肿瘤发生有密切的关系.mtDNA的编码区内缺乏内含子,大多数突变发生于此编码序列,突变的积累可能导致肿瘤的发生.mtDNA的表达改变可能是癌细胞的一个特性.近年来对线粒体基因组的不稳定性(mito-chondrial genomeinstability,mtGI)及mtDNA与核基因组的整合研究逐渐增多,尤其针对消化性肿瘤的研究逐渐增多.肿瘤mtDNA的研究将成为对消化性肿瘤研究的又一项重要课题.本文将对线粒体基因组的突变、表达异常、整合和不稳定性与消化性肿瘤发病机制的关系,尤其是在近年所取得的进展作一综述.
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胃肠富集Kruppel样因子的研究进展
胃肠富集Kruppel样因子(GKLF)是一种新发现的真核锌指蛋白转录因子.他通过调节其下游目标基因的转录表达而在细胞周期调控、细胞的增生分化中担任重要的角色,他可能与肿瘤发生、发展有着密切的联系.现就GKLF的结构、调节、功能及其与肿瘤的关系等方面的研究进展做一综述.
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食管反流大鼠肿瘤诱发过程中抑癌基因mRNA表达的变化
目的:研究胃及十二指肠内容物反流对食管组织内抑癌基因mRNA表达的影响,探讨反流导致食管肿瘤发生的机制.方法:通过不同手术方式制作单纯胃食管反流(G组)、单纯十二指肠食管反流(D组)、十二指肠胃混合食管反流(DG组)及对照组(c组)动物模型.术后均注射致癌剂甲基戊基亚硝胺(MANA),于20、26wk取出食管,用原位杂交法检测组织中p53、p16、p21等基因的mRNA表达.结果:各反流组大鼠食管上皮细胞中p53的mRNA表达均较C组显著增强,其中D组、DG组的表达较G组更强,D组与DG组结果相似;D、DG组的p16、p21基因mRNA表达较C组减弱,而G组与C组相比无显著差异.结论:胃液及十二指肠内容物反流可改变抑癌基因在转录水平的表达,增强致癌剂诱发大鼠食管肿瘤的作用,其中十二指肠内容物的作用较强.
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大肠侧向发育型肿瘤线粒体DNA D-环区的突变
目的:了解大肠侧向发育型肿瘤(laterally spreading tumor,LST)线粒体DNA的突变,探讨其与肿瘤发生的关系.方法:提取LST线粒体DNA(mtDNA),扩增D-环区,产物用DNA自动测序法进行序列分析.结果:共检测到4个碱基突变.第16223位C突变为T,第16298位C突变为T,第16362位T突变为C,第16519位T突变为C.结论:线粒体DNA D-环区是一个具有高度多态性和突变性的区域,在LST中突变率较高.
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细胞凋亡蛋白在肝癌发生过程中的作用
目的:进-步探讨促凋亡蛋白Bid在肝癌发生、发展过程中的作用.方法:应用基因毒性生化学剂二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine,DEN)制备肝癌动物模型,通过阻断肝细胞凋亡信号传导途径,观察肝癌发生过程中肝细胞的增生指数(BrdU LI)与凋亡比率(AI)及与肿瘤发生的关系.结果:(1)在DEN用药后的第3 d和第10 d,野生型小鼠肝细胞BrdU标记指数和凋亡细胞百分比分别明显高于Bid缺陷小鼠(P<0.05).(2)在DEN用药后的第4 mo,野生型小鼠肝内损伤性结节的数量和表面积明显多于Bid缺陷小鼠,二者间具有统计学意义(P<0.001).结论:Bid缺陷小鼠对DEN诱导的肝癌具有明显的抵抗作用,这一作用可能与早期肝细胞凋亡有关.
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FAK在大肠癌中的表达及其临床意义
目的:研究黏着斑激酶(FAK)在大肠癌及癌旁组织中的表达及其与肿瘤细胞分化、浸润、转移等生物学行为的关系.方法:应用免疫组织化学LSAB法检测60例大肠癌及癌旁组织石蜡标本中FAK蛋白的表达水平.结果:FAK在癌组织中的表达明显高于癌旁组织(X2=42.553,P=0.000),低分化癌组织较高分化、中分化组织中FAK的表达水平高(X2=4.848,P=0.028),浸润程度越深表达越高(X2=11.518,P=0.001),有淋巴结转移较无转移的组织的表达水平高(X2=9.613,P=0.002).结论:FAK可能既是一种转化相关酶又是一种演变相关酶.FAK的表达量可作为肿瘤发生、发展过程中一种较有价值的病理指标.
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基因表达谱芯片筛选双环醇作用HepG2细胞后的差异表达基因
目的:应用基因表达谱芯片技术了解双环醇在肝细胞中可能上调或下调的基因,了解其可能的调节功能线索.方法:以双环醇处理HepG2细胞,同时以二甲基硫氧化物(DMSO)处理的相同细胞系作为对照;24h后制备细胞裂解液,提取mRNA.应用基因表达谱芯片技术对差异表达mRNA进行检测和分析.结果:经基因表达谱芯片分析,12种基因的表达水平上调,9种基因的表达水平下调.结论:筛选到的一些与细胞周期、蛋白质的翻译合成、能量代谢、体内免疫调节、细胞凋亡及细胞内的信号传导方面的起重要作用及肿瘤发生相关的基因,推测了双环醇可能存在的调控机制的线索,尚需进一步的实验证明.
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应用表达谱芯片技术筛选HBcAg反式调节基因
目的:筛选与克隆HBcAg激活基因,了解其在体内的调节功能线索及机制.方法:以分子生物学技术构建HBcAg的真核表达载体pcDNA3.1(-)-HBcAg,以表达质粒pcDNA3.1(-)-HBcAg转染HepG2细胞,以空载体pcDNA3.1(-)为平行对照,制备转染后的细胞裂解液,提取mRNA.应用基因表达谱芯片技术对差异表达mRNA进行检测和分析.结果:HBcAg表达质粒pcDNA3.1(-)-HBcAg经酶切鉴定和DNA测序鉴定正确.经基因表达谱芯片分析,29种基因的表达水平上调,17种基因的表达水平下调.结论:筛选到一些与细胞内信号传导、免疫调节、细胞凋亡、蛋白质翻译合成、肿瘤发生相关的HBcAg反式调节的靶基因.
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蛋白质泛素化降解途径与肿瘤发生的关系
泛素是在真核生物中普遍存在,具有很高的保守性的一种蛋白质.泛素化是细胞维持对那些受组成型调节和环境刺激产生的蛋白质水平的基本调节方式.泛素-蛋白酶体途径是真核细胞内重要的蛋白质质控系统,参与调节细胞周期进程、细胞增生与分化,以及信号传导等多种细胞生理过程,因此细胞内蛋白质泛素化降解是蛋白质重要的转录后修饰方式之一.泛素化底物及其随后的降解过程贯穿于整个细胞的质膜系统,从细胞膜、内质网到核膜等等.泛素化系统的作用位点主要位于细胞膜表面、内质网和细胞核.细胞泛素化与去泛素化过程的改变与肿瘤的发生密切相关.认识细胞内蛋白质泛素化降解过程,对治疗由泛素系统紊乱而引起的各种疾病,尤其是恶性肿瘤具有重要意义.
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PARP-1:一个肿瘤治疗的新靶点
聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶,他参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白质翻译后的重要修饰方式之一.PARP-1在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用.PARP-1的缺失使细胞对DNA损伤因子易感,可能参与肿瘤的发生.体外和体内研究表明抑制PARP-1则可降低DNA修复功能,增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果.目前PARP-1抑制剂已进入抗肿瘤药物Ⅰ期临床研究,PARP-1有望成为肿瘤治疗的一个新靶点.