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中药免疫抑制作用研究进展
免疫应答是机体对抗原的一种防御机制,当应答过强时就会损伤机体而致免疫性疾病.西药中的肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素A等免疫抑制剂广泛应用于免疫性疾病和移植排斥反应的治疗,而且疗效确切,但都有不同程度的毒副作用,如骨髓抑制、肝肾损伤、继发性重症感染等[1、2].因此寻找强力、高效、低毒、价廉的免疫抑制药仍为一重要课题.中药资源丰富、历史悠久,是一伟大宝库,目前已发现雷公藤、冬虫夏草等中药及复方具有免疫抑制作用,其突出的优点是无骨髓抑制及肝肾毒性,为寻找新的免疫抑制药提供了一条新途径.为了深入研究中药免疫抑制作用机理,指导此类中药临床应用,现将其研究近况作一综述.
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CD86在排斥反应和前房相关免疫偏离过程中的作用
目的 检测大鼠角膜共刺激分子CD86(B7-2)的原位表达,探讨CD86分子与角膜移植排斥反应和前房相关免疫偏离(ACAID)过程的关系.方法 制作穿透角膜移植排斥反应和同一供体前房内注射脾细胞诱导ACAID的大鼠模型;角膜移植组进行排斥反应指数(RI)评分;ACAID组进行迟发型超敏反应(DTH)评价;采用免疫组织化学的方法检测CD86在角膜中的原位表达(以脾脏的表达为阳性对照).结果 角膜移植组植片均出现不同程度的新生血管、角膜水肿、混浊、增厚;ACAID组角膜透明,房水清,DTH评价术后2周及4周诱导成功率100%;免疫组织化学检测CD86在正常大鼠角膜组织全层无阳性表达,在移植后出现急性排斥反应的大鼠角膜上皮层中有大量阳性细胞表达,在ACAID诱导成功的大鼠角膜中未见阳性细胞表达.结论 共刺激分子CD86参与移植后的急性排斥反应,但可能不参与免疫赦免过程.
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CsA滴眼液治疗穿透角膜移植术后排斥反应的随机、双盲、多中心临床研究
目的 评估1%环孢素A(CsA)滴眼液防治穿透角膜移植术后排斥反应的价值和安全性.方法 对240例穿透角膜移植术后患者采用1%CsA滴眼液进行多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究.实验组与对照组各120例.实验组滴用1%CsA滴眼液,对照组滴用安慰剂,2组每日滴眼4次,每次2滴,共180d.同时2组患者术后均滴用0.1%地塞米松滴眼液,每日4次,2周后改为每日3次,30d后每日2次,60d后每日1次,直至试验完成.出现植片排斥反应时,按常规排斥反应标准进行治疗处理,受试者定期随访180d.进行裂隙灯眼前节检查、眼压测定、记录视力的变化、角膜透明度、生命体征和不良事件等.结果 试验组完成试验119例,对照组111例.试验结束后,试验组发生排斥反应7例,对照组17例,发生率为试验组5.89%、对照组14.17%,2组间差异有统计学意义(P=0.025).随访期发生不良事件试验组4例,对照组5例.试验组眼压升高1例、对照组6例.结论 1%CsA滴眼液对于防治角膜移植术后的排斥反应是有效和安全的.
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重组腺病毒介导CD40L和CTLA4Ig的共表达和对人混合淋巴细胞反应的抑制作用
CD40/CD40L和B7/CD28是两条重要的共刺激通路,在T淋巴细胞活化过程中提供共刺激信号,在自身免疫性疾病和移植排斥反应的发生、发展过程中起重要作用,干预其相互作用,可有效地预防和治疗自身免疫性疾病和排斥反应[1,2].本研究基于我们构建的重组腺病毒CD40L-IRES2-CTLA4Ig[3],观察其体外的共表达情况和对人外周血混合淋巴细胞反应(MLR)的作用.
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异种器官移植研究的主要问题与对策
器官移植是目前治疗器官功能衰竭的主要手段,但供者器官严重短缺使大部分患者不能及时接受治疗.据美国器官资源共享网络报道,近13年来约有30 000例肝病患者因缺乏合适的供肝而死亡.在美国,患者等待肝移植的平均时间为6d,但部分病情较重的患者必需在24~36 h内接受肝移植治疗,否则将失去手术机会.因此,开展异种器官移植研究,以动物器官桥接或替代人类器官进行移植,对解决供者短缺具有重大意义.尽管非人灵长类动物在系统发育方面比别的物种都更接近于人类,但它们并不适合成为临床异种移植的器官来源,主要原因有伦理学问题、种间交叉感染的风险、繁殖困难及器官体积不匹配等.目前大部分研究者都认为,猪比非人灵长类动物更适于成为临床异种移植的供者.猪具有器官体积和生理指标与人类接近、繁殖速度快、适于进行基因改造和修饰等优势[1].当前,以转基因猪为标志的异种移植研究已取得重要突破,使异种移植向临床应用迈出了重要的一步,但移植排斥反应、生理屏障和安全问题等仍限制着异种移植发展.本文就目前阻碍异种移植进入临床应用的主要问题和可能的解决方法作一综述,希望对未来的临床异种移植研究提供参考.
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T淋巴细胞在肾移植排斥反应中的作用
肾移植在近的半个世纪中取得了巨大的进展,这主要归功于移植免疫学的发展和各种免疫抑制药物的不断涌现.遗憾的是,肾移植后的排斥反应并未就此绝迹,作为移植临床医师,我们还是经常看到排斥反应事件,因此导致的移植肾功能丧失也并不少见.这一现实说明我们对排斥反应特别是T淋巴细胞介导的排斥反应的理解还有待深入.
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Toll样受体在移植排斥反应及缺血再灌注损伤中的作用
一般认为,Toll样受体(TLR)在抵御病原感染中起重要作用.近年来发现,TLR的活化与移植排斥反应的关系也十分密切.一方面,移植时伴随的感染可活化TLR引发排斥反应;另一方面,TLR的活化参与了移植物的缺血再灌注损伤(IRI),TLR引起的IRI可加剧移植物的损伤修复反应,导致急、慢性排斥反应的发生.本文将就TLR信号活化对移植排斥反应和IRI的影响作如下综述.
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靶向巨噬细胞磁共振成像在移植排斥反应中的研究进展
当前,监控各种类型排斥反应的金标准仍是对移植物进行活组织检查,但这种方法既给受者带来痛苦,又给移植器官造成不同程度的损伤.此外,由于移植部位的不同,排斥反应发生的程度也不同,有限的取样,可能无法检测出局部排斥反应发生区~([1,2]).磁共振成像(MRI)由于具非侵袭性,有较高组织分辨率、较高空间分辨率、重复性好且无辐射等特点,已成为分子影像研究的重要技术手段,特别是近年由于计算机及MRI重建软件的发展,磁场强度的增加,专用接收线圈和增强梯度扫描的发展~([3]),以及MRI对比剂开发,该影像技术在细胞生物成像方面发挥较独特作用~([4]).
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T_H17型细胞在移植排斥反应中的研究进展
在不同细胞因子和转录因子作用下,初始CD4~+T淋巴细胞分化为效应性T淋巴细胞(T_H1型、T_H2型、T_H17型细胞)和调节性T淋巴细胞(Treg细胞).初始CD4~+T淋巴细胞在转化生长因子β(TGF-β)和白细胞介素6(IL-6)的共同诱导下分化为T_Hl7型细胞,分泌IL-17和IL-6等细胞因子,主要参与炎症反应和自身免疫性疾病等的发生.近年来发现,T_H17型细胞与移植排斥反应有关,现就其与排斥反应的关系综述如下.
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Th17细胞在移植排斥反应中的作用
以往认为,参与细胞免疫的CD4+T淋巴细胞可分为Th1和Th2等细胞亚群,他们各自以不同的角色参与免疫应答.近年来,研究发现了一类新型的效应性T淋巴细胞亚群Th17细胞.
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肾移植排斥反应的蛋白质组学研究
蛋白质作为基因转录和翻译的产物,其所具备的特点已经引起了研究者的广泛关注,与基因组学的静态表现不同,蛋白质组学有其独有的动态变化特点.从基因转录到蛋白表达,许多因素可以影响蛋白质水平的变化.本文就肾移植领域的蛋白质组学研究作如下综述.
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肿瘤坏死因子受体超家族成员调节效应性T淋巴细胞和调节性T淋巴细胞功能在器官移植中的研究进展
T淋巴细胞介导的免疫反应在移植排斥反应中占有关键地位.根据T淋巴细胞活化的"双信号"系统学说.T淋巴细胞活化除了需要其抗原受体(TCR)和主要组织相容性复合体(MHC)抗原肽提供激活的第一信号外,还必需提供第二信号给共刺激信号分子,如果对T淋巴细胞的共刺激信号分子进行干预会诱导选择性的T淋巴细胞耐受,减少移植物抗宿主病(GVHD)的发生,提高移植受者的存活率.近年来发现了许多T淋巴细胞共刺激信号通路,构成了一张复杂的免疫调节网络,许多共信号分子不仅可以调节效应性T淋巴细胞(effector T cell,Teff)的活化,还可以作用于调节性T淋巴细胞(regulatory T cell,Treg).调节Teff和Treg之间的平衡对于控制移植后的免疫反应有着非常重要的作用[1].
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血管内皮细胞和移植排斥反应
排斥反应是影响移植物存活率的主要因素之一,而血管内皮细胞是血液与组织间的重要屏障,是器官移植后供、受者细胞间早接触的场所,是早被免疫系统识别,且具备独特的生物学功能,在移植排斥反应中有重要作用.本文对血管内皮细胞在移植排斥反应中的作用做一综述.
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猪内源性反转录病毒与异种移植的安全性
人们已成功地将猪心脏瓣膜移植入人体内,猪皮肤已作为烧伤患者的暂时覆盖物,猪胰岛细胞已被植入糖尿病患者体内,异种移植已展现出十分诱人的前景.但猪→人异种移植主要存在三方面的问题:(1)免疫排斥反应,包括超急性排斥反应(HAR)、延迟性异种移植排斥反应(DXR)、T细胞介导的排斥反应(TMR);(2)猪→人生物学组分的相容性;(3)种间交叉感染病毒的安全性.尤其令人关注的是潜在性和内源性反转录病毒的生物安全性.
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移植肾白细胞介素2受体的表达及其临床意义
我们连续观察了71例175次同种异体尸体肾移植患者移植肾白细胞介素2受体(IL-2R)表达的变化,探讨其在肾移植排斥反应诊断及鉴别诊断中的意义.
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B淋巴细胞活化与抗体介导的排斥反应
上世纪90年代以前,人们普遍认为移植排斥反应主要由细胞免疫所致.近年来,抗体介导的体液免疫在移植排斥反应过程中的作用重新得到重视,B淋巴细胞则是体液免疫的核心[1].B淋巴细胞活化的过程非常复杂且精确,有众多调控因子参与.目前认为,由B淋巴细胞产生抗体诱导的效应机制包括补体依赖途径和非补体依赖途径的抗体依赖细胞毒性、炎症细胞的募集反应和补体依赖的吞噬作用.终的病理反应为血小板激活和血栓形成、平滑肌和内皮细胞的病理性增殖以及体液和细胞侵袭损伤内皮细胞进而导致组织损伤.
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西罗莫司片剂与口服液的临床对照试验
西罗莫司片剂与口服液的临床对照试验(309试验)是美国惠氏公司发起的一项多中心、随机和开放的研究.这项研究于1997年11月至1999年12月间在美国、澳大利亚和加拿大的30个中心进行,主要目的是比较西罗莫司(雷帕鸣)片剂和口服液两种剂型对预防肾移植排斥反应的效果、安全性和药代动力学参数.
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细胞增殖信号传递抑制剂在心脏移植中的应用进展(续)
Bestetti等[21]研究显示,对于移植术后因钙调磷酸酶抑制剂(CNI)引起的肾功能不全患者,以细胞增殖信号传递抑制剂(PSI)类药物替代CNI,血清肌酐水平显著降低,肾功能明显改善,而急性排斥反应的发病率并不增加.更有甚者,对于移植术后需进行血液透析的患者,改用PSI类药物后,肾功能也可以得到部分改善,甚至可以免于血液透析[22].因此,PSI类药物在预防和治疗心脏移植排斥反应中的作用是肯定的,而且,还可避免CNI类药物的肾毒性,对于移植前后存在肾功能不全或肾功能受损的患者,具有优越性.
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阻断CD40/CD40L共刺激通路延长大鼠移植肝脏存活时间
T细胞介导的免疫应答在移植排斥反应中起重要作用,共刺激信号在T细胞活化中是不可或缺的,CD40/CD40L可提供共刺激信号.我们利用腺病毒介导CD40Ig融合基因阻断CD40/CD40L通路,探讨其延长移植肝脏存活的机制.一、材料和方法1.材料:CD40、白细胞介素(IL)-2、IL-10、干扰素(IFN)-γ酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(美国R&D公司),羊抗兔CD40多克隆抗体(Abcam公司).
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阻断CD28/B7和CD134/CD134L共刺激通路对心脏移植排斥反应的影响
CD134-CD134L(也叫OX40-OX40L)通路是活化T细胞进一步增殖、分化为效应细胞和记忆细胞所必需的共刺激信号,是T细胞介导的免疫应答的关键共刺激信号[1].CD134的表达不依赖CD28-B7信号,但是CD28-B7信号可以促进CD134的表达.同时CD28-B7信号和CD134-CD134L信号在时空表达上具有序贯性,分别作用于T细胞活化、增殖、分化的早期和晚期阶段[2,3].我们本文利用排斥反应强烈的不同种系间的心脏移植模型,观察单独和同时阻断CD28-B7和CD134-CD134L信号通路对抗排斥反应的效果.