两性霉素B治疗隐球菌脑膜炎所致肝损害及其危险因素分析

两性霉素B(AmB)是治疗大多数深部真菌感染的首选药物,但其不良反应也为显著,如电解质紊乱、血细胞破坏,以及肾脏、心脏和肝脏的毒性等.其中肾毒性为常见,而肝毒性易被忽视.以下就我院近年来应用AmB治疗58例隐球菌性脑膜炎(隐脑)时发生的肝脏毒性反应作一总结,并对AmB所致肝损害危险因素加以分析.

钙离子通道阻滞剂在预防他克莫司肾毒性中的作用

目的 观察他克莫司(FK506)肾毒性模型中钙离子代谢的变化情况,探讨钙离子通道阻滞剂地尔硫草(Dil)对FK506肾毒性的预防作用.方法 按公式将肾移植术后FK506、环孢素(CsA)和Dil的首剂治疗剂量换算成大鼠的治疗剂量.雄性SD大鼠24只随机分成对照组、CsA组(25 mg·kg-1·d-1)、FK506组(0.8 mg·kg-1·d-1)和FK506加Dil组(0.8 mg·kg-1·d-1及8 mg·kg-1·d-1),每组6只,用药4周后建立各组大鼠肾毒性模型.观察各组大鼠SCr、血电解质、肾组织的病理改变(HE染色)、电子显微镜F肾脏细胞内超微结构的改变.结果 CsA组和FK506组大鼠SCr值分别为(36.00±2.61)和(34.17±4.54)μmol/L,均高于FK506加Dil组和对照组[(28.50±2.07)和(29.17±3.43)μmol/L,P＜0.05].CsA组和FK506组大鼠血钙浓度分别为(2.00±0.04)和(2.05_4-0.04)mmol/L,均低于FK506加Dil组和对照组(P＜0.05).CsA组和FK506组均可观察到肾小管细胞轻微肿胀及空泡变性、线粒体肿胀及空泡化等病理改变.与FK506组和CsA组相比,FK506加Dil组上述各项指标的变化明显减轻或接近正常.结论 钙离子代谢紊乱可能介导了FK506引起的肾毒性,Dil可用于预防FK506的肾毒性.

雷帕霉素为主免疫抑制方案在肝移植术后合并急性肾功能不全患者中的应用

肝移植术后并发急性肾功能不全在临床较为常见,是患者围手术期死亡的主要原因之一.由于目前常用的抗排斥药物神经碱钙蛋白抑制剂类(calcineurin inhibitor,CI)均有肾毒性[1],因此,肝移植术后合并肾功能不全患者的抗排斥治疗较为棘手.我们从2003年4月至2006年5月,对28例合并有急性肾功能不全肝移植患者,采用以雷帕霉素(rapamycin,Rap)为主的免疫抑制方案预防肝急性排斥反应,效果理想,现总结如下.

马兜铃属中草药肾毒性带来的思考

近来Sci Transl Med以封面故事报道马兜铃酸(AA)的毒性事件后,再次引起公众对马兜铃属中草药安全性的质疑.本文以“中草药肾病”病例报道为起点,对“AA肾病”、“巴尔干肾病”的发现过程及三者的关联进行梳理.同时,从患者体内研究证实AA导致肾小管上皮细胞损伤、动物体内和体外实验研究显示AA干扰微小RNA、内质网应激或氧化应激导致肾脏细胞凋亡以及AA介导的炎症损伤等方面分析肾毒性发生机制;并阐明AA肾毒性事件带给我们的启示,以期国家各级药品监管部门对含AA的中草药进一步加强监管,期待开展新的临床流行病学研究,更新我国马兜铃属中草药造成的AA肝肾毒性发病情况.

膳食蛋白的质量在肾脏保护中的作用

CKD 是一项全球卫生挑战，饮食是CKD 相关死亡和残疾的大风险因素；限制膳食蛋白已被确定为可能的肾脏保护性干预手段。一些小规模的研究发现植物来源的蛋白质，例如水果和蔬菜，能改善代谢性酸中毒，减轻肾脏损伤，并延缓肾病进展。摄入蛋白的质量变化可能减缓肾病进展的机制尚未完全清楚。饮食中以植物蛋白代替动物蛋白，有利于维持正常肠道菌群，改善骨骼矿物质参数，降低血压和减轻体重；植物蛋白维持肠道菌群产生的肾毒性代谢物要少于动物来源蛋白。

三氧化二砷抗肝癌及其肾毒性的实验研究

探讨三氧化二砷(As2O3)抗大鼠肝癌作用及其对肾脏的毒副作用.材料与方法1.药品及试剂:As2O3(Sigma公司),顺铂(齐鲁制药厂),二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine, DEN, Sigma公司),小鼠bcl-2(IgG1)单抗(1∶50,Santa Cruz)、小鼠抗大鼠增殖细胞核抗原(PCNA)单抗(1∶100,北京中山生物技术有限公司).HistostainTM-Plus免疫组化试剂盒(Zymed公司).APO-BRDUTM凋亡定量检测试剂盒(Becton Dickinson公司).

探讨远期移植肾丢失原因

不断提高移植肾长期存活率是移植医生与受者共同迫求的目标.过去的20年,肾移植后急性排斥反应明显减少,但远期移植肾丢失率仍维持在4%～6%.曾经将远期移植肾丢失原因主要归结于肾纤维化、药物毒性或慢性移植肾肾病,针对这些损害因素进行的治疗策略改变并未取得移植肾长期存活率的提高.以计划性移植肾穿刺活检为基础,结合实验室相关检测技术,为我们了解移植肾丢失病因提供了技术保障.当前,特别要重视抗体介导的排斥反应、肾病复发或新发以及多瘤病毒肾病所引起的移植肾丢失.

二例马兜铃酸肾病临床分析

中药关木通含有马兜铃酸,具有利水渗湿作用,通常中医用其利尿.近年来,它的肾毒性问题受到国内外关注.我们经治2例不同疾病使用"木通"引起的肾脏损伤,为引起儿科医师的认识和重视,报告如下.

尿五蛋白在顺铂肾毒副作用早期诊断的临床意义

目的:探讨尿五蛋白在顺铂(DDP)化疗肾毒副作用早期诊断的临床意义.方法:动态检测72例患者接受DDP(60 mg/m2～80 mg/m2)化疗72个周期的尿β2-微球蛋白(β2-MG)、α1-微球蛋白(α1-MG)、白蛋白(Alb)、转铁蛋白(TRF)、免疫球蛋白G(IGG),以及血清尿素氮(BUN),肌酐(Cr),筛选出有价值的早期诊断顺铂肾毒副作用的指标.结果:化疗早期(d1,d3,d5),患者β2-MG和α1-MG出现异常增高的周期数明显多于其他指标(P＜0.001),且患者尿α1-MG数又明显多于尿β2-MG(P＜0.001),而血清BUN、Cr异常增高的周期数为0.结论:β2-MG和α1-MG可作为早期检测顺铂化疗肾毒副作用的指标,α1-MG优于β2-MG.

细胞毒抗癌药物肾脏毒性研究现状

细胞毒化学药物治疗(化疗)是癌症主要治疗手段之一，在提高癌症患者治愈率和改善生存质量的同时，不可避免地会产生许多毒副作用，如肾毒性、心脏毒性、骨髓毒性等。如何防治毒副作用的发生发展，是肿瘤内科治疗的重要研究课题之一。现将近年来对细胞毒抗癌药物所致肾脏毒性的防治概况作一简要回顾。……

氨基糖苷类抗生素耳毒性的机理及防治措施

氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics,AmAn)应用于临床已有半个多世纪,具有性质稳定、抗菌谱广、杀菌力强、使用简便及价格便宜等优点.但该类药物具有个体差异大、剂量依赖性毒性反应等缺点,应用不当,可引起肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞作用和变应原性作用等不良反应.本文从自由基细胞毒性、线粒体功能失常、细胞凋亡信号传导通路活化等方面就氨基糖苷类抗生素耳毒性的可能机理及临床应用进展作一介绍.

应用FLIVO探测顺铂引起的多器官细胞凋亡

顺铂是一种用于治疗恶性肿瘤的有效铂类化疗药物。然而顺铂对机体许多组织器官，如肾脏、肝脏、神经系统以及内耳等都具有毒性损害作用。FLIVO是一种能够穿越机体组织屏障进入到机体每个细胞并用荧光标记处于凋亡活动状态半胱天冬酶的亲脂性注射用示踪剂。本研究应用袢利尿剂（利尿酸钠，40mg/kg, I.V.）暂时性破坏南美栗鼠的血-迷路屏障，促使顺铂（0.8 mg/kg, I.P.）经蜗管外壁屏障消除处进入耳蜗从而引起耳蜗毛细胞凋亡。受试南美栗鼠在联合应用利尿酸钠和顺铂后6小时和18小时终止实验。为了检测顺铂引起的发生在耳蜗和中枢以及肝肾等器官的细胞凋亡，在终止实验前经颈静脉注入100μlFLIVO探测液体并使之随着血液循环60分钟以探测出现在全身各个脏器的凋亡细胞。终止实验时，对麻醉动物常规施行心脏灌流磷酸盐缓冲液5分钟，再经心脏灌流10%福尔马林磷酸盐固定液，然后分别取出耳蜗、耳蜗核、听皮层、海马以及肝肾组织并浸入上述固定液继续固定6小时。在解剖显微镜下分离取出全耳蜗基底膜并制备成全耳蜗基底膜铺片，耳蜗核、听皮层、海马、肝脏和肾脏则常规制备成冰冻切片。在共聚焦显微镜下，观察FLIVO在上述各个器官标记出的凋亡细胞。在正常南美栗鼠各个组织器官中，均未发现FLI?VO标记的凋亡信号；在用药后6小时，仅在耳蜗外毛细胞及肾组织中检测出凋亡细胞，但在其它器官也未发现FLIVO标记的凋亡细胞；与用药后6小时相比，在用药后18小时，所有的耳蜗外毛细胞和耳蜗底回大部分内毛细胞都呈现出荧光标记的凋亡信号，出乎意料的是，尽管耳蜗腹侧核神经元出现了大量凋亡神经元，但耳蜗背侧核的神经元却未检测到明显的凋亡信号；值得注意的是，凋亡信号还出现在更为核心的中枢海马神经元和听皮层神经元。此外，肾脏组织和肝脏组织在用药后18小时也出现大量的凋亡细胞。这些结果表明，联合应用利尿酸钠和顺铂不仅导致大量耳蜗毛细胞凋亡，而且顺铂的神经毒性作用还造成了耳蜗腹侧核大量神经元的凋亡和耳蜗背侧核和海马及听皮层的部分神经元凋亡，顺铂同样导致大量的肾脏细胞和肝脏细胞凋亡，出现在上述各个脏器的细胞凋亡现象与顺铂的耳毒性作用、神经毒性作用、肾毒性作用及肝毒性作用完全一致。

从二甘醇事件看药用辅料的重要性

二甘醇由于其较好的溶解性和保湿性,在工业上有广泛的用途,但有严重的肾毒性.近年来,一些制药厂误把二甘醇当成丙二醇作为药用辅料,加入到注射液或口服液中,致多人死亡.惨痛的教训警示人们,应加强对药用辅料的管理,建立相应药用标准;制剂生产人员要把好采购关和配制关,为患者提供安全有效的药品.

磷霉素对顺铂治疗肺癌患者所致肾毒性的保护作用

代谢组学在天然药物肝肾毒性评测中的应用

代谢组学是20世纪90年代中后期继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后发展起来的一种新技术,它通过考察生物系统中所有代谢产物的动态变化,来研究生物系统的代谢途径阐明代谢物与机体病理生理刺激及遗传因素改变的相互关系.本文在查阅文献的基础上,对近年来代谢组学在诸如雄黄、朱砂、关木通、广防己、附子、稀土元素等中药及天然药物对肝肾毒性评测中的应用进行了综述.

氨磷汀对顺铂所致大鼠肾毒性的防护作用

目的 研究氨磷汀对顺铂所致肾损害的防护作用,并探讨其可能机制.方法 随机将36只大鼠分成3组,即对照组(氯化钠注射液4 ml)、顺铂组(0.006 mg/ml,4 ml)和氨磷汀组(0.2 mg/ml+0.006 mg/ml;4 ml).分别测定体质量、肾脏脏器系数、血清生化指标、尿蛋白含量及N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶、碱性磷酸酶、r-谷氨酰转肽酶活性,并做肾组织病理学检查.结果 氨磷汀组大鼠体质量较对照组低,但显著高于顺铂组.顺铂组大鼠的血清总蛋白、白蛋白均明显低于对照组,而尿素氮、肌酐均明显高于对照组,氨磷汀组与顺铂组相比有明显改善,更接近正常大鼠.氨磷汀组肾脏脏器系数较顺铂组明显下降,肾脏病理学检查显示氨磷汀可明显改善顺铂引起的肾小球充血、肾小管浊肿及管型的病理改变.结论 氨磷汀对顺铂的肾毒性损伤有保护作用.

中药肾毒性的研究进展

目的 研究中药肾毒性产生的原因、机制、肾损伤相关生物标志物及安全评价等,为中药肾毒性的相关研究提供参考信息.方法 通过检索万方、维普及Pubmed等中外数据库中有关中药肾毒性的研究文献,对中药造成肾毒性的原因、机制进行深入分析,归纳了一些较新的肾损伤相关生物标志物以及中药肾毒性评价方法并指出了其优势及可行性.结果 中药引发肾毒性的原因复杂,机制也不十分明确,可能与氧化损伤、诱导细胞凋亡等有关.结论 近年来出现了一些新的肾损伤检测指标,因其特异性和敏感性而得到广泛应用;在安全评价方面,基于细胞的体外评价方法日趋成熟,代谢组学方法也以其独特的优势得到快速发展,加快了中药肾毒性的研究进程.

万古霉素血药浓度监测在心脏外科术后感染患者中的应用

目的:通过监测危重心脏外科术后感染患者的万古霉素血药浓度,分析万古霉素体内浓度达标情况、影响因素、临床疗效及肾毒性发生率.方法:采用前瞻性研究方法,选择2014年8月至2017年5月收入四川省人民医院外科ICU的心脏术后可疑或者确诊为革兰阳性菌感染并使用万古霉素治疗的患者168例,根据患者的基础肌酐清除率分为A组(肾功能不全组,肌酐清除率＜50mL·min-1)和B组(肌酐清除率≥50mL·min-1),于用药第4次前采血送检,高效液相色谱分析法监测药物谷浓度,并分析患者年龄、性别、感染部位、病原学、治疗期间肾功能不全发生率、疗效等资料.结果:共纳入合格患者168例,其中A组96例,B组72例.两组的有效达标率(10～20mg·L-1)为52.1％和61.1％,浓度过低比率分别为18.7％和22.2％,浓度过高比率分别为29.2％和16.7％,差异具有统计学意义(P＜0.05).Logistic回归分析显示,年龄、肌酐清除率、血液净化、液体平衡情况、给药剂量是影响谷浓度的主要因素.A组达标时间明显长于B组[(5.5±1.2)d vs(2.9±1.4)d],差异具有统计学意义(P＜0.05).两组的临床疗效及不良反应比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论:根据《万古霉素应用中国专家共识》给药后达到目标浓度范围的患者比例仍然较低,尤其是肾功能不全患者达标时间延长,需多次调整剂量才能达到目标浓度.但根据浓度监测指导治疗基本可以预防肾毒性的发生,具有较好的临床疗效.

三唑类抗深部真菌药的临床药学进展

1 概述为适应临床抗深部真菌感染的需要,抗深部真菌药逐渐向低毒、广谱和高效的方向发展.如通过改进两性霉素B的剂型而研制出3种脂质型制剂,减少了肾毒性和发热等即刻反应.在筛选新的化学结构寻求新靶点方面开发出β-D-葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类抗真菌药.而三唑类抗真菌药物的开发在优化氟康唑等化学结构,研制出第二代三唑类伏立康唑和开发β-环糊精包合型新制剂等两方面都获得了显著的成就(见表1).本文仅对抗深部真菌感染的三唑类的临床药学进展进行简介.