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体外实验在肾脏毒理研究中的应用与展望
肾脏是药物在体外代谢与排泄的主要器官,它的高血流率和浓缩功能使其对血液中的毒物极其敏感而易受到损害.但是它巨大的储备与代偿功能常会掩盖其功能障碍的迹象,所以肾脏疾病的早期诊断很难.尽管许多关于肾脏毒理的研究已广泛开展,并得出了一定的结论,但是由于肾脏组织结构极其复杂,传统的实验方法在细胞和分子水平的毒性机制探讨受到限制.而体外实验方法的发展,促进了这些方面的精确研究.体外试验是通过在体外维持某一个靶器官或靶细胞,甚至靶分子的正常生理功能,观察受试物对其产生的作用,从而提供毒理学资料的方法,它具有简便、快捷、经济及可直接利用人体细胞等优点,与整体试验一起用于毒理学的研究.
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不同剂型膦甲酸钠针剂的肾脏毒性
膦甲酸钠是一种抗病毒药物,FDA批准该药用于人类免疫缺损病毒(HIV)感染病人巨细胞病毒(CMV)视网膜炎的治疗[1].夏龙和陈华[2]的研究结果认为膦甲酸钠的中毒靶器官为肾脏;有关的药物动力学研究表明膦甲酸钠主要通过肾脏排泄[3].因此膦甲酸钠在临床应用中的主要一个关注点就是对肾脏的毒副作用.本研究目的是观察在相同剂量下不同剂型的膦甲酸钠所产生的毒性是否会有不同,为进一步在药物减毒措施方面提供依据.
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铬化合物肾脏毒性研究进展
不同价态的铬具有不同的毒性.三价铬[Cr(Ⅲ)]是人体内不可缺少的一种微量元素,但过量摄入也可能引起健康损害.一般认为六价铬[Cr(Ⅲ)]的毒性比三价铬大1000倍.人体通过各种途径接触或摄入过量含铬化合物均可能引起肾脏损伤,引起肾功能及尿中酶和蛋白含量的改变,严重的可能导致肾脏坏死.本文对含铬化合物在人体内的吸收与代谢及其对肾脏的损害方面的研究进展进行了综述.
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邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯对小鼠肾脏损害及氧化应激机制的研究
目的 研究邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)的肾脏毒性及氧化应激损伤作用机制；探讨相关影响因素.方法 建立小鼠DEHP肾损伤模型:选择昆明4周龄小鼠60只,体重(20±2)g,雌雄各半,随机分为6组,每组10只.O组为空白对照组,A组给予DEHP 750 mg/kg,B组给予DEHP1 500 mg/kg,C组给予3 000 mg/kg DEHP+ 10％维生素C,D组给予DEHP 3 000 mg/kg,E组给予3 000 mg/kg DEHP+0.5％尼古丁;经食饵和饮水连续自然给食染毒,于染毒第4周末处死.测量小鼠肾脏和体质量的变化,检测不同DEHP染毒剂量组小鼠的血液、肾脏中谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、过氧化氢(H2O2),丙二醛(MDA)等变化.将实验数据进行单因素方差分析(ANOVA).结果 随着DEHP染毒剂量的增加,小鼠体质量逐渐降低(P＜0.05),高剂量组肾脏脏器系数呈现增加趋势.DEHP高剂量组HE染色可见肾脏组织出现以明显充血和水肿为主的损伤,尼古丁干扰组为严重.维生素C呈现良好的肾脏保护作用.氧化应激相关物质的改变:血液中的GPX活性由对照组的(471.32±120.24)U/ml降低至E组的(208.75±52.92) U/ml (P＜0.05),且有剂量-反应关系;肾脏中GPX活性降低(P＜0.05),同时肾组织中H2O2含量由(407.74±328.83) mmol/mg蛋白增加到(1 674.98±376.07) mmol/mg蛋白(P＜0.05),血液中H2O2含量也随着DEHP的剂量增加而增加(P＜0.05);肾组织中MDA含量增加(P＜0.05);同时维生素C的保护作用和尼古丁的协同作用也有体现.结论 DEHP具有小鼠肾脏毒性,其作用机制可能与氧化应激有关,抗氧化剂维生素C对DEHP所致肾脏损伤具有抑制作用.
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吸烟接触镉对糖尿病患者肾功能的影响
糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一,严重威胁糖尿病患者的健康.肾脏也是镉(Cd)毒性作用的主要靶器官[1].近年来有研究发现,糖尿病可能对镉的肾脏毒性易感.吸烟是环境中接触镉的主要方式.烟草通常蓄积有镉,吸烟者每天通过呼吸道吸收约1～3 μg/d[2].我们选择上海市某社区中的糖尿病患者作为研究对象,研究镉接触对糖尿病患者肾功能的影响.
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蛋白尿肾脏毒性发生机制的研究概况
慢性肾脏病(CKD)的进展是一个不可逆转的过程,其发展是以肾功能进行性下降,细胞外基质(ECM)在细胞外大量聚集而致的广泛肾纤维化为特征,终出现终末期肾功能衰竭[1].这个过程不仅给患者造成了极大的生理、心理、经济压力,也给社会带来了沉重的负担.
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扶正制毒配伍降低雷公藤肾毒性研究进展
雷公藤对治疗类风湿性关节炎等自身免疫功能亢进性疾病具有肯定疗效.近年来其抗炎,抗肿瘤,免疫调节,抗生育以及抗人类免疫缺陷(HiV)病毒和治疗阿耳茨海默氏病等作用,已成为目前国内外研究的热点.但雷公藤临床使用过程中易出现多脏器毒性损伤,尤其是肾脏毒性发生频繁且中毒后果严重,致使雷公藤的使用和推广受到了限制.本文借鉴前人使用雷公藤用药规律的经验,深入归类分析,探索和总结中医处方的规律,并依据“异类相制”理论指导下的“扶正制毒”中药配伍方法,提出了雷公藤肾毒性配伍减毒的组方原则,针对雷公藤导致的毒副症状,利用中医中药辨证筛选出合适的药物与之配伍减毒,依法遣药组方,发挥其相辅相成、相反相制的综合作用,以期为提高雷公藤临床应用的安全性提供参考.
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茜草醇提物对大鼠肝、肾及结肠的毒性
目的:观察茜草70％乙醇提取物长期给药对大鼠肝、肾及结肠毒性的影响,为临床合理用药提供一定的依据.方法:在SPF级实验条件下,将48只Wistar大鼠随机分为空白组和茜草高、中、低剂量(30,10,5 g·kg-1,分别相当于临床人拟定剂量的36,12,6倍)组,每组12只,雌雄各半.空白组给予等体积蒸馏水,连续灌胃给药60 d.给药期间,观察记录大鼠的一般情况(行为活动,精神状态,饮食量,毛色光泽,大小便颜色);停止给药后,观察动物的血液生化指标、脏器系数及病理组织学变化等.结果:与空白组比较,茜草各剂量组大鼠肝,肾及脾脏器指数明显增大(P＜0.05);丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的水平显著升高(P＜0.01);雄性大鼠β2-微球蛋白(β2-MG)和胱抑素C(Cys-C)明显升高(P＜0.05,P＜0.01),雌性大鼠仅茜草高剂量组β2-MG显著升高(P＜0.01),胱抑素C(Cys-C)与空白组比较无统计学差异.茜草各剂量组尿素氮(BUN)与空白组比较无统计学差异,茜草各组肝、肾组织形态与空白组比较没有明显的病理改变.茜草各剂量组雌雄大鼠的结肠组织形态、结肠黑色素染色和结肠上皮细胞凋亡率与空白组比较均无明显变化.结论:茜草70％乙醇提取物长期给药剂量≥5 g·kg-1,具有轻微的肝、肾毒性;对结肠无毒性作用,不能导致大鼠结肠黑变病的发生.
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同仁安神丸的安全性评价
目的:通过对同仁安神丸长期用药的安全性评价,明确其潜在的毒性作用及可逆性、毒性靶器官、无不良作用剂量及用药时间,为临床安全用药提供依据.方法:SD大鼠随机分为4组,正常组(每日灌胃给予饮用水)和同仁安神丸高、中、低剂量组(含生药6.4,3.2,1.6 g ·kg-1).每日灌胃1次,连续给药3个月.分别于给药1,3个月和停药2个月后解剖并分析血液生化、血液细胞、尿常规、脏器系数和组织形态学等指标.结果:给药1个月,除高剂量组体重降低、饲料消耗量减少外,血液细胞、生化、尿常规、脏器系数等指标及脏器组织病理学检查等均未见明显与毒性相关的变化.给药3个月,高剂量组雌性动物的天门冬氨酸氨基转换酶(AST),肌酸激酶(CK)较正常组显著增高;病理检查可见肝细胞、肾小管轻度变性和肾间质炎性浸润等病理变化,其他血液生化学指标及血液学、尿常规、脏器系数等指标均在该品系动物的正常值范围内,故不认为有毒性学意义.停药2个月后,高剂量组上述肝功能指标和肝、肾组织形态学基本恢复正常.结论:高剂量组大鼠长期给药时,可见轻度肝肾毒性损伤.给予同仁安神丸3个月的无明显不良作用剂量(NOAEL)为3.2 g·kg-1·d-1,相当于临床剂量的29倍.临床上服用该药时,应严格控制剂量,服药时间不宜过长.
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朱砂对大鼠的肝肾毒性研究
目的:研究朱砂的肝、肾毒性特点,提出朱砂安全用药剂量和用药时间建议,为朱砂的临床安全用药提供科学依据.方法:小鼠单次灌胃给药,测定大耐受量.采用SD大鼠随机分为对照组和朱砂0.025,0.05,0.1,0.4,0.8 g·kg-1·d~(-1)(相当于《中国药典》剂量高限的1/2,1,2,8,16倍)剂量组.各剂量组均每日灌胃给药1次,连续3个月,于给药后1,2,3个月和停药1个月,测定尿液定性、血常规以及血清生化指标,并观察肝、肾、心、脑等主要脏器的组织形态学变化,确定无明显不良作用水平(NOAEL).结果:朱砂在HgS为98%、可溶性汞为21.5μg·g~(-1)情况下,给小鼠单次灌胃给药大耐受量达到24g·kg~(-1)(等于摄入可溶性汞516μg·kg~(-1)),相当于人日用量约3 000倍,未见明显毒性反应.朱砂超过一定剂量用药达到1个月以上,肾脏和肝脏均可见与朱砂毒性有关的病理改变,其中,肾脏对朱砂更为敏感.大鼠灌胃朱砂1个月和3个月的无明显毒性剂量分别为0.1,0.05 g·kg~(-1)·d~(-1)(累积摄入可溶性汞64.5,96μg·kg~(-1)).按照安全系数为60计算出人服用朱砂的日允许摄入量(acceptable daily intake,ADI)约为0.000 9～0.001 7 g·kg~(-1)·d~(-1),相当于60 kg人日用剂量为0.05～0.1 g.结论:反复使用朱砂时,建议在可溶性汞含量≤21 μg·g~(-1)的条件下,朱砂的用药剂量不宜超过0.05～0.1 g,用药时间不宜超过2周.
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含马兜铃酸中药的肾脏毒性研究概况
近年来马兜铃酸和含马兜铃酸中药的肾脏毒性研究结果表明,马兜铃酸和含马兜铃酸中药引起的肾脏毒性部位主要是肾小管,肾小球病变不明显.大剂量短期用药引起的病变以急性肾小管上皮细胞变性和坏死为主,而长期用药可能引起慢性肾间质纤维化并呈进行性发展.其引起的急、慢性肾损害严重时可发生肾功能衰竭.临床上应用这类中药时应密切监测肾脏功能,注意用药剂量和用药时间,防止肾毒性的发生.
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长期小剂量应用关木通对部分肾切除大鼠肾脏的影响
目的:了解长期小剂量应用关木通是否可加重慢性肾衰竭大鼠肾脏损害.方法:采用5/6肾切除方法复制大鼠慢性肾衰竭模型,第1组给予与药典剂量相当(1g/kg)的关木通煎剂,第2组给予关木通3g/kg,第3组给予相同量的自来水,均每天灌胃1次,共8周,观察血清肌酐、尿素氮、尿蛋白含量以及肾脏形态变化.结果:8周后,第2组血清肌酐、尿素氮和尿蛋白排泄量显著高于第3组[分别为(165.0±15.6)和(109.8±10.0)μmol/L,(27.8±3.6)和(18.7±2.5)mmol/L,(68.2±10.1)和(44.6±8.5)mg/24h,P值均＜0.05],肾间质病变和肾小球硬化程度也较重.结论:慢性肾衰竭大鼠对小剂量关木通的肾脏毒性作用的易感性增加,长期小剂量应用关木通可显著加速慢性肾衰大鼠肾脏损害进程.
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对比利时肾病(中草药肾病)成因和中药致癌之说的质疑
欣闻中国有关部门将含马兜铃酸的中药的毒副作用立为重大科研课题研究,笔者特别撰写此文,介绍含马兜铃酸的广防己中毒事件的部分经过以及在西方造成的社会影响.并指出有关比利时肾病的诸多学术争议,同时对所谓"中药可能致癌"的观点提出质疑.到目前为止(2001年12月),从MEDLINE可查到的英文文章大多数肯定含马兜铃酸的中草药的肾脏毒性作用和致癌性.但是关键的问题是:按常规剂量服用含少量马兜铃酸的中药是否会有同样毒副作用?此问题尚无答案.希望深入的科学研究将回答许多现在还悬而未解的问题.2000年6月8日美国权威的临床医学杂志--<新英格兰医学杂志>发表了一篇比利时医学研究者Nortier等人撰写的题目为"泌尿系统癌症与服用中药(广防己)有关"的研究报告(1).当天<纽约时报>就发布了"中药可能致癌"的新闻消息(2),美国各大报纸、电台、电视台也都相继发了新闻,此消息在西方社会产生了很大的反响.美国食品和药品管理局(FDA)同时在网上列出了广防己等数十种含有马兜铃酸的草药和相关产品:包括马兜铃、木通、青木香等多味中草药和八正丸、当归四逆丸、跌打丸、龙胆泻肝丸、冠心苏合丸等14种中成药,警告生产商、零售商、消费者这些草药有肾脏毒性和可能致癌.不久,FDA正式发文禁止了一些相关产品的销售.还责令(名为建议)有关批发商和生产商收回含马兜铃酸的产品,中国大陆某药厂生产的中药浓缩颗粒也在指定收回的产品之列.此举不仅仅限于美国,英国、法国、比利时、加拿大,东南亚一些国家等也先后采取了类似的行动.
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生川乌与生半夏不同比例配伍对大鼠肾脏毒性的影响
目的 探讨生川乌与生半夏的配伍比例与大鼠肾脏毒性的关系. 方法 按1∶0、4∶1、2∶1、1∶1比例制作生川乌、生半夏冻干粉.将50只SD大鼠随机分为正常对照组、生川乌组、川乌4半夏1组、川乌2半夏1组、川乌1半夏1组,每组10只.保证各给药组大鼠生川乌给药剂量均为0.8 g/kg的前提下,按比例灌胃给予各给药组冻干粉溶液4 ml/kg,正常对照组给予等体积生理盐水.灌胃4周末次给药后24h及停药2周时测定大鼠尿液中微量白蛋白(mAlb)、转铁蛋白(TRF)和血清中尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、β2微球蛋白(β2-MG)含量;计算肾脏指数并进行形态学观察. 结果 给药4周后,除川乌1半夏1组血清BUN外,各给药组大鼠mAlb、TRF、BUN、SCr、β2-MG含量明显高于正常对照组(P＜0.05或P＜0.01);生川乌组、川乌4半夏1组、川乌2半夏1组大鼠肾脏指数明显高于正常对照组(P＜0.05或P＜0.01);生川乌组上述检测指标均明显高于其余给药组(P＜0.05或P＜0.01),川乌2半夏1组与川乌1半夏1组比较差异无统计学意义(P＞0.05).停药2周后,各组肾脏指数、mAlb、TRF、BUN、SCr、β2-MG含量差异无统计学意义(P＞0.05). 结论 生川乌对大鼠肾脏具有明显毒性,生川乌配伍不同比例生半夏后其肾脏毒性降低,且在一定比例范围内毒性随生半夏配伍比例的升高而降低.
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卵巢癌患者术后紫衫醇化疗渗漏1例的护理
卵巢癌化疗是卵巢癌根治性治疗的一部分,而紫杉醇目前是卵巢癌术后化疗的常规一线药物[1].它主要是通过诱导促进微蛋白聚合,微管装配与稳定的作用,从而阻止肿瘤细胞的生长.它的治疗活性被认为是通过破坏微蛋白系统所致.其毒性有过敏反应、骨髓抑制、心脏、肾脏毒性、神经毒性等.另外紫杉醇是一种高效细胞毒索,有很强的细胞毒作用[2].
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超声背向散射积分参数评价顺铂对肾脏毒性的临床研究
目的 探讨超声背向散射积分参数(IBS)在评价顺铂(DDP)对肾脏毒性方面的临床应用价值.方法 实验组(A组)为30例接受顺铂联合化疗4周期以上的患者,对照组(B组)为25例为无任何肾脏疾病史的健康成人.应用HP Sonos5500型超声诊断仪对两组受试者肾脏进行IBS参数测定.结果 A组肾脏IBS及IBS%均较B组显著增高(P＜0.01);且根据CTC3.0毒性评价标准,A组中未出现肾脏损伤及出现肾脏损伤者肾脏IBS及lBS%均高于B组(P＜0.01,P＜0.01).结论 超声背向散射积分参数可以定量地评价顺铂对肾脏的毒性,尤其是对肾脏的早期损伤的评价较临床更为敏感.
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非甾体类抗炎药与心血管血栓发生的相关性(一)
非甾体类抗炎药(NSAIDs)具有良好的解热、镇痛和抗炎的功效,是使用广泛的一类药物.以阿司匹林为代表的NSAIDs主要用于预防心血管疾病、缓解较小的创伤或头痛发热引起的不适以及减轻各种炎症性和退行性关节病引起的剧烈疼痛.但在使用过程中可出现毒副作用,主要表现为胃肠道反应和肾脏毒性.为了减小NSAIDs对胃肠和肾的副作用,并保持其抗炎止痛的作用,研究者致力开发研制对环氧合酶(COX)-2抑制相对较大、而对COX-1抑制相对较小的药物.
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草酸铂的特殊毒性
目的探讨抗瘤新药草酸铂的毒性,尤其是临床尚未报道的毒性.方法对用草酸铂为主方案治疗的108例胃肠肿瘤患者的临床资料进行回顾性分析.结果除常见毒性外,尚发现草酸铂致肾衰1例,耳毒性3例.结论对老年,原有耳、肾脏病变者在应用草酸铂过程中仍应注意肾衰及听力损害的可能.
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细胞毒抗癌药物肾脏毒性研究现状
细胞毒化学药物治疗(化疗)是癌症主要治疗手段之一，在提高癌症患者治愈率和改善生存质量的同时，不可避免地会产生许多毒副作用，如肾毒性、心脏毒性、骨髓毒性等。如何防治毒副作用的发生发展，是肿瘤内科治疗的重要研究课题之一。现将近年来对细胞毒抗癌药物所致肾脏毒性的防治概况作一简要回顾。……
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月季花总黄酮对Beagle犬13周重复给药毒性实验研究
目的 研究连续灌胃给予月季花总黄酮对Beagle犬产生的重复给药毒性作用.方法 正常Beagle犬40只,分为月季花总黄酮0.9、0.3、0.1 g·kg-13个剂量组和溶剂对照组,每组灌胃给予相应的药物溶液,每天1次,连续13周,以其体重、血液学、血液生化学、脏器系数、组织病理学检查为指标,全面评价其对Beagle犬的毒性作用.结果 月季花总黄酮0.9 g·kg-1剂量可引起Beagle犬肾功能指标(BUN、CR)和肾脏系数明显增加,组织病理学检查结果显示肾皮质肾小管上皮细胞可见空泡变性,坏死、细胞核消失等.结论 灌胃给予月季花总黄酮0.9 g·kg-1对Beagle犬有一定的肾脏毒性.
