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吐温80的安全性研究进展
吐温80(Tween 80,polyoxyethylene 80 sorbitan monooleate,聚山梨醇酯80),是一种非离子型表面活性剂,可用作乳化剂、分散剂、增溶剂或稳定剂等,并广泛应用于药物、食品等,其含量从不足1%～12%不等[1].国外对吐温80的安全性进行了深入的研究,已经积累了大量的资料,现对国外吐温80安全性研究结果进行总结,以供药物非临床研究及临床研究参考.
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食蟹猴静脉注射重组人鼠嵌合抗EGFR单克隆抗体AV02重复给药毒性研究
目的:评价食蟹猴静脉重复注射重组人鼠嵌合抗EGFR单克隆抗体AV02的安全性,为临床设计人用剂量及临床毒副反应的监测提供参考依据.方法:将食蟹猴随机分为4组,分别为溶媒对照组、AV02低、中和高(12/7.5,38/24,120/75 mg·kg-1)剂量组,每组8只,雌雄各半.静脉注射给药,每周1次,连续26周,恢复12周,进行各项毒理学指标检测.结果:AV02多次静脉给药,临床观察可见各剂量组动物皮肤均出现皮疹、干燥粗糙、红斑、脱屑、龟裂、脱毛等反应,病理组织学检查也出现相应的皮肤损伤.中、高剂量组在给药期13,26周可引起ALB,A/G降低,ALT,γ-GT,GLDH升高,恢复期可恢复;并可引起肾脏脏器重量和脏器系数高于对照组.免疫原性检查中,低剂量组有1例动物检出抗药性抗体.除上述反应外,摄食量、体重、体温、血液学、免疫球蛋白、心电图、血压、尿液分析、骨髓、眼科检查均未见与受试物相关的改变.结论:食蟹猴连续静脉注射AV02 26周,主要毒性反应为与药理作用相关的皮肤毒性、可逆性的肝脏功能性损伤、代偿性肾脏增大及发生率极低的免疫原性反应,提示临床试验时应密切关注上述指标的变化.这些研究结果为国产重组入鼠嵌合抗EGFR单克隆抗体进入临床试验奠定了基础.
关键词： 重组人鼠嵌合抗EGFR单克隆抗体 食蟹猴 重复给药毒性 免疫原性 -
复方一枝蒿颗粒对幼龄大鼠重复给药毒性研究及其评价方法探索
目的:探索合理的幼龄动物中药毒性评价方法,观察幼龄大鼠长期给予复方一枝蒿颗粒后的毒性反应.方法:120只幼龄SD大鼠随机分入0,5.0,10.0和24.6 g· kg-1·d-1剂量组,每组30只,雌雄各半;各剂量组动物每天灌胃(ig)给药2次,共1个月;给药期结束时剖杀2/3的动物,剩余动物恢复观察2周.探索动物年龄和发育毒性指标的选择方法,检测一般状况、体重、摄食、生理、血液学、血液生化学、凝血、尿液、免疫、激素、脏器系数和病理组织学变化.结果:给药期结束时,中剂量组和高剂量组雌雄动物尿液胆红素(BIL)阳性率显著增高,高剂量组雄性动物血红蛋白(HGB)、红细胞容积(HCT)和活化部分凝血酶时间(APTT)显著降低,但恢复期结束时均可恢复.结论:研究方法满足了中药幼龄动物毒性评价的要求,复方一枝蒿颗粒重复给药1个月,对幼龄大鼠的未观察到不良作用剂量(NOAEL)为10.0 g·kg-1·d-1.当剂量为24.6 g·kg-1·d-1时,可导致幼龄大鼠的部分血液、凝血和尿液指标出现可逆性异常,但不会对生长发育、血液生化学和激素等造成影响.
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Beagle犬灌胃给予二甲基乙酰胺/聚氧乙烯蓖麻油溶媒28 d重复给药毒性研究
目的:通过Beagle犬灌胃(ig)给予二甲基乙酰胺/聚氧乙烯蓖麻油(DMA/CrEL)溶媒的重复给药毒性研究,观察其潜在毒性反应,为临床前安全性评价研究中供试品溶媒的合理选择提供参考依据.方法:将Beagle犬随机分为3组,0.9％ NaCl溶液对照组、溶媒低剂量组(DMA 18.7 mg·kg-1,CrEL 10.5 mg·kg-1)和溶媒高剂量组(DMA 187.3 mg·kg-1,CrEL 105.0 mg·kg-1).每组10只动物,雌雄各半.ig给药,qd,连续给药28 d,恢复期16 d.分别在检疫期、给药结束以及恢复期的不同时间点进行动物的临床症状、体重、摄食量、心电图、尿液、血液学、血清生化以及组织病理学等各项毒理学指标检测.结果:DMA/CrEL溶媒在低剂量下具有较好的安全性,但高剂量下能够引起动物产生明显毒性反应,包括粪便异常、呕吐、进食量和体重下降、尿液BIL增加,血液RBC,HGB,HCT,PT,APTT增加,血清ALT,AST,ALP,TP,TBIL,γ-GT增加,CHO降低,肝脏重量增加、胸腺重量降低,肝脏、胆囊、肾脏和胸腺等器官的异常组织病理学改变.毒性反应具有一定的可恢复性.结论:在临床前安全性评价中应尽量避免使用大剂量的DMA/CrEL作为供试品溶媒,尤其需要特别注意DMA可能产生的毒性反应,合理选择溶媒给予量.
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抗HER2人源化单克隆抗体的重复给药毒性研究
目的:通过对食蟹猴静脉重复给药抗HER2人源化单克隆抗体,进行其临床前安全性评价,为临床设计人用剂量及临床毒副反应的监测提供参考依据.方法:将食蟹猴随机分为4组,分别为溶媒对照组、低(15 mg·kg-1)、中(50 mg· kg-1)和高(150 mg·kg-1)剂量组,每组8只动物,雌雄各半.静脉注射给药,每周1次,连续8周,恢复期为4周,分别在检疫期、首次给药后、给药结束以及恢复期的不同时间点进行动物的临床症状、体温、体重、摄食量、血压、心电图、尿液学、血液学、血清生化以及组织病理等各项毒理学指标检测.结果:多次静脉注射给药,各组动物的临床症状、体重、摄食量、体温、心电图、血压、尿液分析和血液学检测均未发现与供试品相关的异常改变.血清生化结果显示中、高剂量组动物在给药期间以及给药结束后出现血清IgG水平上升以及白蛋白与球蛋白比下降的变化.与溶媒对照组相比较,中、高剂量组动物的血清肌酐及尿素氮(BUN)的极轻微升高.但各组动物与其自身检疫期的测定结果相比,无显著差异.组织病理学分析显示在不同剂量给药组动物发现脾脏和腹股沟淋巴结生发中心出现易染体巨噬细胞增多现象.结论:食蟹猴连续静脉注射抗HER2人源化抗体,总体上动物具有良好的剂量耐受性,但BUN轻微升高也提示进入临床试验时应密关注机体肾功能指标的变化,这些研究结果为国产人源化抗HER2单克隆抗体进入临床试验奠定了基础.
关键词： 抗HER2人源化单克隆抗体 食蟹猴 重复给药毒性 免疫毒性 -
刚离乳大鼠给予百蕊草浸膏粉的重复给药毒性评价方法探索
目的:探索刚离乳幼龄大鼠的中药非临床安全性评价方法,观察给药百蕊草浸膏粉4周对刚离乳SD大鼠的毒性反应.方法:SD幼龄大鼠120只,按体重随机分为4组,每组30只,雌雄各半,分为溶剂对照组,百蕊草浸膏粉低 (浸膏0.6 g·kg-1)、中 (浸膏9.0 g·kg-1) 和高 (浸膏15.0 g·kg-1) 剂量组;PND21开始给药,qd,共4周,给药期结束时剖杀2/3的动物,剩余动物恢复观察2周.探索动物年龄和发育毒性指标的选择方法,检测一般状况、体重、摄食量、生长发育、血液学、血液生化学、凝血、尿液、免疫、激素、脏器系数和病理组织学变化.结果:15.0 g·kg-1高剂量组雌雄幼龄大鼠的生长发育指标 (雄鼠顶臀长减少,雌鼠阴道张开时间延迟),血液学指标 (网织红细胞计数RET#和RET％增加趋势明显),脏器重量,脏体比和脏脑比 (胸腺减轻、肾脏或肝脏增加),雄性幼龄大鼠体重降低,血生化指标 (ALT,BUN和TBIL增加) 等有所改变.受试物对雄性幼龄大鼠的影响更加明显,但影响均可逆.结论:在本试验条件下,百蕊草浸膏粉灌胃幼龄SD大鼠4周,无毒性反应剂量 (no observed adverse effect level,NOAEL) 为浸膏9.0 g·kg-1 (相当于生药量164.9g·kg-1),是以临床剂量换算的大鼠等效剂量的32.3倍,是临床使用剂量的194倍.
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注射用右旋雷贝拉唑钠Beagle犬13周重复给药毒性实验研究
目的 研究重复静脉给予注射用右旋雷贝拉唑钠13周对Beagle犬产生的毒性,并与注射用雷贝拉唑钠进行比较.方法 正常Beagle犬50只,分为注射用右旋雷贝拉唑钠2.5、10、40 mg·kg-13个剂量组、注射用雷贝拉唑钠40 mg·kg-1对照组和溶剂对照组,每组静脉滴注给予相应剂量的药物溶液,每天1次,连续13周,停药恢复4周.每周称量1次体重,给药前、给药结束及恢复期结束进行体温、心电、眼科、尿液和粪便检查;采血进行血液学、血液生化学指标检测;给药结束及恢复期结束剖检进行脏器相对重量和组织病理学检查.结果 注射用右旋雷贝拉唑钠40 mg·kg-1剂量下可引起部分动物给药后即刻发现自主活动减少、呼吸急促、流涎、俯卧等症状,血液学指标RBC、HGB、HCT降低,血清生化学指标TP、ALB降低、TC、TG、BUN升高,肝脏相对重量增加以及甲状腺病理组织学病变.结论 重复静脉给予注射用右旋雷贝拉唑钠的主要毒性靶器官为肝脏、肾脏和甲状腺,相同剂量下毒性与注射用雷贝拉唑钠基本一致;犬大无毒反应剂量(NOAEL)为2.5 mg·kg-1.
关键词： 注射用右旋雷贝拉唑钠 重复给药毒性 甲状腺 Beagle犬 -
月季花总黄酮对Beagle犬13周重复给药毒性实验研究
目的 研究连续灌胃给予月季花总黄酮对Beagle犬产生的重复给药毒性作用.方法 正常Beagle犬40只,分为月季花总黄酮0.9、0.3、0.1 g·kg-13个剂量组和溶剂对照组,每组灌胃给予相应的药物溶液,每天1次,连续13周,以其体重、血液学、血液生化学、脏器系数、组织病理学检查为指标,全面评价其对Beagle犬的毒性作用.结果 月季花总黄酮0.9 g·kg-1剂量可引起Beagle犬肾功能指标(BUN、CR)和肾脏系数明显增加,组织病理学检查结果显示肾皮质肾小管上皮细胞可见空泡变性,坏死、细胞核消失等.结论 灌胃给予月季花总黄酮0.9 g·kg-1对Beagle犬有一定的肾脏毒性.
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注射用右旋雷贝拉唑钠大鼠13周重复给药毒性研究
目的：研究SD大鼠连续静脉给予注射用右旋雷贝拉唑钠13周的毒性作用。方法选取SD大鼠190只，雌性各半，分为溶媒对照组、注射用雷贝拉唑钠市售对照80 mg·kg-1组、注射用右旋雷贝拉唑钠80、20、5 mg·kg-1组及注射用雷贝拉唑钠、注射用右旋雷贝拉唑钠各剂量毒代卫星组，每天给药1次，连续给药13周，停药恢复4周。试验期间，全部动物每周称量体重和摄食量，给药13周及停药恢复4周时腹主动脉取血进行血液相关指标检测，剖检摘取脏器进行组织病理学检查；卫星组动物分别于首次和末次给药后颈静脉采血进行毒代动力学检测。结果注射用右旋雷贝拉唑钠80、20 mg·kg-1剂量下可导致大鼠出现呼吸急促、步态不稳、俯卧不动等症状，血液中RBC、HGB、HCT含量降低、甲状腺出现小滤泡形成增多，停药4周后血液学异常指标均恢复正常，但甲状腺病理学改变未能完全恢复。结论重复静脉注射给予注射用右旋雷贝拉唑钠80、20 mg·kg-1剂量下可导致SD大鼠红细胞相关指标可逆性改变、甲状腺病理改变。
关键词： 注射用右旋雷贝拉唑钠 注射用雷贝拉唑钠 重复给药毒性 毒代动力学 -
牛蒡子苷元大鼠28天重复灌胃给药毒性研究
目的观察SD大鼠连续28天灌胃给予牛蒡子苷元的毒性反应，为临床用药安全提供参考。方法健康SD大鼠120只，雌雄各半，分为4组：溶媒对照（0.5﹪羧甲基纤维素钠溶液）组、牛蒡子苷元12、36、120 mg·kg-1组，每组30只动物。每日灌胃给药1次，给药体积为10 mL·kg-1，连续给药28天，停药观察4周。实验期间，每天进行一般状态观察；每周测定1次摄食量；给药期每周称量体重2次，恢复期每周1次。给药期结束及停药4周时，各组动物分别进行尿常规、血液学、凝血指标、血液生化学、血清电解质及病理组织学检查。结果动物一般状态正常，摄食量、尿常规、血液学、凝血指标、血清电解质等指标均未出现异常改变（P>0.05）。在给药第1周，牛蒡子苷元120 mg·kg-1组雌性大鼠出现体重增长缓慢（P<0.05）；在恢复期结束时，牛蒡子苷元12 mg·kg-1组肌酐（CREA）值轻微升高（P<0.05），牛蒡子苷元12 mg·kg-1组雄性动物脑绝对重量有所增加（P<0.05）；给药期及恢复期结束剖检后，镜下观察，几乎各组动物均有少数几例心脏、肝脏等个别脏器组织轻度病理性改变，各组间病变例数及病变程度均无差异（P<0.05）。结论本实验条件下，未发现与牛蒡子苷元毒性相关的异常改变，牛蒡子苷元经口给药28天对SD大鼠无明显毒性。
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安特逍胶囊对Beagle犬39周重复给药毒性实验研究
目的 观察连续灌胃给予安特逍胶囊对Beagle犬产生的毒性作用.方法 Beagle犬48只,分为安特逍胶囊120、320、800 mg·kg-1剂量组和溶媒对照组,分别灌胃给予相应药物或溶媒,每天1次,连续39周,检查其一般体征、体重、心电图、血液学、血清生化学、脏器系数、组织病理学等指标.结果 安特逍胶囊给药可引起动物呕吐、流涎、稀便等症状;800 mg·kg-1剂量可导致动物体重下降(P<0.05);320和800 mg·kg-1剂量可引起血清TP、ALB和GLOB等指标发生变化(P<0.05);组织病理学检查未见与药物相关的病变.结论 灌胃给予安特逍胶囊320和800 mg·kg-1剂量对Beagle犬具有一定胃肠道毒性.
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注射用克拉霉素对Beagle犬4周重复给药毒性实验研究
目的 研究连续静脉注射给予注射用克拉霉素对Beagle犬的毒性作用.方法 以正常Beagle犬为研究对象,连续静脉注射给药4周,以其体重、血液生化学、血液学、脏器相对重量、组织病理学检查为指标,全面评价其对Beagle犬的毒性作用.结果 注射用克拉霉素80mg· kg-1剂量可引起Beagle犬肝功能(AST、ALT)和肾功能(BUN)指标异常,组织病理学检查可见肝细胞呈条索状排列,窦周隙增宽,部分肝细胞变性、坏死或出现核固缩以及肾脏毛细血管扩张充血,部分肾小管上皮细胞变性、坏死或发生固缩,停药2周后上述异常指标及病理学改变恢复正常.结论 大剂量注射用克拉霉素重复给药可影响Beagle犬肝肾功能,导致可逆性的肝、肾生化指标异常及病理改变.
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传统药物抗感颗粒幼年大鼠急性毒性及重复给药毒性试验研究
目的 通过幼年SD大鼠急性毒性及重复给药毒性试验,评价传统民族药物抗感颗粒的安全性.方法 急性毒性试验采用大给药量法(36 g·kg-1),观察给药后大鼠毒性反应.重复给药毒性试验分为1、3、9 g·kg-13个给药组和溶剂对照组,对幼年大鼠连续灌胃30天,恢复期4周,检测指标包括一般状况、血液学、凝血、生化、尿指标、激素指标、病理组织学、神经行为指标等.结果 急性毒性试验雌性大鼠36 g·kg-1剂量下体重增长缓慢.重复给药毒性试验在9 g·kg-1剂量下可见红系指标出现变化,主要表现在红细胞数、血红蛋白、红细胞比容轻度降低,网织红细胞轻度增加,恢复期4周后可逆.结论 传统药物抗感颗粒对幼年大鼠无急性毒性作用,重复给药毒性试验未见明显毒性反应剂量为3 g·kg-1.
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多柔比星脂质体注射液与多柔比星注射液大鼠重复给药毒性的比较
目的：研究大鼠连续静脉注射给予多柔比星脂质体注射液和多柔比星注射液后对大鼠产生的毒性作用及毒性异同比较。方法 SD大鼠90只，随机分为溶剂对照组、多柔比星脂质体注射液（1 mg／kg）和多柔比星注射液（1 mg／kg）组。各组大鼠每3 d静脉注射1次，连续给药13次，检测其体重、血液生化学、血液学、脏器系数等指标，并进行组织病理学检查。结果多柔比星脂质体注射液1 mg／kg可引起SD大鼠脱毛和溃疡，体重增长明显延缓，PLT、ALT、BUN升高，ALB降低，心脏和肾脏系数增大，胸腺和睾丸系数减小，组织病理学检查结果显示睾丸曲细精管生精上皮脱落，各级生精细胞消失，部分间质水肿；心脏心肌纤维断裂、溶解，横纹及部分细胞核消失；肾脏出现肾小管透明管型等病理组织学病变。与多柔比星脂质体注射液比较，相同剂量下多柔比星注射液亦可引起以上病变，但大鼠脱毛和皮肤溃疡率降低，肾脏毒性和心脏毒性明显增加。结论多柔比星脂质体注射液与普通注射液比较，心脏和肾脏毒性明显减轻，但皮肤毒性明显增加。
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疏风解毒胶囊口服给药14d对幼鼠的毒性作用研究
目的 观察10日龄健康SD大鼠重复ig给予疏风解毒胶囊(SFJD)后所产生的毒性反应,为SFJD的婴幼儿临床应用提供参考.方法 取10日龄健康SD大鼠30只,分为SFJD组(4 g/kg)和对照组,每天给药1次,连续14d.每天观察动物的死亡率及一般体征,每周2次监测动物体质量变化,观察门齿萌出、张耳、睁眼和腹部出毛的发生时间,考察幼鼠的自主活动及学习记忆能力;在给药结束时进行血液学、血清生化检测及血清睾酮、雌二醇、胰岛素样生长因子含量测定,分析T、B淋巴细胞亚群的变化;并进行系统尸检、脏器质量及系数检查,测定幼鼠麻醉状态下的体长和尾长.结果 给药后幼鼠出现稀便及药物颜色相关的橙色尿液;体质量增长前期减缓,后期改善;尿密度略增加;脾脏质量及肝脏、脾脏、肾脏的脏体系数与脏脑系数增加;有2只幼鼠红细胞计数(RBC)和网织红细胞数(Ret)较对照组显著降低.结论 4g/kg的SFJD ig给药后,幼鼠耐受性较好,临床大剂量长期应用时需关注可能出现的稀便及RBC、Ret降低等情况.
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《药物重复给药毒性试验技术指导原则》和《药物毒代动力学研究技术指导原则》与ICHS4和ICHS3A指导原则的对比研究及实施建议
比较了国内指导原则《药物重复给药毒性试验技术指导原则》和《药物毒代动力学研究技术指导原则》与ICH S4和ICH S3A的对应关系及差异,并对ICH S4及ICH S3A在我国实施的可行性及存在的技术困难和法规障碍进行了讨论,后根据CDE和ICH指导原则的差异对比情况对我国实施ICH S4及ICH S3A给出了建议,以期为国内重复给药毒性试验及药物毒代动力学研究提供借鉴.
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纤维蛋白封闭剂对SD大鼠连续腹腔注射给药14天的毒性研究
目的：评价SD大鼠连续腹腔注射纤维蛋白封闭剂的安全性。方法 SD大鼠雌雄分别按体质量随机分4组，即空白对照组、纤维蛋白封闭剂低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组20只，雌雄各半。3个给药组的给药剂量分别为85.5、171．0和342．0 mg／kg ，每天腹腔注射给药，连续14 d ，恢复期28 d ，进行一般症状、血液学、血液生化和病理组织学等指标检测。结果与空白对照组相比，纤维蛋白封闭剂中、高剂量组大鼠第14天的白细胞计数显著升高，纤维蛋白原显著降低，中、高剂量组大鼠脾脏的脏器重量有增加趋势。组织病理学检查发现部分高剂量动物腹腔出现残留药物引起的纤维肉芽组织包裹。上述变化指标在恢复期结束时基本可恢复。结论大鼠腹腔注射纤维蛋白封闭剂85.5～342．0 mg／kg ，安全剂量为85.5 mg／kg ，毒性剂量为171．0 mg／kg。毒性靶系统或靶部位为血液系统、免疫系统和给药局部，毒性作用可逆。
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Beagle狗口服盐酸脂壬仲胺180天的安全性评价
目的: 评价Beagle狗口服盐酸脂壬仲胺(aliphatic nonyl secondary amine hydrochloride, ANSA)6 mon产生的毒性作用, 提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性,确定无毒反应剂量.方法:本试验设ANSA 8.0、2.0和 0.5 mg*kg-1 3个剂量组,分别相当于人临床拟用剂量的56、14和 3.5 倍;相当于狗有效治疗剂量的64、16和4倍.另设空白对照组.每组Beagle犬6只,雌雄各半.每周给药 6 d,每天口服1次,连续 180 d.结果:8.0 mg*kg-1组动物先后于给药后出现眼球向外眼角上方斜视,结膜下部充血,瞬膜呈半闭合状态,瞳孔对光反射迟纯,精神不振,严重者出现肌肉颤抖.这些症状约在药后 40 min 开始出现,持续约 8 h,第2天完全恢复正常.2.0 mg*kg-1组约2/6动物出现同样症状,但症状较轻.0.5 mg*kg-1组和对照组动物未见异常,病理组织学检查未见Beagle狗给予供试品后造成的直接脏器损伤.各组13项血液学和17项血液生化学指标均在正常范围之内.结论:在本次试验条件下,盐酸脂壬仲胺的无毒反应剂量为 0.5 mg*kg-1.
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大鼠灌胃驱白巴布期片重复给药毒性研究
目的 研究大鼠灌胃给予驱白巴布期片13周重复给药的毒性.方法 选取SD大鼠120只,雌雄各半,分为溶媒对照组及驱白巴布期片1.5、3.0、6.0 g·kg-13个剂量组,每天给药1次,给药容积为10 mL·kg-1,连续给药13周,停药恢复4周.实验期间,每天进行一般状态观察,给药期及恢复期每周测定1次体重,给药结束取20只和恢复期结束取10只动物安乐死,进行血液学、血液生化学、脏器系数和病理组织学检查.结果 驱白巴布期片灌胃给药13周后,大鼠一般状态正常、血液学和血液生化学等指标与溶媒对照组相比无显著性差异(P>0.05),大鼠主要脏器系数均在正常范围内,病理组织学检查未见明显异常.结论 驱白巴布期片≤6 g·kg-1剂量下灌胃给予大鼠未见明显毒性反应,其大无毒反应剂量(NOAEL)≥6 g·kg-1.
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妇清雪莲栓的临床前安全评价研究
目的:妇清雪莲栓的临床前安全性,给临床试验提供参考.方法:进行大鼠阴道内一日给药6次总剂量926 mg/kg的急性毒性试验.重复给药毒性试验中,大鼠按体重随机分为基质对照组和三个不同剂量给药组(76.8,155.2,308.8 mg/kg),经阴道给药,1日2次,连续给药30天.结果:大鼠阴道内一日给药926 mg/kg(约为临床拟用量的192倍),未见明显急性毒性作用.阴道内给药30天的无毒反应剂量为76.8 mg/kg(约为临床拟用量的16倍);给药达155.2 mg/kg(约为临床拟用量的32倍)或以上,可能出现血小板数轻度下降;给药达308.8mg/kg(约为临床拟用量的64倍),除血小板数轻度下降外,还可能出现体重增长缓慢.各脏器未见明显组织学改变.对阴道粘膜无明显的刺激性作用.结论:妇清雪莲栓未见明显急性毒性作用,其重复给药的毒性作用是可逆性的,停药后可恢复,未观察到延迟性毒性作用.
