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急性淋巴细胞白血病耐药机制的研究进展
急性淋巴细胞性白血病是一种从淋巴细胞起源的恶性克隆性疾病.急性淋巴细胞白血病的治疗包括化疗,造血干细胞移植,免疫治疗,分子靶向治疗等,目前在临床上首先以化疗取得完全缓解后再选择其他治疗,但白血病细胞对化疗药物的耐药成为急性淋巴细胞白血病治疗过程中的主要障碍.目前关于急性淋巴细胞白血病耐药机制的研究非常活跃,本文将从经典耐药机制,如膜转运蛋白、基因改变,以及新的耐药机制,如骨髓微环境的改变、微小RNA(Micro RNA)等方面作一综述.
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慢性髓系白血病急变期分子遗传学研究进展
9号和22号染色体相互易位产生Ph染色体及BCR-ABL融合基因,几乎在所有慢性髓系白血病(CML)出现,BCR-ABL编码的蛋白具有持续增高的酪氨酸激酶活性,使白血病细胞异常增殖.急变期是CML的晚期,在此期间常常出现其它附加染色体和分子的改变.大量研究表明,BCR-ABL基因与其他失调的基因共同作用并异常激活下游的信号传导通路,促进了疾病的进展.酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼对大多数慢性期CML患者治疗效果显著.IRIS5年的临床试验显示:用伊马替尼治疗的98%患者达血液学完全缓解,92%患者达主要细胞遗传学缓解,87%患者达完全细胞遗传学缓解.然而,仍有少数慢性期和大多数进展期患者用伊马替尼治疗疗效欠佳.在耐药机制的研究中发现ABL激酶区点突变与临床耐药关系密切.第二代酪氨酸激酶抑制剂可改善伊马替尼耐药,本文就急性变的分子机制、伊马替尼耐药等做一综述.
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TRAIL 诱导细胞死亡及其耐药机制研究进展
肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apotosis-inducing ligand,TRAIL/Apo-2L)是继肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、Fas 配体(Fas ligand,FASL)之后发现的又一 TNF 超家族成员,广泛分布于机体中,在自身免疫疾病及抗肿瘤中扮演重要角色。TRAIL 因其能够选择性地靶向肿瘤细胞而对正常细胞不产生毒性,成为近年来抗肿瘤研究的热点。但随着临床研究的深入,TRAIL 的单药治疗在多种肿瘤细胞中出现耐药现象,这阻碍了 TRAIL 在抗肿瘤治疗中的应用。因此,本文就TRAIL 诱导细胞死亡机制、细胞耐药机制及联合用药策略进行综述。
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非小细胞肺癌耐药相关蛋白与端粒酶逆转录酶、凋亡相关基因蛋白的关系
在前列腺癌、神经母细胞瘤及消化系统肿瘤中均已证实人端粒酶逆转录酶(hTERT)与化疗疗效有关.随着对细胞凋亡研究的深入,人们认识到细胞凋亡是肿瘤细胞在接受各种抗肿瘤药物后的死亡机制,它的抑制可能是带有更普遍性的耐药机制.本研究中我们探讨未治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)中端粒酶hTERT mRNA、细胞凋亡基因产物突变型p53、bcl-2蛋白的表达与多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白(LRP)的关系及意义.
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耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌耐药机制及1型整合酶基因的研究
铜绿假单胞菌(PAE)是医院感染的重要病原菌之一,探讨本地区临床分离的耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌耐药性及金属β内酰胺酶、外膜蛋白通道OprD2基因和1型整合酶基因存在状况有实用意义.用PCR法对金属β内酰胺酶IMP、VIM、SPM、GIM基因和外膜蛋白通道OprD2基因及1型整合酶基因等6种耐药基因进行检测与研究,并用K-B纸片扩散法和微量稀释法测定对庆大霉素等18种抗菌药物的敏感性.
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烧伤患者鲍曼不动杆菌静脉导管分离株耐药机制研究
为建立输液和给药通道烧伤患者经常放置静脉导管,这为细菌入侵机体提供了便利.而鲍曼不动杆菌(Acineto-bacter baumannii,Ab),尤其是多重耐药Ab日益成为医院内感染的重要病原体.我们在研究烧伤患者Ab菌的耐药机制时,发现了一株分离自静脉导管携带9种不同类型耐药基因的Ab菌.
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志贺菌临床株喹诺酮类耐药与gyrA和parC基因点突变
近年来,肠杆菌科细菌对喹诺酮类耐药不断增加,国内外均有报道对喹诺酮类耐药的志贺菌,本文以志贺菌为例,一是了解和掌握杭州市志贺菌临床分离株喹诺酮耐药的流行趋势,对1998-2007年杭州地区分离到的202株志贺菌进行药敏实验,与2005年全国志贺菌药敏监测点进行比较[余华丽,常昭瑞,张立实,等.国家监测点2005年志贺菌菌型分布和药敏结果 分析.中华流行病学杂志,2007,28(4):370-373],分析志贺菌耐喹诺酮类分布情况,预测志贺菌耐喹诺酮类药物的发展趋势.二是探讨志贺菌临床分离株喹诺酮类耐药机制.
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大肠埃希菌中氟喹诺酮耐药机制功能分析
目的 分析拓扑异构酶的突变和外排泵系统在大肠埃希菌(Escherichia coli)氟喹诺酮类药物耐药机制中的作用.方法 本研究通过基因重组技术对大肠埃希菌中拓扑异构酶不同点突变的功能进行了准确测定,同时也对大肠埃希菌中不同外排泵及膜蛋白的功能进行了分析.结果 在不同的菌株中,acrAB或tolC的切除所引起细菌耐药性的变化不同.对拓扑异构酶点突变的功能分析显示,gyrA中的点突变(S83和D87)在喹诺酮耐药机制中起主要作用,没有gyrA上的点突变,parC上的点突变(S80和A108)对细菌的耐药性不产生影响,但单独gyrA上的点突变(S83和D87)也仅导致敏感菌株对萘啶酸耐药,而对其他氟喹诺酮类药物仍表现为敏感.当对喹诺酮敏感的大肠埃希菌K-12同时具备gyrA(S83L和D87N)和parC(S801和A108V)上的点突变后,重组菌株对氟喹诺酮会自然产生耐药性,而并不需要过度表达的外排泵.结论 拓扑异构酶的突变在大肠埃希菌氟喹诺酮药物的耐药机制中起主要作用,对氟喹诺酮药物耐药的菌株通常应同时具备gyrA和parC上的点突变.
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志贺菌耐药特性及对三代头孢菌素耐药机制研究
志贺菌是细菌性痢疾的病原菌,由于第三代头孢菌素在严重细菌性痢疾尤其是儿童菌痢治疗中的广泛应用,使其耐药性日益严重.为了了解温州地区临床分离志贺菌的耐药特点和对三代头孢菌素的耐药机制,我们对从本地区腹泻患者粪便中分离的60株志贺菌,进行TEM、SHV、CTX-M、VEB、PER、GES、OXA等β-内酰胺酶基因的检测和膜外排机制研究.现将结果报道如下.
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铜绿假单胞菌氨基糖苷类耐药性及其修饰酶基因的研究
铜绿假单胞菌是院内感染常见的细菌之一,因其外膜通透性极低的特异性,表现出对多种抗生素的天然耐药.以往的研究多侧重于对β-内酰胺类和喹诺酮类抗生素的耐药机制,而临床工作中发现,铜绿假单胞菌对氨基糖苷类抗生素耐药现象亦非常严重.细菌对氨基糖苷类抗生素耐药主要是由于细菌产生的氨基糖苷类修饰酶(aminoglycosides-modifying enzymes,AME)对进入细胞内的药物分子进行修饰使之失去生物活性而耐药.AME基因型的分布带有明显的地区性和菌株差异,且不同基因型的细菌耐药和流行特征也不同.我们对2003年6月-2004年3月的26株铜绿假单胞菌进行AME基因型分布研究.
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肺炎克雷伯菌多黏菌素耐药机制研究
目的 探讨肺炎克雷伯菌对多黏菌素的耐药机制.方法 对临床分离的3株多黏菌素耐药肺炎克雷伯菌(FK1149、FK1920和FK1934)和3株体外诱导多黏菌素耐药肺炎克雷伯菌(FK660R、FK713R和FK729R),通过PCR检测多黏菌素耐药相关基因,包括pmrAB、phoPQ、mgrB、crrAB、mcr-1和mcr-2;采用PROVEAN平台预测耐药相关蛋白质的生物功能改变情况;采用实时荧光定量PCR检测pmrH、pmrC、mgrB和phoP基因的相对表达量;SDS-PAGE银染试验检测3株临床分离的多黏菌素耐药菌株中是否存在脂多糖(LPS)缺失现象;同时通过接合转移试验检测是否存在耐药性转移的可移动性元件.结果 本研究检测到多黏菌素耐药株中存在PmrA(G53V)、PmrB(T157P和R256G)、MgrB(F44C)和CrrB(E189K)等多种有义突变,在FK713R和FK729R中分别检测到ISkpn14和IS5-like插入序列;所有耐药菌株中均未检测到mcr基因;与对照菌株相比,所有临床多黏菌素耐药菌株和诱导多黏菌素耐药菌株中pmrH和pmrC基因的表达量均增加,phoP和mgrB的表达水平也发生了变化;临床耐药株FK1149中存在LPS部分缺失.结论 本研究中,pmrAB或mgrB基因突变引起的LPS修饰是肺炎克雷伯菌对多黏菌素耐药的主要机制;首次在临床分离的肺炎克雷伯菌中检测到可能与多黏菌素耐药相关的PmrA(G53V)、MgrB(F44C)和CrrB(E189K)突变.
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阴沟肠杆菌喹诺酮类耐药qnr基因的发现
细菌对喹诺酮类药物的耐药机制主要是药物作用靶位的变异、细菌细胞膜通透性改变和/或主动外排系统过度表达导致药物在细菌体内浓度降低,这两种耐药机制由染色体介导引起,不具有水平传播性.近Martinez-Martinez L等发现了一个可编码喹诺酮耐药的多重耐药基因qnr,qnr基因是由可接合质粒介导的喹诺酮类耐药基因,作用机制是其编码的蛋白质对喹诺酮类药物靶位点的保护,从而导致药物治疗失败.本文对2003年9月-2005年6月解放军98医院分离的44株阴沟肠杆菌中qnr基因进行筛查.
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mcr-1及pmrAB介导临床分离大肠埃希菌对粘菌素耐药的机制研究
目的 探究临床分离大肠埃希菌对粘菌素的耐药机制.方法 收集商丘市第一人民医院2010—2017年临床分离的1988株大肠埃希菌,通过琼脂稀释法筛选粘菌素耐药大肠埃希菌,采用微量肉汤稀释法检测包括粘菌素在内的9种临床常用抗菌药物的低抑菌浓度(MIC).PCR检测和测序分析与粘菌素耐药相关基因mcr-1和pmrAB.接合转移试验验证携带mcr-1耐药基因质粒的转移性.S1-PFGE及Southern blot对携带mcr-1耐药基因质粒的菌株进行定位分析.多位点序列分型(MLST)检测粘菌素耐药大肠埃希菌的序列型(ST).结果 通过琼脂稀释法筛选共计获得6株粘菌素耐药大肠埃希菌.药敏试验分析显示,6株菌均表现为多重耐药表型.通过PCR检测与测序分析显示,6株菌中有4株菌携带mcr-1,其余两株菌中存在pmrB基因突变导致的氨基酸替换(L167P).接合转移试验、S1-PFGE及Southern blot杂交分析显示,4株mcr-1阳性大肠埃希菌的质粒位于大小约为60 kb可接合性质粒上.MLST分析显示6株菌间存在6种不同的ST型.结论 本研究中mcr-1及pmrAB基因的突变是介导大肠埃希菌对粘菌素耐药性产生的主要机制.临床中须进一步监测粘菌素耐药大肠埃希菌的产生与传播,合理使用抗菌药物,防止粘菌素耐药菌株的扩散.
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产气肠杆菌中发现碳青霉烯酶KPC-2型
肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae Carbapenemase,KPC),属A类β-内酰胺酶.2010年3月25日我们从一家三等甲等医院老年患者的痰液中分离到1株碳青霉烯类耐药的产气肠杆菌(标本编号:20100323BAA049,经gyrA和parC基因扩增与测序,GenBank比对确认).为了解该菌株的β-内酰胺类耐药机制,我们采用E-test法检测了该菌对26种抗菌药物敏感性,并进行了A类、B类、C类、D类等4类41种β-内酰胺酶基因检测,用改良的三维试验法检测AmpC酶、ESBLs和金属β-内酰胺酶活性,用改良Hodge试验法检测碳青霉烯酶活性.
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MRSA全基因结构及SCCmec分型的意义
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S.aureus,MRSA)1961年首次在英国报导,因其耐药谱广、耐药性高、传播速度快而成为全世界关注的焦点,其鉴定、分型、基因结构、致病机理、耐药机制和耐药基因传递方式均成了研究的热门课题.
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肺炎支原体大环内酯类抗生素全球耐药现状和耐药机制研究进展
肺炎支原体已成为社区获得性肺炎的首要致病菌,每3~7年在世界范围内暴发流行一次,其引起的临床症状多样化.自2000年开始,肺炎支原体的大环内酯类抗生素耐药现象快速增长,席卷全球多个国家,在某些地区其耐药率甚至高达100% ,给人类的健康带来了巨大威胁.本文将对肺炎支原体的全球耐药状况和耐药机制等方面进行综述.
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肿瘤免疫治疗的耐药机制研究进展
肿瘤免疫治疗是利用机体免疫系统特异性识别和杀伤的原理来达到治疗肿瘤的目的 .目前研究比较热门的肿瘤免疫治疗主要包括PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体、CAR-T和TCR-T等,并在临床上已观察到前所未有的持久反应,然而仍有部分患者不能从这些免疫治疗中获益;此外一些患者即便获得缓解,一段时间后又复发,表现出对免疫治疗的耐药.从发生时间来看,肿瘤免疫治疗耐药可分为原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药,这些耐药可发生在肿瘤免疫应答过程中的每一个环节.本文将对肿瘤免疫治疗的耐药机制进行综述,并为其联合治疗以克服耐药提供理论依据.
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转座子介导的肺炎链球菌耐药水平传播机制
目的 探索转座子介导的耐药基因水平转移在肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae,Sp)耐药传播中的作用.方法 采用长片段聚合酶链反应(long and accurate PCR,LA-PCR)、DNA序列分析、Southern blot、脉冲场凝胶电泳(PFGE)等方法 分析3株不同遗传背景的Sp中转座子的种类、结构,用转化实验分析不同菌株之间耐药性转移方式.结果 (1)Sp中携带mefE的mega元件插入到接合转座子Tn916上形成复合转座子Tn2009-like,其序列与Tn2009具有99%同源性,染色体插入位点完全不同.(2)临床分离的多重耐药Sp(ET86)染色体184 kb和155 kb片段上同时携带Tn1545、Tn917和Tn2009-like,体现出携带耐药决定子的遗传元件集中分布的趋势.另外2株不同耐药表型的Sp分别携带1或2种转座子.(3)转座子上耐药基因可通过转化转移.结论 Sp染色体上转座子可捕获其他耐药元件形成复合转座子,且不同的转座子可在染色体上集中分布、协同作用,促进耐药性的传播和进化.
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鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类药物耐药机制的研究
目的 调查耐药鲍曼不动杆菌β-内酰胺酶基因型流行情况,为医院合理使用抗菌药物提供参考依据.方法 用聚合酶链反应(PCR)方法对7株鲍曼不动杆菌的8种相关β-内酰胺酶基因型(TEM、AmpC、VIM、IMP、PER、GES、VEB、SHV)进行检测,并通过琼脂凝胶电泳后进行成像验证.结果 7株鲍曼不动杆菌中blaTEM染色体检测阳性有7株、质粒阳性7株;blaAmpC染色体阳性3株、质粒阳性6株;blaPER染色体阳性4株;其余β-内酰胺酶基因未检出,其中有1株同时携带有3种耐药基因型.结论 β-内酰胺类药物耐药基因以TEM型为常见,其次为ampC型、PER型,其余型未见发现;同一株耐药菌可携带多种耐药基因.
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白念珠菌耐药机制及治疗的研究进展
白念珠菌是目前常见的局部及系统真菌感染,随着抗真菌药物的广泛使用,其耐药性明显增强.研究表明,耐药性形成主要原因为耐药相关基因如ATP 结合盒转运蛋白超家族和主要易化扩散载体超家族等表达异常,生物膜形成.而联用抗真菌药物、中药、植物提取物及抗真菌新药的使用,可抑制耐药菌株的生长.