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基因突变与结核分支杆菌对喹诺酮类药物耐药性的研究进展
随着喹诺酮类药物研制的发展,一些新的喹诺酮类药物在耐多药结核病(MDR-TB)的治疗中已发挥了重要作用.但随着用药时间的延长和使用人群的增多,部分结核分支杆菌已对喹诺酮耐药.像其他细菌的耐药机制一样,结核分支杆菌对喹诺酮耐药也与靶基因突变有关.但确切机制还不是很清楚,本文复习了相关文献,就结核分支杆菌耐喹诺酮类药物的分子机制进行综述.
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医院肠杆菌科细菌质粒介导喹诺酮耐药机制研究
目的 研究质粒介导的喹诺酮耐药基因在医院内的流行情况,检测菌株的耐药性,分析菌株间的同源性. 方法 收集临床分离的耐喹诺酮产超光谱β-内酰胺酶(ESBLs)肠杆菌科细菌,利用PCR方法对质粒耐药基因进行检测,阳性菌株进行接合试验,然后检测药物对供体菌、受体菌和接合子小抑菌浓度(MIC)值的变化,通过脉冲场电泳检测菌株间的同源性. 结果 所有菌株均未检出耐药基因qnrA与qnrC,其他7种耐药基因如qnrB均阳性,且部分菌株携带多个耐药基因.阳性菌株接合子对喹诺酮的耐药性增强并且有些质粒携带多种耐药基因,脉冲场电泳分析大肠埃希菌喹诺酮耐药株主要以发散为主,肺炎克雷伯菌主要以相对暴发流行为主. 结论 携带β-内酰胺酶基因的菌株,质粒介导的喹诺酮耐药基因检出率高,二者呈一定程度的共存.携带喹诺酮耐药基因的质粒水平转移,细菌对喹诺酮的耐药性增强,在免疫力低下人群,耐药菌株的传播更为迅速.
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志贺菌临床株喹诺酮类耐药与gyrA和parC基因点突变
近年来,肠杆菌科细菌对喹诺酮类耐药不断增加,国内外均有报道对喹诺酮类耐药的志贺菌,本文以志贺菌为例,一是了解和掌握杭州市志贺菌临床分离株喹诺酮耐药的流行趋势,对1998-2007年杭州地区分离到的202株志贺菌进行药敏实验,与2005年全国志贺菌药敏监测点进行比较[余华丽,常昭瑞,张立实,等.国家监测点2005年志贺菌菌型分布和药敏结果 分析.中华流行病学杂志,2007,28(4):370-373],分析志贺菌耐喹诺酮类分布情况,预测志贺菌耐喹诺酮类药物的发展趋势.二是探讨志贺菌临床分离株喹诺酮类耐药机制.
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养殖动物分离的大肠埃希菌质粒介导喹诺酮耐药机制的研究
目的 调查养殖业动物大肠埃希菌对喹诺酮类抗生素的耐药情况,阐明耐药机制,为控制畜牧养殖业滥用抗生素提供依据.方法 从7省市9家养殖场采集鸡和猪的肛门拭子样本,分离并鉴定其中的大肠埃希菌,PCR扩增筛选其中的质粒上的喹诺酮耐药基因qnrA、qnrB、qnrS、qnrC、qnrD和aac(6')-I 6-cr,并进行测序和药敏试验,通过接合试验以确定耐药基因的可转移性以及在喹诺酮耐药中的作用.结果 在818株大肠埃希菌中检出38株qnr阳性菌株和75株aac阳性菌株,其中gyrA突变的有15株,parC突变的有13株.结论 养殖业动物分离大肠埃希菌对喹诺酮的耐药性较为普遍,质粒介导的喹诺酮耐药作为一个重要的机制参与其中,提示应加强食源性细菌耐药性的监测.
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阴沟肠杆菌喹诺酮类耐药qnr基因的发现
细菌对喹诺酮类药物的耐药机制主要是药物作用靶位的变异、细菌细胞膜通透性改变和/或主动外排系统过度表达导致药物在细菌体内浓度降低,这两种耐药机制由染色体介导引起,不具有水平传播性.近Martinez-Martinez L等发现了一个可编码喹诺酮耐药的多重耐药基因qnr,qnr基因是由可接合质粒介导的喹诺酮类耐药基因,作用机制是其编码的蛋白质对喹诺酮类药物靶位点的保护,从而导致药物治疗失败.本文对2003年9月-2005年6月解放军98医院分离的44株阴沟肠杆菌中qnr基因进行筛查.
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拓扑异构酶基因突变在脲原体对喹诺酮耐药中的作用
脲原体是引起泌尿生殖系感染性疾病的重要病原之一,包括2个生物群,14个血清型,其中血清型1、3、6、14属于生物Ⅰ群,其余10个血清型属于生物Ⅱ群.后来,Femández Molina等[1]对脲原体进行基因分析,又把其分为2个基因群Ureaplasma parvum(微小脲原体,Up)和Ureaplasma urealyticlun(解脲脲原体,Uu),分别与生物á和Ⅱ群完全吻合.
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慢性阻塞性肺疾病合并铜绿假单胞菌感染毒力基因与喹诺酮类药物的耐药性分析
目的 通过研究慢性肺阻塞性疾病合并铜绿假单胞菌感染患者,多重耐药铜绿假单胞菌毒力基因exoU、exoS表达与喹诺酮类药物耐药性关系.方法 收集我院2016年2月至2017年3月,已确诊为慢性肺阻塞性疾病患者453例,合并铜绿假单胞菌感染患者36例,发生铜绿假单胞菌多重耐药27例,对多重耐药菌株进行药物敏感实验与基因分析.结果 在检出的27例铜绿假单胞菌多重耐药株,左氧氟沙星耐药为19株,占多重耐药株70.4％,携带exoU、exoS基因阳性率分别为79.0％(15例)、74.2％(14例),同时携带exoU、exoS基因68.3％(13例);环丙沙星耐药株17例,占多重对药株63.0％,携带exoU、exoS基因阳性率分别为83.2％(14例)、73.1％(12例),同时携带exoU、exoS基因61.1％(10例).结论 慢性肺阻塞性疾病合并铜绿假单胞菌感染患者中,铜绿假单胞菌exoU基因和exoS基因,携带率高,同时携带exoU、exoS基因更容易发生耐喹诺酮类药物.
关键词： 慢性肺阻塞性疾病 多重耐药 exoU基因、exoS基因 喹诺酮耐药 -
尿道感染大肠埃希菌对喹诺酮耐药性及相关因素分析
目的 探讨尿道感染(urinary tract infection,UIT)大肠埃希菌对喹诺酮耐药性及其相关因素.方法 对我院2010-2011年749例UIT尿液标本中分离的705株大肠埃希菌的耐药性进行检测,以对喹诺酮敏感与否分为耐药株组和敏感株组,分析耐药株感染的相关因素.结果 705株大肠埃希菌中对喹诺酮耐药474株(67.2％)(耐药株组),敏感231株(32.8％)(敏感株组),未见碳青霉烯耐药株.耐药株组对阿莫西林/克拉维酸、头孢噻肟、头孢他啶、氨曲南、哌拉西林、阿米卡星、复方新诺明、庆大霉素、头孢吡肟的耐药率与敏感组比较差异有统计学意义(P＜0.05).Logistic回归分析显示女性患者、三代头孢及喹诺酮类药物使用、尿路引流和细菌产生超广谱β-内酰胺酶(ESBLS)是喹诺酮耐药株出现的独立危险因素.两组在住院时间和住院费用方面比较差异亦有统计学意义(P＜0.05).结论 UIT大肠埃希菌中喹诺酮耐药株的检出率高,耐药株的出现与抗生素应用及侵入性操作、细菌变异等有关,加强对危险因素的控制有助于预防和控制感染.
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一株福氏志贺菌中同时检出CTX-M-3型超广谱β-内酰胺酶和质粒介导的喹诺酮耐药基因qnrS
目的 明确1株福氏志贺菌RJ506对第3代头孢菌素和氟喹诺酮同时耐药的分子机制.方法 通过E-test检测RJ506对各抗菌药物的低抑菌浓度(MIC),接合试验了解耐药性是否由质粒介导;用聚合酶链反应(PCR)分别扩增染色体和质粒介导的喹诺酮耐药基因并进行序列分析,检测染色体介导耐药的突变位点和质粒介导耐药的基因型;用PCR扩增CTX-M各组超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)基因并进行序列分析,检测ESBLs的基因型.结果 RJ506对头孢噻肟和环丙沙星同时耐药,其染色体DNA旋转酶gyrA亚基的83位发现Ser→Leu突变,而gyrB和parC未见突变;该菌株同时含有ESBLs基因blaCTX-M-3和喹诺酮耐药基因qnrS,且分别位于不同的可接合质粒上.结论 本实验在国内的志贺菌中检出质粒介导的喹诺酮耐药基因qnrS和CTX-M-3型ESBLs.
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新质粒介导喹诺酮类耐药基因qnrB24的克隆表达
目的 研究新质粒介导喹诺酮耐药基因qnrB24的耐药特性.方法 PCR扩增qnrB24基因全编码区,对PCR产物进行测序分析,将qnrB24与克隆载体PHSG398双酶切连接,转化入E.coil JM109受体菌中表达.用E试验纸条法对携带qnrB24的临床菌株、受体菌和克隆表达株进行常用喹诺酮类抗菌药物敏感性试验.结果 qnrB24与qnrB10同源性为98.7％,3个碱基位点发生同义突变,分别为139位C→A,257位C→T,670位A→G,导致氨基酸改变为47位亮氨酸→蛋氨酸,86位丙氨酸→缬氨酸,224位异亮氨酸→缬氨酸.qnrB24基因表达株对常见氟喹诺酮类抗菌药物的敏感性较受体菌下降为原来的近1/8,但耐药水平低于临床分离菌株1/32～1/128.结论 本研究首次发现qnrB24基因,qnrB24基因可以轻度增加氟喹诺酮类药物的耐药性.
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鲍曼不动杆菌对喹诺酮类药物的耐药机制研究
目的 探讨鲍曼不动杆菌对喹诺酮类药物的耐药机制.方法 收集我院2006年5月-2007年2月不同患者痰培养标本中分离的鲍曼不动杆菌80株,剔除重复菌株用肉汤稀释法测定菌株在环丙沙星、含有不同浓度羟基氰氯苯胺(CCCP)的环丙沙星、亚胺培南-西司他丁的MIC.PCR扩增gyrA基因和parC基因并进行酶切分析,选取部分PCR扩增产物进行测序鉴定.荧光定量PCR方法检测环丙沙星敏感株与耐药株的adeB mRNA表达的相对定量.结果 鲍曼不动杆菌对环丙沙星的敏感率为15%,随加入CCCP的浓度增高而增加,并接近亚胺培南的敏感率.PCR限制性片段长度多态性(RFLP)分析显示,58株耐药菌中39株gyrA基因不能被Hinf I酶切,23株praC基因不能被Hinf I酶切,敏感株均能被Hinf I酶切,耐药株中的gyrA和parC基因存在突变.环丙沙星耐药菌株的adeB mRNA表达量明显高于敏感菌株.结论 鲍曼不动杆菌对喹诺酮类药物耐药除了与gyrA、praC基因突变有关外,还与主动外排泵基因adeB mRNA过表达有关.
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三株阴沟肠杆菌临床株插入序列共同区1元件与qnr基因的关系
随着喹诺酮类药物的广泛应用,阴沟肠杆菌对该类药物的耐药性逐年上升.近年来发现了位于质粒上的qnr基因介导的喹诺酮耐药机制,qnr基因一般介导较低水平的喹诺酮耐药,但可协同其他耐药机制,导致较高水平的耐药[1].新型可移动遗传元件插入序列共同区1(insertion sequence common region,ISCR1)位于复合1类整合子的2个3'保守区(conserved sequence,CS)之间,除编码转座酶基因外,下游可连接多种耐药基因,其耐药基因无需被特异性识别即可随之转座至其他位点,因此ISCR1元件在耐药基因的水平播散中发挥重要作用[2].研究发现.qnr基因可位于复合1类整合子ISCR1元件下游[3].本研究拟分析临床分离的3株阴沟肠杆菌菌株中ISCR1元件的携带情况及其下游是否携带qnr基因,为了解临床阴沟肠杆菌耐药基因的播散机制提供理论依据.
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质粒介导喹诺酮耐药基因研究进展
以往的观点认为,喹诺酮类药物耐药主要由于细菌染色体上的药物靶蛋白突变造成,但1998年发现了一种质粒介导的喹诺酮耐药基因(quinolone resistance,qnr),后命名为qnrA1,它可以通过质粒在细菌水平传播转移,Qnr蛋白能够保护DNA螺旋酶不受喹诺酮类药物的影响[1].随后另外两种质粒介导的喹诺酮耐药基因,氨基糖苷类乙酰转移酶新亚型[ aac(6′)- Ib-cr]和喹诺酮外排蛋白基因(quinolone efflux protein A,qepA)也相继发现[ 2-4].
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耐药淋球菌感染的发生与防治
淋球菌耐药性变迁较大.本世纪30年代中期磺胺药物问世,治疗淋病疗效极佳,但不到十年便出现耐药性.40年代,青霉素G成为首选特效药,至70年代,乌干达和英国分别测出青霉素G相对耐药率达80%和30%.1976年3月美国报道了第一例产青霉素酶淋球菌(PPNG)病例,到1986年,美国PPNG所感染的淋病占淋病人数的1.6%,1988年上升到＞4%.1985年报道对四环素耐药的淋球菌菌株(TRNG),还发现了染色体介导淋球菌耐药菌株(CMRNG),近又有对喹诺酮耐药的报道.
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结核分支杆菌对喹诺酮类药物的耐药分子机制
随着喹诺酮类药物研制的进展,一些新的喹诺酮类药物在耐多药结核病(MDR-Tb)的治疗中已发挥了重要作用.但随着用药时间的延长和使用人群的增多,部分结核分支杆菌已对喹诺酮耐药.但目前确切机制还不是很清楚.
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鸡源印第安纳沙门氏菌对喹诺酮类药物耐药性分析
目的 山东部分地区养鸡场和屠宰场分离到的130株沙门氏菌进行血清学鉴定.方法 采用微量稀释法检测喹诺酮类药物:萘啶酸、恩诺沙星、诺氟沙星和环丙沙星4种抗沙门氏菌药物的MIC值;采用PCR技术测定菌株携带的喹诺酮类耐药基因qnrA、qnrB、qnrS、qepA和aac(6')-Ib-cr,并检测部分菌株喹诺酮类耐药决定区基因突变.结果 采集的菌株血清型为印第安纳沙门氏菌(养殖场52株、屠宰场78株).养殖场和屠宰场的沙门氏菌对萘啶酸、恩诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星的耐药率分别为100%、73.1%、71.2%、82.7%和100%、59.0%、79.5%、80.2%.PCR测定qnrA、qnrB、qnrS、qepA耐药基因结果为阴性,aac(6')-Ib-cr耐药基因的检出率很高,在养鸡场和屠宰场分别为90.3%和92.5%.结论 被检菌株中全部出现gyrA突变、部分菌株发现parC突变,没检测到gyrB、marA基因突变.
关键词： 印第安纳沙门氏菌 喹诺酮耐药 aac(6')-Ib-cr -
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌qnr基因分布情况及耐药性分析
目的 了解耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)中质粒介导的喹诺酮耐药基因qnr的分布特征.方法 收集2016年1月-2017年3月临床分离的129株CRKP,采用聚合酶链反应(PCR)扩增qnr基因,并测序确定基因型.结果 129株CRKP中,98株检出qnr基因,绝大多数为qnrS(75.2%,97/129),仅一株为qnrB,未检出qnrA.结论 qnr基因普遍存在CRKP当中,以qnrS为主.携带qnrS基因是CRKP耐喹诺酮类抗菌药物的主要原因.
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CarO蛋白与鲍曼不动杆菌耐环丙沙星的相关性研究
目的 研究CarO蛋白与鲍曼不动杆菌耐环丙沙星的相关性.方法 收集长沙地区四家医院的鲍曼不动杆菌56株进行药敏实验、对临床敏感株进行环丙沙星体外诱导耐药实验、PCR扩增CarO基因并测序、实时荧光定量PCR比较临床敏感株和耐药株的CarO基因表达情况.结果 所收集的临床鲍曼不动杆菌对环丙沙星的耐药率达85.7％,临床敏感株被诱导成耐环丙沙星菌株后,其CarO基因序列发生了改变,且CarO基因表达量明显降低.结论 CarO蛋白表达下降与鲍曼不动杆菌耐环丙沙星有一定的相关性.
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质粒介导的喹诺酮耐药细菌的耐药机制
喹诺酮类抗菌药物是一种重要的广谱抗生素,属于化学合成抗菌药物.喹诺酮类抗菌药物,由于其优良的抗菌活性,安全性好,目前已在临床、畜牧业和水产业中广泛使用.耐药质粒的水平转移是喹诺酮耐药在不同细菌间传播的主要原因.本文就质粒介导的喹诺酮耐药机制和不同来源菌株质粒介导的喹诺酮耐药在国内的流行情况进行概述.
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泵抑制剂对耐喹诺酮类铜绿假单胞菌临床株作用的研究
目的了解四种泵抑制剂对喹诺酮类耐药铜绿假单胞菌株耐药水平的降低作用与耐药决定区基因突变及耐药表型的关系.方法采用羰基氰氯苯腙(CCCP)、利舍平、维拉帕米及奥美拉唑以琼脂稀释法分别加入喹诺酮耐药的菌株中,与喹诺酮类抗生素共同作用,并同时测定其低抑菌浓度(MIC)的变化.对部分耐药株GyrA和ParC区进行PCR-RFLP分析,并行DNA测序观察突变情况.结果四种泵抑制剂中CCCP能极大的降低MIC的值.利舍平也可部分减低MIC的值,但维拉帕米及奥美拉唑作用轻微.高度耐药株存在gyrA和parC的突变.结论寻找理想的泵抑制剂可降低铜绿假单胞菌的耐药水平.
