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肿瘤免疫疗法中免疫检查点的研究进展
免疫检查点(immune chenkpoint)是存在于免疫系统中的抑制性信号通路,对外周组织中免疫反应强度、持续性予以调节,防止组织损伤,并在维持自身抗原耐受性的过程中发挥作用.T细胞识别、清除肿瘤的过程受到诸多信号通路、配体/受体的严密调控.免疫检查点疗法就是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法.目前,通过抑制免疫检查点阻断信号以调节T细胞活性增强其抗肿瘤效应是肿瘤治疗热点,例如利用CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4)、PD-1(programmed cell death1)、PD-L1(programmed cell death 1 ligand)的拮抗剂以及其它药物干扰免疫检查点,可直接刺激细胞毒性T细胞的活化进而启动抗肿瘤免疫,介导持续的肿瘤抑制过程.而联合使用免疫检查点阻断剂加强肿瘤抑制效果也在进行深入研究.免疫检查点信号通路的生物学机制目前获得诸多进展,本文就一些已应用于临床的免疫检查点及其它新型免疫检查点的研究进展加以综述.
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骨髓增生异常综合征患者低甲基化药物耐药的机制及其对策
目前低甲基化药物(HMA)广泛用于骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗,显著改善患者的临床治疗效果,但耐药现象几乎普遍存在.本文重点阐述HMA的免疫机制以及去甲基化治疗后免疫检查点受体表达上调是形成继发耐药的潜在机制.加深对ICP在HMA耐药机制中的认识,为在MDS中引入免疫检查点阻滞治疗(CBT)提供理论基础.免疫检查点通路(ICP)在HMA耐药中的作用有待进一步研究.CBT已是多种实体肿瘤的既定治疗方案,在部分血液肿瘤中也具有辅助治疗作用.CBT在MDS中的适宜性和有效性有待正在进行的临床试验结果予以证实.
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CTLA-4和PD-1：恶性淋巴瘤免疫治疗中潜在的作用靶点
人体免疫系统具有根除病原体同时限制自身过度炎症反应,避免周围组织损伤的重要调节功能。这种免疫自限性平衡主要由抗原提呈细胞( antigen presentation cell,APC)和T细胞之间复杂的相互作用而控制。然而在恶性肿瘤中,该免疫平衡被破坏,导致肿瘤细胞发生免疫逃逸,进而致使肿瘤细胞无限增殖甚至转移,或者促进肿瘤细胞耐药性。其中免疫检查点扮演着关键作用。因此靶向这些免疫检查点,阻断肿瘤细胞免疫逃逸成为当前复发/难治性恶性肿瘤治疗的研究热点。在恶性淋巴瘤中,目前一些关于免疫检查点抑制剂的Ⅰ/Ⅱ期临床研究正在进行或已结束,并取得了令人惊喜的疗效,其治疗前景值得期待。本文将对恶性淋巴瘤的免疫检查点在微环境中的调节及以其为靶点的新临床治疗进展做一综述。
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肿瘤免疫治疗的耐药机制研究进展
肿瘤免疫治疗是利用机体免疫系统特异性识别和杀伤的原理来达到治疗肿瘤的目的 .目前研究比较热门的肿瘤免疫治疗主要包括PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体、CAR-T和TCR-T等,并在临床上已观察到前所未有的持久反应,然而仍有部分患者不能从这些免疫治疗中获益;此外一些患者即便获得缓解,一段时间后又复发,表现出对免疫治疗的耐药.从发生时间来看,肿瘤免疫治疗耐药可分为原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药,这些耐药可发生在肿瘤免疫应答过程中的每一个环节.本文将对肿瘤免疫治疗的耐药机制进行综述,并为其联合治疗以克服耐药提供理论依据.
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肿瘤免疫检查点疗法与CAR-T细胞治疗及其组合治疗策略的临床运用价值
肿瘤免疫检查点(immune checkpoint)疗法已在肿瘤治疗中取得突出进展,为晚期肿瘤患者带来了前所未有的希望.到目前为止,已有4个免疫检查点抑制剂获得FDA批准,并用于多种肿瘤的治疗.与此同时,嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)治疗在血液肿瘤中也取得了令人惊奇的疗效,这类细胞治疗有望成为更多肿瘤患者的选择.本篇综述,我们主要阐述肿瘤免疫检查点疗法和CAR-T细胞治疗的新进展,并讨论其组合治疗策略的潜在临床运用.
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PD-1/PD-L1轴与淋巴瘤
免疫检查点(immune checkpoint)已成为当今肿瘤治疗热门的领域之一,PD-1/PD-L1轴作为免疫检查点重要代表,已有3个抑制剂成功获得美国食品药品管理局(FDA)批准,并在多项试验中展现出巨大临床运用价值.作为来源于淋巴细胞的特殊肿瘤-淋巴瘤来说,其既有实体瘤恶性增殖的共性,又部分保留淋巴细胞包括T/B细胞的特性,故PD-1/PD-L1轴在淋巴瘤中调控机制显得更加复杂,其病理组织中表达及临床运用也显得更加扑朔迷离.本文主要阐述PD-1/PD-L1轴在淋巴瘤中特殊调控机制、病理组织表达特征、临床新治疗进展和未来挑战.
关键词： 免疫检查点 PD-1/PD-L1轴 淋巴瘤 -
肿瘤免疫治疗新靶点OX40的研究进展
OX40属于肿瘤坏死因子受体家族,主要表达在活化的淋巴细胞表面.OX40及其配体OX40L是机体免疫应答中重要的协同刺激分子,可改善肿瘤微环境中的免疫抑制作用,增强效应性淋巴细胞杀伤能力,在介导肿瘤免疫应答发生发展中具有重要作用.临床前动物研究显示,OX40靶点激动剂单用或者与其他治疗方式联用均能发挥明显的抗肿瘤作用.目前已有多个OX40靶点激动剂的早期临床研究在开展.本文将从分子生物学特征、作用机制、单药及联合用药等方面综述OX40作为肿瘤免疫治疗新靶点的研究进展.
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结直肠癌的免疫检查点阻断治疗
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，总体预后相对较差。对转移性结直肠癌患者而言，探索更有效的治疗方法显得尤为重要。免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂，是近几年研究的热点，在黑色素瘤、肺癌等疾病中取得了较好的疗效。本文将重点阐述抗肿瘤免疫在结直肠癌中的作用，以及各种免疫检查点抑制剂在结直肠癌中应用的新进展。
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免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中的应用研究进展
免疫检查点抑制剂是一类针对细胞程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)以及毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的人源化单克隆抗体药物.在非小细胞肺癌患者的治疗方面,免疫检查点抑制剂表现出了显著且更加持久的疗效.本文就当前这类药物在肺癌治疗中的作用机制、临床研究新进展以及相关生物标志物的预后和预测作用进行综述.
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肺癌免疫治疗新进展及困惑
2018年国际癌症研究机构发布的报告指出肺癌患者确诊后5年生存率仅为17.7％,因此亟待新的肺癌治疗方法出现.2018年诺贝尔生物医学奖颁发给癌症的免疫疗法,再次将免疫治疗推向新的高潮.免疫治疗作为炙手可热的研究领域,在这一年里有很多突破性进展.数项重要临床试验数据的发布,部分新药上市,都使得它在肺癌综合治疗方面的地位逐渐提高,在未来如何更加精准地使用免疫疗法,挑选真正受益患者仍然需要进行深入探索.本文就免疫检查点抑制剂的临床研究、免疫生物标志物、联合治疗、免疫治疗不良反应、免疫耐药等进行述评.
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PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗现状及其疗效预测标志物的研究进展
肿瘤免疫治疗是近年肿瘤治疗领域的研究热点,尤其是免疫检查点抑制剂的成功开发与应用,更是将肿瘤免疫治疗带入了一个新时代.与化疗、放疗、靶向治疗等常规治疗方法直接作用于肿瘤细胞不同,免疫检查点抑制剂是通过阻断肿瘤微环境中免疫检查点通路,激发肿瘤特异性T细胞功能,从而改善内源性抗肿瘤免疫,达到抗肿瘤效果.现在已有多种程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)单抗获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床抗肿瘤治疗;但PD-1/PD-L1单抗在临床应用中也面临诸多挑战,如疗效预测生物标志物的选择和联合治疗等.本文对PD-1/PD-L1通路的免疫学机制、PD-1/PD-L1通路与肿瘤免疫逃逸以及目前经FDA批准的PD-1/PD-L1单抗研究现状作一综述,并讨论了目前比较热门的预测PD-1/PD-L1单抗疗效的生物标志物的研究进展.
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骨肉瘤免疫治疗的研究现状
骨肉瘤也称为成骨肉瘤,是青少年及儿童常见的恶性骨肿瘤,是一种复发率极高,且极难治愈的原发性恶性肿瘤.现如今,随着各类医学技术的发展,骨肉瘤的诊治得到了很大的提高,但是由于骨肉瘤本身恶性度高、生长迅速、早期转移且治疗后极易复发,骨肉瘤的治疗和治疗后控制依然是临床上的一大难题.因此找到一种能够更大程度地减少患者痛苦、降低人体损伤的治疗方法迫在眉睫,而免疫治疗为骨肉瘤的生物学治疗提供了一种崭新的治疗方向.因此,现对骨肉瘤免疫治疗的研究现状作一综述,望为骨肉瘤的研究及临床进展提供一定的方向.
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新的免疫检查点分子在肿瘤中的研究进展
免疫检查点是调节T细胞免疫反应的免疫分子,主要分布在抗原呈递细胞、T细胞和肿瘤细胞表面.新的免疫检查点如B7-CD28、TIM-3、LAG-3、VISTA和CD40抑制剂正在研究.寻找新的免疫检查点抑制剂及其预测因子是未来肿瘤免疫治疗的方向.
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PD-1/PD-L1抑制剂及其疗效预测标志物在非小细胞肺癌中的研究进展更新
程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂的发展为非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗提供了新的方向.然而,疗效预测标志物的尚未确定在很大程度上限制了其有效应用.本文对美国食品药品监督管理局(FDA)批准、尚处于试验阶段的PD-1/PD-L1抑制剂的相关临床试验进行了综述.事实上,目前仅有约20％的晚期NSCLC患者可以从PD-1/PD-L1抑制剂中获益.多数临床试验将患者的PD-L1表达水平作为疗效预测标志物,但其预测价值不尽相同,本文亦对其临床应用局限性的原因进行了讨论.随着肿瘤突变负荷、肿瘤免疫微环境等新兴标志物的出现,将其与PD-L1表达相结合,指导PD-1/PD-L1抑制剂有效的个体化应用正逐渐成为新的研究方向.
关键词： PD-1/PD-L1 免疫检查点 生物标志物 非小细胞肺癌 -
免疫检查点抑制剂治疗晚期头颈部恶性肿瘤的研究进展
免疫检查点抑制剂通过去除T细胞的抑制信号，增强T细胞活性，杀灭肿瘤细胞。该疗法被认为是继手术、放化疗后，用于癌症患者的又一重要治疗方法。近年来，免疫检查点抑制剂用于晚期头颈部恶性肿瘤的治疗取得了大量有价值的研究成果，但合适个体的选择，判断该治疗效果标记物的鉴别仍在探索中，需要开展更深入的研究。本文对近几年国内外学者在该领域取得的成果做一简要概述，并对免疫检查点抑制剂在治疗晚期头颈部恶性肿瘤中的机制、安全性、联合应用以及不良反应等方面进行阐述，以期为该疗法在临床中的应用提供一些新的认识。
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免疫检查点与常见头颈部鳞状细胞癌的临床研究现状
近年来,T细胞免疫检查点信号通路因参与了肿瘤免疫逃逸机制而成为了新的研究热点.T细胞免疫检查点及其配体的表达不仅调控着肿瘤的免疫微环境,也和恶性肿瘤的发生、分期及预后密切相关,还有望成为肿瘤复发和转移的生物学监测指标.目前免疫检查点抑制剂在包括头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)在内的多种实体肿瘤中开展了大量的临床试验,并展示出良好的治疗前景,已经成为肿瘤免疫治疗的新靶点.本文将针对T细胞免疫检查点相关基因及蛋白在HNSCC免疫微环境中的表达、与临床预后相关性及其抑制剂在HNSCC临床免疫治疗中的应用现状作一综述.
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非小细胞肺癌治疗新时代:免疫治疗
免疫检查点抑制剂目前已成为晚期非小细胞肺癌患者除外手术、化疗、放疗、靶向治疗之外的又一重要选择.无论是一线还是二线治疗、鳞癌还是非鳞癌,免疫治疗均有可能带来优于传统化疗的治疗效果,尤其是对于PD-L1阳性患者.本文对免疫检查点抑制剂的临床疗效、分子标志物选择、联合治疗、耐药机制应用等进行述评.
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免疫检查点在肿瘤放疗中的应用进展
放射治疗诱导DNA损伤与细胞死亡,并且通过改变肿瘤表型、肿瘤微环境,参与内源性免疫反应的调节.免疫检查点信号途径在抗微生物免疫反应中参与维持自身耐受,限制组织损伤,但其在抗肿瘤免疫中抑制细胞毒T细胞活化与功能,增强免疫抑制细胞作用,导致免疫逃逸.阻断免疫检查点信号能够恢复抗肿瘤免疫,延缓肿瘤进程.近年来,放疗与免疫治疗联合应用已成为基础与临床研究的热点.在此就放疗对机体免疫系统的作用、免疫检查点的负性调控机制以及放疗联合阻断免疫检查点用于肿瘤治疗的研究进展进行总结,以期为拓展肿瘤综合治疗提供新思路.
关键词： 放射治疗 免疫检查点 细胞毒T淋巴细胞抗原-4 程序性死亡蛋白-1 -
PD-1/PD-L1阻断剂免疫治疗不良反应及其处理原则
免疫治疗成为继手术、放疗、化疗后又一种重要的抗肿瘤手段.其中抗程序细胞死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)及配体(PD-1 ligand,PD-L1)免疫检查点阻断剂,在肿瘤治疗中取得了突破性进展,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤、转移性鳞状非小细胞肺癌、晚期肾癌、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮癌等治疗,但随着PD-1/PD-L1阻断剂在临床上逐步推广,越来越多的免疫相关副反应(immune-related adverse events,irAEs)引起关注.本文对PD-1/PD-L1阻断剂治疗引起的各器官的免疫相关不良反应以及对应临床处理方法进行综述,有助于临床医护工作者诊断、预防及治疗其相关不良反应.
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中晚期癌症患者使用抗PD-1单抗治疗前后外周血淋巴细胞刺激性免疫检查点GITR和OX40的变化及与疗效的关系
目的 探究中晚期肿瘤患者接受抗PD-1单抗治疗前后刺激性免疫检查点的表达变化及与疗效的关系.方法 选取2016年12月-2017年8月于本院接受抗PD-1单抗治疗的中晚期癌症患者21例,于每次免疫治疗前采集静脉血5 ml,每人至少接受2次治疗,分别于每次治疗前采血.通过流式细胞仪检测OX40和GITR在T淋巴细胞上的表达,分析其变化与疗效的关系.治疗后通过RECIST1.1两周期(每周期21 d)疗效评价,将患者分为有效组(16例)和无效组(5例),比较两组OX40和GITR的表达差异.结果 21例晚期癌症患者中,男性16例,女性5例;年龄39 ～ 81岁,平均年龄58岁.其中肺癌15例,食管癌2例,宫颈癌2例,尿道肿瘤2例.第二次免疫治疗后,在CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和NK细胞上,治疗无效组GITR的表达均显著高于有效组(P=0.007、0.007、0.002).无效组OX40在CD4+T淋巴细胞中的表达显著高于有效组(P=0.039).结论 中晚期癌症患者接受PD-1单抗治疗后外周血刺激性免疫检查点表达发生变化,且治疗有效与无效组间GITR表达差异显著,可能成为PD-1单抗早期疗效评价指标.
