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肝移植临床可操作性耐受的研究现状及展望
长期免疫抑制治疗可增加肝移植受者感染性疾病和癌症的发生率和病死率,且现今免疫抑制治疗无法完全阻止和延缓慢性移植物排斥反应的发生.临床可操作性耐受(COT)是指不接受免疫抑制治疗而移植物长期存活,无有害的免疫应答证据且对肿瘤和感染有正常的免疫反应,被认为是避免移植物排斥反应发生的终极方案.20%～30%的肝移植受者在撤除免疫抑制剂后可产生自发性耐受,某些细胞和分子标志物被证实与肝移植受者免疫耐受状态有关.目前有研究表明嵌合体、诱导免疫调节细胞等方法可以诱导形成免疫耐受,但总体来说,肝移植COT的相关研究还处于起步阶段.本文就肝移植COT的临床证据、免疫监视、生物标志物和可能诱导耐受的策略等作一综述,以期为后续研究提供思路.
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供体骨髓细胞输注诱导胰岛移植大鼠免疫耐受的观察
有研究表明,供体骨髓细胞输注(bone marrow cell transfusion)能够诱导受体对移植器官的免疫耐受[1- 2].我们通过大鼠胰岛移植实验,观察输注供体骨髓细胞后移植胰岛存活时间的变化,以及PKH26标记的供体骨髓细胞在受体胸腺和淋巴结的嵌合情况,探讨供体骨髓细胞输注诱导免疫耐受的可能机制.
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睾丸免疫豁免机制的研究进展
精子的产生、分化的过程是在机体的免疫系统成熟之后,却并未引起机体的免疫排斥反应,这种独特的自我免疫耐受现象的出现是对机体免疫系统的一种挑战.初,人们观察到某些染料不能被睾丸生精上皮细胞吸收,随后进行的超微及生化实验证实睾丸支持细胞之间的高度特化的紧密连接能够限制大的亲水分子尤其是蛋白分子通过细胞间隙.依据这些初步的研究结果,人们将睾丸的免疫豁免现象简单地认为是由于存在血睾屏障的缘故,血睾屏障可保护自体生殖细胞及植入睾丸内的移植组织免受免疫排斥反应.然而近来研究发现,睾丸的免疫豁免机制是一个多因素参与的复杂体系.其中物理因素和免疫因素对于建立并维持这种免疫耐受环境尤为重要.
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第三方骨髓间充质干细胞对同种异体皮肤移植的影响
目的 探讨第三方骨髓间充质干细胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BMSCs)对同种异体皮肤移植的影响.方法 40只雌性C57BL/6和50只雄性BALB/C小鼠分别作为皮肤移植的供体和受体.将50只BALB/C小鼠随机分为5组,每组10只:空白对照组,直接进行皮肤移植;给予受体环磷酰胺组(Cyelophosphamide,CP组);给予受体SD大鼠BMSCs移植组(SD-BMSCs组);给予受体CP+SD-BMSCs移植组(CP+SD-BMSCs组);CM-DiI荧光标记组.CP+SD-BMSCs组给予大剂量CP腹腔注射,200 mg/kg,2 d,移植当天自受体小鼠尾静脉注射1×10~6个SD-BMSCs.检测项目包括:观察皮片存活时间、单向混合淋巴反应、组织HE染色、组织荧光镜检,流式细胞仪检测受体外周血单核细胞中SD-BMSCs的含量等.结果 CP+SD-BMSCs组皮肤移植物存活时间(14.5±1.9)d,空白对照组为(8.O±0.8)d,CP组为(11.1±1.4)d,SD-BMSCs组为(10.9±1.4)d,CP+SD-BMSCs组皮肤移植物存活时间明显比后3组延长(P<0.05).混合淋巴反应结果显示,BMSCs对淋巴细胞的增殖抑制作用存在量效关系.HE染色发现CP+SD-BMSCs组不但有血管生成,淋巴细胞浸润也较少.CM-DiI标记的SD-BMSCs能够在BALB/c小鼠体内存活30 d以上,SD-BMSCs组与CP+SD-BMSCs组外周血流式细胞仪均检测到SD-BMSCs.结论 BMSCs能够在异种受体体内存活较长时间;第三方BMSCs能够延长同种异体移植物的存活时间;BMSCs能够抑制异种T淋巴细胞的活化增殖.
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第三方骨髓间充质干细胞诱导同种异体移植受体免疫耐受机制的研究
目的 初步研究第三方骨髓间充质干细胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BMSCs)诱导同种异体移植受体免疫耐受的作用机制.方法 40只雌性C57BL/6小鼠作为供体,40只雄性BALB/C小鼠作为受体,建立稳定的同种异体皮肤移植模型,BMSCs取自SD大鼠骨髓.将40只BALB/C小鼠随机分为4组,每组10只.①空白对照组:只进行皮肤移植,未给予其他治疗;②环磷酰胺组(CP组):大剂量环磷酰胺(cyclophosphamide,CP)腹腔注射,200 mg/kg,连用2 d(q.d.);③单纯给予SD-BMSCs移植组(SD-BMSCs组):移植当天自受体小鼠尾静脉输注2×106个SD-BMSCs;④细胞药物联合应用组(CP+SD-BMSCs组):大剂量CP腹腔注射,200 mg/kg,连用2 d(q.d.),并于移植当天自受体小鼠尾静脉输注2×106个SD-BMSCs.检测指标包括:移植皮片存活情况;SD大鼠BMSCs表面抗原CD29、CD34、CD45和CD90鉴定;流式细胞仪检测受体脾脏调节性T细胞(CD4+、CD25+、Foxp3+、Treg细胞)的比例;ELISA检测受体外周血TGF-β、IL-10、IFN-γ的含量;异基因T淋巴细胞与经60Co照射的不同来源BMSCs共培养后,MTT法测定异基因T淋巴细胞增殖的情况.结果 CP+SD-BMSCs组皮肤移植物存活时间为(15.7 ±1.4)d,空白对照组为(6.1±1.1)d,CP组为(12.3±1.5)d,SD-BMSCs组为(12.6±1.8)d,CP+SD-BMSCs组皮肤移植物存活时间明显比后3组延长(P＜0.05).全骨髓贴壁培养的BMSCs表面抗原鉴定:CD29+、CD44+分别为99.7%和96.7%,CD34-、CD45-分别为1.6%和1.3%.流式细胞仪检测Treg含量SD-BMSCs组和CP+SD-BMSCs组明显高于空白对照组和CP组(P＜0.05);ELISA检测受体外局血SD-BMSCs组和CP组TGF-β和IL-10明显高于空白对照组,SD-BMSCs和CP组IFN-γ则明显低于空白对照组(P＜0.05);共培养结果显示:来源于C57小鼠和SD大鼠的BMSCs可以明显抑制T淋巴细胞的增殖反应(P＜0.05),而上述两组组间比较差异则无统计学意义(P＞0.05).结论 第三方BMSCs诱导同种异体移植免疫耐受作用可能与诱导受体Treg细胞增殖和促进免疫耐受因子的表达,抑制免疫排斥因子的表达有关.
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妊娠期树突状细胞及其激素调控机制的研究进展
在正常妊娠期,树突状细胞能诱导母体免疫系统呈现以免疫耐受为主的平衡状态来维持妊娠.树突状细胞的这种耐受性信号来源于多方面,激素刺激是其中的一个方面.在雌激素、孕激素、人绒毛膜促性腺激素的诱导下,树突状细胞的表面抗原提呈分子表达受抑制,炎性因子分泌减少而抗炎因子增加,另外,树突状细胞的分化和成熟也会受到这些激素的影响,终调控机体呈现以耐受为主的免疫平衡.
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原因不明复发性流产患者外周血及蜕膜组织中CD+4CD+25调节性T细胞比例的变化
目的 探讨原因不明复发性流产(URSA)患者外周血及蜕膜组织中CD+4CD+25调节性T(Tr)细胞比例的变化.方法 采用双荧光标记流式细胞分析技术检测25例URSA患者(流产组)、34例正常早孕妇女(正常妊娠组)和22例正常非孕妇女(正常非孕组)外周血及蜕膜组织中CD+4CD+25Tr细胞的比例.结果 (1)流产组和正常妊娠组妇女外周血CD+4 CDbright25T细胞的比例[分别为(1.55±0.77)%、(2.65±1.10)%]均显著高于正常非孕组妇女[(0.39±0.14)%],分别比较,差异均有统计学意义(P<0.05);流产组妇女外周血CD+4 CDbright25T细胞的比例显著低于正常妊娠组妇女,两组比较,差异有统计学意义(P<0.05).(2)流产组妇女蜕膜组织中CD+4 CDbright25T细胞比例[(0.59±0.23)%]显著低于正常妊娠组妇女[(1.24±0.55)%],两组比较,差异有统计学意义(P<0.01).流产组妇女蜕膜组织中CD+4CDdim25T细胞比例[(4.23±1.52)%]与正常妊娠组[(3.75±1.88)%]比较,差异无统计学意义(P>0.05).(3)正常妊娠组妇女蜕膜组织中CD+4CDbright25T细胞占CD+4T细胞的比例(CD+4CDbright25/CD+4)为(13.10±10.25)%,显著高于外周血[(5.59±2.62)%],两者比较,差异有统计学意义(P<0.05);流产组患者蜕膜组织中CD+4CDbright25/CD+4比例[(5.16±2.83)%]与外周血[(4.64±2.07)%]比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 CD+4CD+25Tr细胞数量在早孕期显著升高,参与了正常妊娠的维持,有可能是调控母-胎界面局部免疫耐受形成的一个重要因素;CD+4 CD+25Tr细胞数量的减少可能与URSA的发生有关.
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低剂量米非司酮对植入窗口期子宫内膜中子宫自然杀伤细胞数量及其亚型含量的影响
目的 探讨低剂量米非司酮对植入窗口期子宫内膜中子宫自然杀伤(uNK)细胞数量及其亚型含量的影响.方法 收集正常妇女植入窗口期的子宫内膜14份,将每份内膜组织平均分为3部分,分别用浓度为65 nmol/L米非司酮(A组)、200 nmol/L米非司酮(B组)和0 nmol/L米非司酮(对照组)进行体外培养,运用免疫组化和流式细胞技术检测uNK细胞数量及CD-3CD+56CD-16亚型、CD-3CD+56CD+16亚型的百分含量.结果 (1)A、B及对照组子宫内膜中CD+56uNK细胞数量分别为(148±11)、(150±12)和(121±7)个,A、B组分别与对照组比较,差异均有统计学意义(P＜0.05);A、B组之间比较,差异无统计学意义(P＞0.05).(2)A组和B组子宫内膜中CD-3CD+56亚型百分含量分别为(44±5)%和(48±4)%,高于对照组[(35±3)%],差异有统计学意义(P＜0.05),A、B组间比较,差异无统计学意义(P＞0.05);A组和B组子宫内膜CD-3 CD+56CD-16亚型百分含量分别为(42±5)%和(45±5)%,高于对照组[(33±3)%],差异有统计学意义(P＜0.05),A、B组间比较,差异无统计学意义(P＞0.05);CD-3CD+56CD+16亚型百分含量分别为(2.70±0.24)%、(3.26±0.37)%和(2.33±0.29)%,3组间比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 低剂量米非司酮可通过增加uNK细胞数量及CD-3CD+56CD-16亚型百分含量,使植入窗口期子宫内膜局部免疫微环境失平衡,从而可能导致胚胎植入的失败.
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自然流产患者蜕膜组织协同刺激分子的表达
母-胎界面是一个非常复杂的免疫微环境,胎儿作为半同种移植物被母体接受,有赖于母-胎免疫耐受的建立;妊娠失败多因母体对胚胎免疫排斥所致.协同刺激分子与其配体结合所产生的协同刺激信号在T细胞活化、增殖、辅助性T细胞(Th)分化及效应性细胞因子分泌中均发挥重要调节作用.
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Toll样受体4在胎盘和胎膜组织中的表达及其意义
先天性免疫(innate immunity)是正常胎盘植入以及抵御微生物感染胎盘所必需的,胎盘作为一个特殊的免疫器官在介导母-胎免疫耐受及对外来抗原的入侵的保护性免疫反应方面起着重要的作用.
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妊娠早期阻断协同刺激分子诱导自然流产模型孕鼠脾脏细胞母-胎免疫耐受的研究
目的探讨阻断协同刺激分子--CD80和CD86对自然流产模型孕鼠妊娠结局及孕鼠脾脏免疫细胞对父系抗原免疫耐受状态的影响.方法将雌性小鼠(CBA/J)分别与BALB/c及DBA/2两种雄性小鼠合笼交配,分别建立正常妊娠模型CBA/J×BALB/c(20只,对照组)和自然流产模型CBA/J×DBA/2(20只,研究组).CBA/J小鼠于妊娠第4天(着床期)腹腔分别注射大鼠同型IgG 0.2 mg(10只),或大鼠抗小鼠CD80和CD86单克隆抗体(10只).妊娠第9天,采用单向混合淋巴细胞反应,分析孕鼠脾脏免疫细胞对父系抗原的增殖能力,并测定细胞培养上清液中白细胞介素2(IL-2)水平,以研究脾脏细胞母-胎免疫耐受状态;妊娠第14天观察两组的胚胎吸收率.结果 (1)研究组中,腹腔注射大鼠IgG的孕鼠胚胎吸收率为24.3%,而注射大鼠抗小鼠CD80和CD86单克隆抗体的孕鼠胚胎吸收率为9.8%,两者比较,差异有显著性(P<0.05).(2)应用大鼠抗小鼠CD80和CD86单克隆抗体,使妊娠 9 d的孕鼠脾脏免疫细胞对父系抗原的增殖能力及IL-2水平显著下降(P<0.05).结论孕早期阻断协同刺激分子,可诱导产生孕鼠脾脏免疫细胞对父系抗原的免疫耐受,从而使自然流产模型孕鼠的妊娠结局达到正常妊娠水平.
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正常妊娠胎盘滋养细胞表面Fas配体表达的研究
目的通过对正常妊娠绒毛滋养细胞表面Fas配体表达的研究，进一步探讨母-胎免疫耐受机理。方法分别选取正常妊娠早、中、晚期绒毛组织，用免疫组织化学(免疫组化)的方法确定其Fas配体的表达，并通过HPIS-1000高清晰彩色病理图像免疫组化测量系统对其表达进行定量分析。结果正常妊娠各期绒毛滋养细胞表面均有Fas配体的表达；且不同孕周之间其表达量比较, 差异具有显著性(P<0.05)。妊娠早、中、晚期绒毛滋养细胞表面Fas配体染色平均面积分别为(91.410±8.328) μm2、(101.322±11.480) μm2、(97.461±10.517) μm2；平均光度分别为0.227±0.032 5、0.261±0.021、0.145±0.015；积分光度分别为21.391±4.636，25.993±6.231，18.588±3.897。结论绒毛滋养细胞表面Fas配体的表达在维持妊娠及胎儿正常发育中起着重要作用。母胎界面的Fas配体介导的特异性Fas(+)T淋巴细胞凋亡，可能是母-胎免疫耐受的重要机理之一。
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口服卵清蛋白和滋养细胞膜抗原诱导小鼠妊娠免疫耐受效果的观察
目的观察口服卵清蛋白(OVA)和滋养细胞膜抗原(TMA)诱导小鼠妊娠免疫耐受效果,探讨原因不明复发性自然流产的口服免疫疗法.方法建立自然流产小鼠模型CBA/J×DBA/2,分不同剂量观察经口服途径给妊娠CBA/J小鼠OVA和TMA1、TMA2 3种抗原后胚胎丢失率的变化.实验分为4组:(1)口服抗原(即OVA、TMA1和TMA2)免疫组:分为低剂量单次(即OVA 20 μg×1次,TMA1和TMA2均为500 μg×1次)、低剂量5次(即OVA 20 μg×5次、200 μg×5次、2 mg×5次,TMA1和TMA2均为500 μg×5次、1 mg×5次、2 mg×5次)和高剂量单次(即OVA 20 mg×1次,TMA1和TMA2均为8 mg×1次);(2)另设3个对照组,即未免疫组(未予任何处理)、主动免疫组(腹腔注射雄性BALB/c小鼠脾细胞)和空白对照组(口服生理盐水).结果 4组小鼠的胚胎丢失率分别为:未免疫组29%,主动免疫组8%,空白对照组28%;口服抗原免疫组中,口服OVA 20 μg×1次、20 μg×5次、200 μg×5次、2 mg×5次、20 mg×1次者分别为26%、6%、10%、4%和10%,口服TMA1及TMA2 500 μg×1次、500 μg×5次、1 mg×5次、2 mg×5次、8 mg×1次者分别为22%及26%、23%及4%、27%及11%、27%及3%、24%及4%.口服OVA和TMA2后,除低剂量单次者外,其他剂量的小鼠胚胎丢失率均有较大幅度下降,分别与未免疫组、空白对照组比较,差异均有显著性(P<0.05),与主动免疫组比较,差异无显著性(P>0.05),其中以口服OVA 2 mg×5次(4%)和TMA2 2 mg×5次(3%)者下降显著;口服TMA1后,无论低剂量单次、低剂量5次还是高剂量单次小鼠的胚胎丢失率与未免疫组、空白对照组比较,差异均无显著性(P>0.05).结论经口服途径给自然流产小鼠模型以适当剂量的抗原OVA和TMA2后,能有效诱导小鼠妊娠免疫耐受形成,降低小鼠的胚胎丢失率.
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人类白细胞抗原-G与母胎耐受
妊娠过程中,带有父源性人类白细胞抗原(HLA)的胎儿,直接接触富含免疫活性细胞的母体蜕膜,理应受到母体免疫系统识别,产生以细胞免疫为主的免疫应答而遭到母体的排斥.但事实相反,母体对胎儿形成免疫耐受,大多数胎儿在母体子宫内安然生长近10个月,直至分娩.母胎耐受现象的维持涉及诸多因素,如胎盘HLA的表达、辅助性T淋巴细胞(Th)Th1/Th2平衡、CD95及其配体的相互作用、各种细胞因子和整合素的作用等.其中HLA-G诱导母胎耐受是目前关注的热点[1].
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母-胎界面滋养细胞生物学特性及功能调控
滋养细胞携带来自胎儿的外胚层抗原,是母-胎界面唯一与母体免疫系统直接接触的胎儿细胞,在母-胎免疫耐受中发挥重要作用.许多产科疾病,如反复自然流产、妊娠高血压综合征(妊高征)及胎儿生长受限[FGR,原名宫内生长迟缓(IUGR)[1]]等,均伴有滋养细胞某些生物学功能的异常.对滋养细胞与母体免疫关系的研究一直是生殖免疫学的热点.以下对滋养细胞的生物学特性及功能调控作一综述.
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Fas和FasL在妊娠肝内胆汁淤积症患者胎盘绒毛组织中的表达及其意义
妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)患者的早产率及围产儿死亡率高.该病的病因和发病机理尚不明确.近年来的研究表明,其发病与免疫耐受-免疫排斥平衡紊乱密切相关.
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Fas/FasL系统表达异常与妊娠高血压综合征的关系
近年来,免疫因素在妊娠高血压综合征(妊高征)发病机制中的作用越来越受到人们的重视.国外研究发现,Fas/FasL系统在正常母-胎免疫耐受中起重要作用[1].本研究旨在对妊高征及正常孕妇的血清可溶性Fas(sFas)及胎盘绒毛滋养细胞和蜕膜组织细胞中的Fas/FasL表达进行研究,进一步从分子免疫学角度探讨妊高征发病机制.
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原因不明复发性流产与母-胎界面免疫耐受
原因不明复发性流产(URSA)是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产,且不存在染色体、解剖、内分泌和自身免疫异功能常以及生殖道感染等病因.生殖免疫学观点认为,正常胚胎不被母体排斥有赖于母-胎界面的免疫耐受,一旦这种免疫耐受格局被打破,将导致URSA的发生.免疫调节是一种精细、复杂、在不同水平由多因素参与的免疫生物学现象.目前国内外新的研究也表明,URSA所表现的母-胎界面免疫耐受异常与人类白细胞抗原(HLA)调节异常及自然杀伤(NK)细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DC)等多种免疫职能细胞的功能异常、细胞凋亡以及细胞因子表达异常等多因素有关.
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树突状细胞在免疫应答中的作用及其临床意义
树突状细胞(dendritic cell,DC)是指呈典型树突状或伪足状突起、膜表面高表达MHCⅡ类分子、能移行至次级淋巴器官和刺激初始型T细胞(naive T cells) 增殖活化,并具有一些相对特异性表面标志的专职抗原提呈细胞(professional antigen presenting cell,pAPC)[1].DC是目前已知的功能强抗原递呈细胞(antigen presenting cell,APC),参与抗原识别、加工处理和提呈,是机体免疫反应始动者,在免疫应答诱导中,具独特地位[2].DC与免疫激活和免疫耐受密切相关,在抗感染、肿瘤、移植排斥和自身免疫疾病等过程中发挥重要作用,是当今国内外免疫学界研究的热点.本文主要就DC的生物学特性、免疫应答中的作用及其临床意义综述如下.
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吲哚胺2,3二氧化酶在造血干细胞移植的研究进展
吲哚胺2,3二氧化酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)通过诱导色氨酸分解,调节树突状细胞(dendritic cells,DCs)及T细胞等途径实现造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)后诱导T细胞免疫耐受,防止移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)的发生及提高移植物存活率.调控吲哚胺2,3二氧化酶已成为提高造血干细胞移植成功率的治疗靶点.
