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宫颈CIN免疫相关转录因子T-bet、GATA3、Foxp3的表达
目的 研究各级宫颈上皮内瘤变(CIN)组织中T-bet、GATA3、Foxp3的表达.方法 将宫颈组织按病变程度分为宫颈炎症组、CIN Ⅰ级组、CIN Ⅱ级组和CIN Ⅲ级组,组织包埋、切片后进行镜下观察及免疫组化检测.结果 各组病变组织中T淋巴细胞数量无显著性差异(P>0.05);T-bet阳性细胞数量随病变进展增多,有统计学差异(P<0.05).GATA3阳性细胞数量随病变进展而减少,宫颈炎症与CIN Ⅰ级、CIN Ⅱ级病变组织中GATA3表达无显著性差异(P>0.05),CIN Ⅰ级与CIN Ⅱ级组间GATA3表达具有统计学差异(P<0.05),CIN Ⅲ与其他各组间均有统计学差异(P<0.05).宫颈炎症、CIN Ⅰ级及CIN Ⅱ级各组病变组织中Foxp3表达无显著性差异((P>0.05),CIN Ⅲ级与其他各组间Foxp3表达均有统计学差异((P <0.05);CIN Ⅲ级Foxp3阳性细胞数量明显增多.结论 宫颈CIN局部免疫微环境中,Th1、Th2类细胞及Treg细胞都参与了宫颈 CIN的免疫反应,在宫颈CIN的病程进展中存在Th1/Th2平衡向Th1漂移,Treg细胞可能通过免疫抑制作用参与病变进展,并终导致宫颈癌的发生.
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中西医结合有效逆转乙肝肝纤维化的目标人群特征和作用机制
抗病毒西药具有病因治疗优势,中药具有抗肝纤维化优势,中西药联用优势互补可提高乙肝肝纤维化逆转率.从中西药物联用疗效提高的关键机制和其治疗应答的目标人群特征出发,围绕肝脏区域免疫微环境在肝病中的作用,提出"调节肝脏免疫微环境、恢复自然杀伤细胞对活化肝星形细胞的免疫杀伤功能是中药扶正化瘀方联合西药恩替卡韦有效逆转乙肝高度肝纤维化的主要机制"的科学假说.首先,采用传染病重大科技专项乙肝肝硬化临床生物样本,基于疗效分层与回归分析,发现中西医结合治疗有效人群主要生物学与中医证候特征,并通过组内、组间比较分析阐明该治疗方案的主要作用机制;其次,复制乙肝背景的肝纤维化动物模型,体内给药,检测肝内细胞表型功能及相互关系,探讨中西药联用对肝脏免疫病理调控机制;后,复制肝硬化动物模型,分离培养人肝脏细胞,阐明中药影响活化肝星形细胞对自然杀伤细胞负调控等细胞联系的作用特点,从而验证以上科学假说,终发现有效方案目标人群特征,阐明其主要治疗机制与中药作用特点,促进中西医结合肝病的精准医疗与基础研究发展.
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无谷蛋白饮食可降低子代糖尿病的发病率
正常的肠道菌群与糖尿病的发生存在一定关系，因此早期对肠道环境进行干预可影响糖尿病的发病率。谷蛋白是小麦面粉的主要蛋白成分，作为肠道疾病的诱发剂在1型糖尿病中起着重要作用。已有研究报道，无谷蛋白（ gluten-free diet，GF）饮食可以降低1型糖尿病的发病率，因此作者猜想在妊娠期和哺乳期给予患糖尿病的母亲GF饮食是否可以减缓子代患糖尿病的进程。为此，作者以非肥胖型糖尿病（ non-obese diabetic ，NOD）小鼠为研究模型，在妊娠期和哺乳期（产后4周内）给予标准饲料（ standard gluten-containing diet，STD）以及GF饲料喂养，而子代幼鼠在哺乳期断奶后给予正常STD喂养，结果发现GF喂养组的幼鼠其糖尿病和胰腺炎的发生率均明显低于STD喂养组后代。肠道菌群分析结果发现，GF饮食的孕鼠肠道内疣微菌门（ Verrucomicrobia）、变形菌门（ Proteobacteria）和TM7均显著高于STD喂养组，并且这种肠道菌群构成的差异能够遗传给子代幼鼠；尽管该遗传特性在幼鼠断奶后进行STD饮食6周后与对照组无明显差异，提示该现象并不具有终生性，但是早期GF环境仍可保护幼鼠、降低其糖尿病的发生率。此外，作者还发现GF组幼鼠在断奶时胰腺、肠道及全身淋巴结内的促炎细胞-CD11b ＋CD11c ＋树突状细胞含量明显低于STD组幼鼠，胰腺中抗炎免疫T细胞以及α4β7整合素标记的CD4＋和 CD8＋T细胞含量亦高于STD组幼鼠，提示GF饮食可增加NOD幼鼠的抗炎能力，该作用可能与肠道内免疫分子向胰腺发生转移有关。进一步基因水平检测发现，早期GF环境能显著降低炎症相关基因的表达水平，增加抑炎因子的基因表达；GF饮食还可引起肠道组织中紧密连接分子occludin、ZO-1和claudin-15基因表达水平的上调，这将有助于肠道上皮屏障功能的维持。以上研究共同说明，妊娠期和哺乳期GF饮食可减缓子代患糖尿病的进程，其机制可能与肠道菌群的改变以及肠道和胰腺组织中抗炎性免疫微环境的形成有关。该研究为临床上预防和控制1型糖尿病提供了新思路。
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CXCL12对人早孕期蜕膜基质细胞侵袭性的调节作用
正常妊娠时,独特的母-胎免疫调节对胚胎的生长、发育至关重要.母-胎界面主要组成细胞蜕膜基质细胞(dedidual stromal cells,DSCs)与滋养细胞的相互作用是母-胎免疫调节的重要环节.CXCL12/CXCR4是一对功能广泛的趋化因子配体受体对,本课题组前期研究发现人早孕期DSCs表达趋化因子受体CXCR4,而滋养细胞表达其配体CXCL12,提示CXCL12/CXCR4可能是滋养细胞-DSC相互作用的重要调节分子[1].本研究拟分析滋养细胞来源的CXCL12对DSCs增殖和侵袭功能的调节作用,以解析CXCL12/CXCR4信号通路在滋养细胞-DSC相互调控及母-胎界面免疫微环境形成中的作用.
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肺组织免疫微环境在机体抗结核分枝杆菌感染免疫中的作用
结核病是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)感染所引起的一种传染性疾病,是影响人类健康的主要杀手之一.机体抗Mtb感染应答的激活过程受到多种机制的调控,其中感染局部的免疫微环境具有决定性作用.本文将从机体抗Mtb感染免疫应答、Mtb免疫逃逸以及免疫微环境组成的众分子等多方面进行综述.
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宫颈鳞状上皮病变微环境中E-Cadherin、GATA-3及CD4的表达及其相关性探讨
目的 探讨宫颈鳞状上皮病变组织中钙粘附蛋白E(E-cadherin)、GATA-3、CD4的表达情况及其相关性.方法 选取2006年1月至2015年6月收治的250例患者,将宫颈组织按病变程度分为宫颈炎组、CINⅠ级组、CINⅡ级组、CINⅢ级组及宫颈癌组.用免疫组化法对E-cadherin、GATA-3及CD4的表达情况进行检测,并进行统计学分析.分析GATA-3与CD4在宫颈鳞状上皮病变中表达的相关性.结果 E-cadherin在宫颈炎、CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级、宫颈癌中的阳性表达率分别为93.3%、80.0%、60.0%、36.0%、34.0%;CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级组间比较差异有统计学意义(P<0.05),随着CIN进展,E-cadherin阳性表达率越低;CINⅢ级与宫颈癌组间比较差异无统计学意义(P>0.05).GATA-3阳性细胞数随病变进展而减少,CD4阳性细胞数随病变进展而增多.GATA-3、CD4在CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级组间比较中,差异有统计学意义(P<0.05);在宫颈炎与CINⅠ级、CINⅢ级与宫颈癌组间比较中,差异无统计学意义(P>0.05).GATA-3与CD4在各组宫颈病变中的表达呈高度负相关(r=-0.947,P<0.05).结论 宫颈鳞状上皮病变微环境中,E-cadherin、GATA-3的表达随病变的进展明显减少,CD4的表达随病变的进展明显增多,且GATA-3、CD4的表达呈高度负相关.E-cadherin、GATA-3、CD4三者的异常表达促进了疾病的发生与发展.
关键词： 宫颈上皮病变 免疫微环境 E-cadherin GATA-3 CD4 -
胃癌局部微环境中细胞免疫功能状况与预后的关系
目的：检测胃癌患者肿瘤、瘤旁、正常胃壁组织（瘤旁7～8 cm）Treg细胞和多种免疫细胞密度及功能状况，分析其与患者临床病理和预后的关系。方法采用免疫组织化学方法检测200例胃癌手术患者肿瘤、瘤旁1 cm、瘤旁正常胃壁组织中Treg细胞和多种免疫细胞密度及功能状况，利用多种统计学方法，了解 Treg 细胞与多种免疫细胞间的关系及其与患者临床病理和预后的关系。结果（1）胃癌肿瘤中Treg细胞和CD3、CD4、CD8、NK细胞、DC阳性细胞的平均浸润数目高于正常胃壁组织（P≤0.05），而肿瘤与瘤旁1 cm之间的免疫细胞数目无统计学差异（P≥0.05）。（2）在肿瘤组织中CD8、NK细胞、DC 阳性细胞低浸润组较之高浸润组在区域淋巴结转移方面有统计学差异（P＜0.05），但对肿瘤的复发转移和总生存期无明显影响。（3）在肿瘤组织中Treg细胞低浸润组较之高浸润组在TNM分期高低（P＞0.001），肿瘤复发转移（P＝0.048）和生存情况（P＝0.021）有统计学差异。Cox单因素（P＝0.012）和多因素生存分析（P＝0.0035）提示Treg是胃癌患者独立预后因素。结论在胃癌肿瘤局部聚集着比正常组织内更多的各类免疫细胞，其中CD8、NK细胞、DC细胞在肿瘤局部更高的浸润度可以减少区域淋巴结转移，但对患者终预后无影响；真正对胃癌预后生存有影响的是肿瘤组织中Treg细胞的浸润情况。它可以作为胃癌抗肿瘤免疫治疗的靶点。
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IL-12基因治疗对兔VX2肝癌的微血管及免疫微环境的影响
目的:研究白介素12(interleukin 12,IL-12)基因治疗对介入栓塞后兔VX2肝癌模型的肿瘤微血管,以及对免疫微环境的影响,探讨IL-12抗肿瘤作用的机制.方法:成功建立VX2移植性肝癌模型的新西兰兔随机分为4组,每组8只,1组为对照组,经动脉灌注生理盐水,2组行肝动脉碘油化疗栓塞(超液态碘油+丝裂霉素),3组经肝动脉灌注治疗基因(编码AIL-12的重组基因),4组行肝动脉内碘油化疗栓塞+经肝动脉灌注治疗基因(超液态碘油+丝裂霉素+肝动脉内灌注编码人IL-12的重组基因).于治疗后第14天处死所有实验兔,免疫组织化学法检测肿瘤组织微血管密度值与CD3+、CD4+、CD8+效应性T细胞,以及FoxP3+调节性T细胞.结果:化疗栓塞组肿瘤微血管密度、FoxP3+ 细胞明显高于对照组,CD3+、CD4+、CD8+T细胞与对照组之间无明显差异(P＞0.05).IL-12基因治疗后肿瘤微血管密度明显低于化疗栓塞组与对照组,而CD3+、CD4+、CD8+T细胞高于化疗栓塞组与对照组,两个基因治疗组(3组与4组)之间无明显差异.IL-12基因治疗后,FoxP3+细胞变化不明显,3组与1组之间差异、4组与2组之间差异无统计学意义.结论:IL-12基因治疗可以抑制肿瘤血管生成,并且诱导CD3+、CD4+、CD8+效应性T细胞浸润,但存在于肿瘤中以及化疗栓塞后高表达的FoxP3+调节性T细胞可能会限制IL-12的抗肿瘤作用.
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放射治疗联合免疫检查点抑制剂与远隔效应
放射治疗是临床上治疗恶性肿瘤的常用手段,约70％的恶性肿瘤患者治疗中的某一阶段均需做放射治疗.1953年,Mole等[1]发现照射局部组织可以在远离照射的相同或者不同组织中引发生物响应,提出了“远隔效应”的概念,但几十年间进步缓慢,仅见于一些个案报道,这种效应显得“可遇而不可求”,并无成规律的系统性研究结果.
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白细胞介素10和转化生长因子β1与小鼠结肠癌肝转移的关系
目的 了解小鼠脾脏接种结肠癌细胞发生肝转移所需肿瘤细胞数的临界值,探讨白细胞介素10(IL-10)和转化生长因子β1(TGF-β1)在结肠癌肝转移过程中的作用及意义.方法 选择6 ~ 8周雌性Balb/c小鼠36只,随机分为6组,各6只.实验组通过脾脏注射小鼠结肠癌CT26细胞建立小鼠结肠癌肝转移模型,注射细胞数分别为1 × 105个(A组)、5 × 104个(B组)、1 × 104个(C组)、5 × 103个(D组)和1 × 103个(E组),对照组为正常小鼠.于术后21天处死小鼠,肉眼观察肝脏肿瘤转移情况并行肝脏组织学观察及IL-10和TGF-β1免疫组织化学染色.结果 A、B组小鼠肝脏转移率均为100%,其他各组小鼠均未见有肝转移瘤形成.IL-10和TGF-β1表达在对照组均为阴性,但在各实验组小鼠肝脏表达均为阳性,且表达量随着脾脏注射CT26细胞数量的增加而升高,IL-10和TGF-β1的表达量在A、B、C组与D组或E组间比较,差异均有统计学意义(P = 0.000),但在D、E两组间比较,差异无统计学意义.结论 5 × 104个CT26细胞脾脏注射可成功建立小鼠结肠癌肝转移模型;CT26细胞可诱导肝脏产生IL-10和TGF-β1,IL-10和TGF-β1可促使结肠癌肝转移瘤的形成.
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胰腺导管腺癌的免疫治疗进展
胰腺导管腺癌的发病率逐年上升,但治疗效果和预后却不尽如人意.近年来,逐渐兴起的肿瘤免疫治疗为许多肿瘤带来了治疗突破,也为胰腺癌治疗带来了新的机遇.针对胰腺导管腺癌的主要免疫治疗手段包括胰腺癌疫苗治疗、T细胞过继治疗、检查点抑制治疗等,虽然取得了一定效果,但仍未有令人满意的临床效果.因此,基于不同理论角度的免疫治疗互相配合显得尤为重要,胰腺导管腺癌的联合免疫治疗将是未来免疫疗法的主流.胰腺癌间质中多为肿瘤相关成纤维细胞,进一步了解肿瘤相关成纤维细胞和纤维化介导的胰腺导管腺癌免疫抑制相关机制将有助于开发更多的潜在治疗靶点.
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胰腺癌免疫微环境及免疫治疗的前景与展望
胰腺导管腺癌(PDAC)的肿瘤成分由细胞外基质、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞组成的免疫微环境及其中的少量恶性肿瘤细胞共同组成.化疗、靶向治疗和免疫治疗等一系列治疗措施的失败均与胰腺癌特殊的免疫微环境相关.通过分析胰腺癌免疫微环境的成分,明确各种成分对胰腺癌形成高度免疫抑制、乏氧和促进结缔组织增生等方面的影响,可以进一步了解其在胰腺癌发生及发展中的影响.同时,通过对肿瘤单细胞进行分析研究,可以更好地了解PDAC中免疫微环境的组成特点,以及在目前胰腺癌新治疗措施中免疫微环境的变化特点.
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HR-HPV持续感染宫颈局部8种细胞因子变化的研究
目的 探讨HR-HPV持续感染引起的宫颈局部免疫微环境变化及其与宫颈病变程度、病毒亚型之间的关系.方法 选取2015年11月至2016年4月就诊于天津市中心医院阴道镜门诊的105例HR-HPV持续感染者,按宫颈活检病理分为三组:NSIL、LSIL、HSIL各35例.用流式检测阴道灌洗液中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、1FN-Y、IL-17A水平,用Elisa方法检测灌洗液中TGF-β水平.同时收集所有研究对象的宫颈脱落细胞用焦磷酸测序对HR-HPV进行分型.结果 随着宫颈病变程度的加重,IL-2浓度逐渐降低(P＜0.05),IL-6浓度逐渐升高(P＜0.05),其余6种因子在各组间差异均无统计学意义(P＞0.05).HPV16为持续感染常见的亚型(50.48％),但三组间HPV型别分布差异无统计学意义(x2=8.02,P=0.091).结论 HR-HPV持续感染引起宫颈病变的发生与局部免疫微环境密切相关,持续感染的HPV亚型与宫颈病变程度无关.
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NK细胞与不明原因早期自然流产关系的研究
临床上自然流产的发生率为10%～20%,除了已知的母方内分泌功能失调,子宫病变,遗传性疾病或其他全身疾病等主要致病因素,仍有约50%患者病因不清.免疫学研究认为,妊娠是一种同种移植现象,流产是移植排斥的结果,在正常妊娠过程中,胚胎作为一种半同种异体组织抗原却不受母体排斥而存活,这与蜕膜组织中正常的免疫微环境有着一定的关系,尤其是孕12周以内,胎盘与母体的紧密联系还未完全建立时,蜕膜微环境对胚胎的生长尤为重要.
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自然流产患者蜕膜组织协同刺激分子的表达
母-胎界面是一个非常复杂的免疫微环境,胎儿作为半同种移植物被母体接受,有赖于母-胎免疫耐受的建立;妊娠失败多因母体对胚胎免疫排斥所致.协同刺激分子与其配体结合所产生的协同刺激信号在T细胞活化、增殖、辅助性T细胞(Th)分化及效应性细胞因子分泌中均发挥重要调节作用.
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杀伤细胞抑制性受体在母胎免疫耐受中的调节作用
母胎免疫耐受机理一直是许多免疫学家研究的热点.在一定意义上说,妊娠相当于一次成功的同种异体移植,胎儿所携带的父系人类白细胞抗原(HLA)刺激母体免疫系统,产生各种免疫细胞参与的排斥反应.但实际上母体却对胎儿形成免疫耐受,这种免疫调节作用不仅发生于母体全身免疫系统,而且也发生在妊娠子宫局部,这种局部的免疫调节,更直接地影响母胎之间的相互作用.在母胎界面免疫微环境中,有多种细胞和细胞因子参与这种免疫调节作用,其中自然杀伤(NK)细胞,通过分泌细胞因子以及表达细胞表面抑制性受体,而转导抑制信号,在维持母胎免疫耐受中发挥重要作用.
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肿瘤相关成纤维细胞的代谢重编程与肿瘤进展的关系
肿瘤的生长并不完全由肿瘤细胞本身决定,肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境的主要组成部分,在肿瘤的代谢、生长、转移、免疫逃逸和化疗耐药等方面具有重要作用.CAF的代谢重编程使其更倾向于有氧糖酵解,被称为"温伯格效应".目前认为,CAF的代谢重编程调控机制可能与致癌基因c-myc、缺氧诱导因子1α和腺苷一磷酸(AMP)活化的蛋白激酶有关.代谢重编程的CAF可通过多种途径促进肿瘤的生长、发展:肿瘤微环境中的CAF可以通过分泌大量的细胞因子、趋化因子和促血管生成因子间接或直接调节肿瘤免疫;通过调节肿瘤间质液压、酸化肿瘤微环境,以及分泌可溶性因子促进肿瘤耐药;肿瘤组织中的CAF可募集抑制性免疫细胞,在肿瘤局部形成抑制性免疫微环境,促进上皮-间充质转化,激活肿瘤细胞增殖的信号通路从而促进肿瘤生长、耐药,形成恶性循环.阻断肿瘤、CAF和免疫微环境间的相互作用,可能成为未来肿瘤治疗的靶点.
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抗PD-1/PD-L1药物治疗肿瘤耐药机制研究进展
PD-1/PD-L1通路可通过多种机制产生免疫抑制作用,介导肿瘤免疫逃逸.目前针对PD-1/PD-L1通路的研究已成为近几年的热点.区别于传统的化疗及放疗,抗PD-1/抗PD-L1药物介导的免疫靶向治疗,能更加有效地调动机体本身的抗肿瘤免疫能力,改善免疫微环境,在肺癌、黑色素瘤、胃癌等恶性肿瘤治疗中取得了显著效果.但目前抗PD-1/抗PD-L1药物治疗并非所有患者均能获益,部分患者存在原发性耐药,有的患者出现继发性耐药.本文就抗PD-1/PD-L1药物治疗的耐药机制作一综述.
关键词： PD-1/PD-L1 耐药机制 免疫微环境 -
CD4+IL-9+细胞在大肠癌免疫微环境中的分布及临床意义
目的:检测CD4+ IL-9+ (Th9)细胞在大肠癌免疫微环境中的表型和分布特征,分析其与临床病理的相关性.方法:选取2013-06-05-2013-10-10广西医科大学第一附属医院初次行手术治疗的45例大肠癌患者的肿瘤组织、相对应癌旁组织以及外周血(术前和术后),同时抽取15例健康志愿者外周血,用流式细胞仪检测各标本中Th9、Th1和Th2在CD4+细胞中的比例,记录患者的临床病理资料(性别、年龄、民族、Ducks分期、肿瘤大小、淋巴结转移、CEA和AFP水平);另选取5例同期肠癌患者的肿瘤组织对Th9细胞表型特征(CD45RO/CD45RA)进行流式细胞仪测定.结果:肠癌组织中的Th9细胞比例为(1.12±0.33)％,明显高于癌旁组织(0.85±0.29)％和术前外周血(0.65±0.27)％,P值均＜0.05;肠癌组织中Th9细胞表面高表达CD45RO蛋白为(85.23±5.91)％,低表达CD45RA蛋白为(18.23±6.78)％;术前外周血Th9细胞比例为(0.65±0.27)％,明显高于术后外周血(0.47±0.24)％,P=0.001 2;Th9细胞与肠癌临床病理相关性分析表明,其与Ducks分期有关,P＜0.05,与其他因素无关;肠癌组织中Th9细胞比例与Th1细胞无明显相关,r=0.140,P=0.360,与Th2细胞比例呈负相关,r=-0.65,P＜0.001.结论:Th9淋巴细胞在大肠肿瘤微环境存在聚集现象,其与肿瘤的进展有关,可能参与了大肠癌免疫微环境的调节进而影响了肿瘤的发生和发展.
关键词： 肠肿瘤 CD4+ IL-9+ 免疫微环境 T辅助淋巴细胞 -
小剂量环磷酰胺通过抑制调节性T细胞提高小鼠肝癌阿霉素化疗效果
目的 探讨小剂量环磷酰胺是否可以提高小鼠肝癌阿霉素化疗效果,并对其机制进行探讨.方法 建立C57BL/6J小鼠皮下肝癌模型,待肿瘤长至100～150mm3体积大小时备用.10只小鼠随机分为2组,对照组不处理,观察组以2 mg/只的剂量腹腔注射环磷酰胺(CTX),4天后以流式细胞仪检测小鼠脾脏CD4+、CD8+T细胞和CD4+CD25high Treg淋巴细胞比例.32只小鼠随机分为4组:①对照组(PBS);②环磷酰胺组(CTX);③阿霉素组(DOX);④环磷酰胺+阿霉素组(CTX+DOX);观察小鼠皮下肿瘤生长情况和小鼠的生存期.结果 应用小剂量CTX后荷瘤小鼠脾脏CD4+和CD8+T淋巴细胞的浸润分别由17.62%、16.03%上升到24.54%和25.41%(P<0.05),而Treg则由用药前的11.92%降低为用药后的5.36%(P<0.05).CTX组肿瘤生长和对照组相比无统计学差异(P>0.05).DOX组、CTX+DOX组肿瘤生长均显著受到抑制,以CTX+DOX组更为显著(P<0.05).DOX组生存期显著改善(P=0.027),联合应用CTX后生存期亦有显著捉高(P=0.018).结论 小剂量CTX可以抑制小鼠脾脏Treg浸润,改善机体免疫微环境,并可以增强肝癌阿霉素化疗的效果.免疫化疗治疗晚期肝癌具有一定的应用前景.
