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促凋亡基因bax在肝细胞癌的表达及其临床意义
目的:研究促凋亡基因bax在肝细胞癌(HCC)的表达及其临床意义.方法:应用免疫组化SP方法,检测44例原发性肝细胞癌(包括其中22例肝癌伴肝硬化)、肝硬变20例和正常肝组织中bax蛋白的表达.结果:bax阳性率在HCC为2.27%(1/44)、肝硬变为30%(6/20)和10例正常肝组织为50%(5/10).结论:肝癌与肝硬化之间以及肝癌与正常肝组织间均有显著差别P<0.05,bax参与细胞凋亡的调节作用.
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bcl-2基因在消化道肿瘤研究中的应用
bcl-2基因是被发现的第一个抑制细胞凋亡的基因,对各种原因引起的细胞凋亡具有抑制作用,可导致DNA受损的细胞持续生存,突变产物聚集.其表达可增加细胞对多种促凋亡因素的抵抗性,在细胞的程序化死亡中起着非常重要的作用.bcl-2基因编码的蛋白质主要分布于线粒体、核膜及内质网上,不影响细胞的增殖,可通过抵抗细胞凋亡,延长细胞的寿命,促进细胞生存,从而使肿瘤发生发展.近年来研究发现,bcl-2基因在食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大肠癌的发生发展中起重要作用.
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HBx对肝细胞凋亡的双向调控及机制
近年研究发现HBV基因组中的X基因及其产物X蛋白(HBx)能够对肝细胞的凋亡起双向调控作用,在HBV感染相关疾病的发生发展中起重要作用.一方面,HBx可通过调节Caspases家族成员活性,抑制p53的促凋亡活性,激活Rel家族成员,上调Survivin的表达等途径抑制肝细胞凋亡,导致HCC发生.另一方面,HBx可通过拮抗c-FLIP的抑凋亡作用,抑制p53的抗凋亡活性,调节Bcl-2家族蛋白的表达,上调c-myc及TGF-βl等的表达,直接或间接作用于Fas-FasL,TNF或线粒体死亡途径,增强死亡信号而促进细胞凋亡.总之,HBx可能是通过多途径,多环节和多因子参与的复杂机制对肝细胞的凋亡进行调节.
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子宫内膜癌组织中磷酸化蛋白激酶B及Bim蛋白表达的研究
3-羧基磷脂酰肌醇激酶(PI3K)/蛋白激酶B (PKB)信号转导途径是调控细胞凋亡的重要途径,PKB是PI3K的下游因子,PKB磷酸化激活后,可通过对多种凋亡相关因子的调节来抑制细胞凋亡.Bim为bcl-2蛋白家族中仅含有BH3区域的成员之一.有研究表明,活化的PKB可通过作用BH3区域,进而抑制bcl-2家族相关蛋白的促凋亡活性[1].目前,国外有关Bim基因表达的研究多集中在造血干细胞及粒细胞[2],在子宫内膜癌方面的研究尚少.本研究对子宫内膜癌组织的磷酸化PKB(p-PKB)与Bim蛋白表达水平进行检测,并探讨其与子宫内膜癌发生的关系.
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马钱子碱新型壳聚糖纳米粒的体外抗肿瘤活性研究
以新型高分子材料N-甘草次酸-酸敏感桥-聚乙二醇-壳聚糖衍生物(N-glycyrrhetinic acid-polyethylene glycol-chitosan derivative,NGPC)和N-季铵-壳聚糖衍生物(N-quatemary ammonium-chitosan derivative,NQC)为载体,以马钱子碱(brucine)为模型药物,采用离子交联法,分别制备载马钱子碱的壳聚糖纳米粒(brucine/NGPC-NPs,brucine/NQC-NPs)作为参比制剂和载马钱子碱的多功能复合型壳聚糖纳米粒(multifunctional composite chitosan nanoparticles loaded with brucine,brucine/MNPs).以HepG2细胞为模型细胞,结合高内涵细胞分析系统、流式细胞仪、透射电镜和免疫荧光等,考察20 μg·mL-1的马钱子碱溶液剂和载马钱子碱壳聚糖纳米粒(brucine/chitosan nanoparticles,brucine/CTS-NPs)对细胞凋亡的影响,并初步探讨其促肿瘤细胞凋亡的机制.结果表明,brucine/MNPs表现出强的促凋亡效应,细胞总凋亡率增加,细胞核收缩,形成“新月状”体,线粒体肿胀,线粒体嵴消失或不见,并伴随着线粒体膜电位的降低和细胞色素C的释放.Brucine/MNPs通过增加药物在线粒体的累积量从而增强其杀死肿瘤细胞的能力,发挥更强的抗肿瘤效应.
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岩白菜素衍生物D-23抗白血病作用及机制研究
目的 探讨岩白菜素衍生物D-23抗白血病作用及机制.方法 以CCK-8法评价岩白菜素衍生物D-23的抗白血病细胞增殖活性;以流式细胞术、免疫荧光技术研究化合物D-23对白血病细胞凋亡、自噬的诱导作用;用免疫印记法(Western blot)探究化合物D-23诱导白血病细胞凋亡、自噬的分子机制.结果 岩白菜素衍生物D-23可抑制人慢性髓系白血病K562细胞和人T淋巴细胞白血病Jurkat细胞的生长,诱导K562,Jurkat细胞发生凋亡和自噬.D-23可降低细胞的线粒体膜电位,抑制Akt和Hsp70蛋白的表达,并激活caspase 3蛋白和caspase9蛋白;同时抑制P-mTOR蛋白(Ser 2448和Ser 2481).结论 岩白菜素衍生物D-23具有体外抗人白血病细胞增殖的作用,其机制是诱导K562细胞和Jurkat细胞发生凋亡和自噬.促凋亡可能与降低线粒体膜电位,激活caspase凋亡通路相关,促自噬可能与抑制Akt/mTOR信号通路相关.
关键词: 岩白菜素衍生物D-23 抗白血病 促凋亡 促自噬 -
白血病细胞获得性耐药的干预对策研究
白血病耐药性是白血病治疗中的难点,也是目前白血病治疗研究领域的热点之一.本研究项目以人白血病多药耐药细胞K562/ADM细胞为模型,通过系列系统研究工作,提出和建立了白血病细胞获得性耐药的逆转、分化诱导、促凋亡和预防的综合干预策略,取得了如下主要成果.
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肿瘤的分子靶向治疗现状
随着医学的发展,特别是分子生物学的发展,人们从分子水平上认识到正常细胞向恶性肿瘤的转化是原癌基因活化,抑癌基因失活,抗凋亡基因活性增强,促凋亡基因活性减弱等因素综合作用的结果[1].
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可诱导性Bax基因的过表达诱导HCC-9204细胞凋亡
Bax基因是Bcl-2家族中的一员,与Bcl-2家族的广泛氨基酸同源性主要表现在高度保守的BH1和BH2结构域[1].通过对人-仓鼠体细胞杂交DNA和对中期染色体的原位杂的分析,证实人类Bax基因定位于19q13.3~q13.4内[2].并已证实Bax能够形成同源二聚体,且在体内与Bcl-2形成异源二聚体;Bax过表达加速了IL-3依赖的细胞系因去除细胞因子而诱导的凋亡性细胞死亡[3].另外,Bax过表达也能够对抗Bcl-2抑制细胞死亡的活性,在促凋亡因素的刺激下Bcl-2/Bax的比值将决定细胞的生与死[4].本工作中我们旨在研究Bax基因转染HCC-9204细胞是否能诱导该细胞发生凋亡,从而探索Bax基因成为肿瘤基因治疗靶基因的潜在可能性.
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半胱氨酸天冬酶家族和创伤性脑损伤
在研究秀丽隐杆虫细胞凋亡的过程中,发现与细胞凋亡有关的基因主要有3类[1],其基因产物分别为:CED9,CED4,CED3.CED9抑制细胞凋亡,CED4和CED3促进细胞凋亡.CED9的哺乳动物同源物为Bcl-2家族.CED4与一种人体蛋白即凋亡细胞蛋白酶激活因子1(apoptotic protease activating factor,Apaf1)同源.CED3的哺乳动物同源体为促凋亡的半胱氨酸蛋白酶家族(caspases).
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活性氧促使U937细胞对砷剂敏感的信号机制研究
三氧化二砷(As2O3)促白血病细胞凋亡效应与细胞氧化还原状态有关[1,2],我们曾发现,NB4细胞固有的活性氧(ROS)水平明显高于U937细胞[3,4].近年研究显示ROS不仅是一个毒性分子,还是一种重要的信号分子,参与细胞增殖、分化和凋亡的信号转导.我们采用二甲萘醌(DMNQ)提高细胞固有ROS水平,探讨提高ROS水平以增进肿瘤细胞对促凋亡制剂的敏感性及其介导的信号传导途径.
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G-CSF对环磷酰胺所致小鼠骨髓抑制作用的影响
环磷酰胺(CTX)严重的骨髓抑制及其它不良反应使临床应用受到限制.而G-CSF被认为是目前较好的防治化疗引起骨髓抑制的药物,其作用机制多认为是增加细胞增殖效应目前很多研究表明,低浓度02-可促进细胞增殖,而高浓度02-则对细胞的作用表现为抑制、毒杀和促凋亡[1].
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白细胞介素-6、白细胞介素-10及异丙酚对中性粒细胞内caspase-3活性的影响
白细胞介素(IL)-6可抑制中性粒细胞的凋亡,延长中性粒细胞的寿命,而IL-10和异丙酚则可以对抗IL-6的这种作用[1].但这些细胞因子和药物影响中性粒细胞凋亡过程的机制尚不清楚.caspase家族在细胞凋亡过程中起着重要作用,激活的caspase作用于另外caspase的前体,可使其激活,形成级联反应.在细胞内caspase作用于DNA修复蛋白和细胞骨架蛋白,从而导致细胞凋亡[2].caspase-3是caspase家族的重要成员,是各种细胞凋亡通路中容易被激活的caspase,在细胞凋亡过程中可能起着"控制门"的作用[3].本研究拟观察IL-6、IL-10和异丙酚对中性粒细胞caspase-3活性的影响,探讨其抗/促凋亡的可能机制.
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水飞蓟宾对肝星状细胞增殖的抑制和促凋亡作用
目的 探讨水飞蓟宾对肝星状细胞(HSC)增殖的抑制和促凋亡作用.方法 取对数生长期的HSC-T6细胞,用完全培养基将细胞悬液的浓度调至1×104个/ml,接种于96孔板,以MTT法分别检测OD值,以流式细胞术检测各组细胞凋亡率.结果 随着药物剂量的增加,细胞的增殖受抑,呈明显剂量依赖性.对照组、25 umol/L,50 umol/L,100 umol/L,200 umol/L,400 umol/L的凋亡比分别为(5.30±0.97)%、(14.60±1.70)%、(35.40±8.93)%、(47.60±11.34)%、(55.80±15.94)%、(69.60±22.93)%,可见水飞蓟宾剂量依赖性可诱导HSC-T6凋亡.结论 水飞蓟宾对HSC增殖和迁移具有明显的抑制作用,其机制可能与其诱导肿瘤细胞的早期凋亡有关,细胞凋亡与细胞周期活动密不可分.
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PI3-K/Akt信号通路对阿尔茨海默病神经元凋亡的调节作用
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K/Akt)途径是细胞内重要的促细胞存活通路之一,P13-K被细胞外信号活化后,激活下游蛋白激酶Akt.在阿尔茨海默病(AD)的发病过程中.凋亡相关基因Bad、GSK-3、转录因子家族、caspases家族等参与了神经元的凋亡,导致神经元的大量丢失.而活化的Akt通过磷酸化Bad、GSK-3、转录因子家族、IB、caspases等使促凋亡基因失活,从而起到抑制神经元凋亡及促进神经元存活的作用,进而减少AD神经元的大量丢失,改善AD的病理变化.
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凋亡相关基因与脑缺血再灌注损伤
脑缺血再灌注损伤可诱导神经元的凋亡,但确切的机制还不清楚.在脑缺血损伤过程中,Caspase家族、Bcl-2家族、Fas/Fasl、P38MAPK、CHOP等基因被诱导和表达.Caspase家族各基因参与缺血神经元凋亡的信号传导,其中Caspase-3是调亡信号转导通路中重要的蛋白酶.Bcl-2基因家族包括促凋亡和抑凋亡基因,这两种基因相互协调,共同对缺血神经元的凋亡进行调控.Fas/Fasl、P38MAPK、CHOP等基因的过表达诱导缺血神经元的凋亡,可能参与缺血神经元凋亡的信号传导机制.
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脂肪细胞因子与妊娠期糖尿病相关性研究进展
1979年WHO明确规定妊娠期糖尿病(GDM)为糖尿病的一种独特类型,其发病机制推测可能与Ⅱ型糖尿病有类似之处,由多种因素作用引起,如胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞分泌降低是机制的重要环节.其中遗传、胰岛素信号系统障碍、胎盘激素、脂肪细胞因子、炎症反应因子、浆细胞膜糖蛋白(PC-1)等参与IR机制,而IR增强、胰岛β细胞储备低、胰岛淀粉样多肽的促凋亡等导致胰岛β细胞分泌降低.
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胡桃醌抗肿瘤机制的研究进展
近年来,肿瘤已成为威胁人类健康主要疾病之一,随着对肿瘤发病机制的不断深入研究,肽酰脯氨酰异构酶pinl抑制剂胡桃醌在促肿瘤细胞凋亡的作用日益受到人们的重视,本文通过对胡桃醌在分子水平上抗肿瘤的作用进行阐述,对将来胡桃醌的临床应用给予理论上的支持.
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Bcl-2家族与肝再生
Bcl-2家族成员是参与调控凋亡信号通路的重要蛋白质.该家族的抗凋亡和促凋亡成员通过复杂的相互作用来改变线粒体外膜的通透性,诱导或抑制线粒体内容物如细胞色素c、凋亡诱导因子等的释放,从而决定细胞是否发生凋亡.通过研究啮齿类动物手术切除后肝再生模型的基因表达情况,已经发现有多个Bcl-2家族成员参与其中.本文主要阐述目前Bcl-2家族成员对肝再生的影响及其调节机制.一、Bcl-2家族的基本情况凋亡相关蛋白Bcl-2家族参与调控线粒体凋亡途径,在功能上划分为促凋亡(pro-apoptosis)和抗凋亡(anti-apoptosis)两个亚家族.促凋亡和抗凋亡成员之间通过复杂的蛋白质-蛋白质相互作用和双方的比例构成变化,来调控凋亡信号通路的启闭.此外还可根据家族成员拥有Bcl-2同源结构域(BH,Bcl-2homology domain)的多寡,在结构上划分为多BH和单BH(BH3-only)两类分子,目前发现全部BH3-only分子都促进细胞凋亡,而多BH分子却兼而有之(图1).
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CDDO及相关化合物促肿瘤细胞凋亡研究进展
尽管目前对肿瘤的治疗方法有多种,但至目前尚没有一种治疗方法可以治愈肿瘤.Sjoblom等[1 ]对人类的结肠癌和乳腺癌的重大研究发现至少189个基因中存在突变现象,而事实上与致癌作用有关的基因数目远多于已发现的数量,它提示人类肿瘤是多基因作用的结果,并促使人们不断开发新的多功能药物而不是单功能药物来预防和治疗肿瘤.2-氰基-3,12-二氧齐墩果烷-1,9(11) -二烯- 28 -酸( CDDO)及化合物是一类新的多功能药物,它们既不是传统的细胞毒剂也不是只作用于单靶点单步骤的信号传导的单功能药物,具有独特的分子结构和细胞作用机制,并在许多动物模型中显示了很好的疗效.因此,CDDO及化合物有希望成为新型、高效的抗肿瘤化学药物.CDDO及化合物既有抗炎作用又有抗肿瘤作用,抗炎作用已得到广泛的研究,本文侧重综述CDDO的抗肿瘤作用.