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超声辐照携重组人血管内皮抑制素脂质微泡抑制鸡胚尿囊膜血管生成研究
目的 探讨超声波辐照击破携重组人血管内皮抑制素脂质微泡对鸡胚尿囊膜血管生成的影响.方法 采用生物素-亲和素系统制备携重组人血管内皮抑制素脂质微泡,测定微泡粒径、载药量；采用鸡胚尿囊膜模型观察超声辐照载药微泡对血管生成的抑制作用.结果 制备的载药微泡平均粒径(3.0±0.4) μm,荧光显微镜可见FITC标记的微泡表面发出绿色荧光,ELISA测得每108微泡载药量为0.8 mg；超声辐照载药微泡治疗组鸡胚尿囊膜新生血管面积、血管面积/总面积比值均小于其余各组(P＜0.05).结论 超声波辐照击破携重组人血管内皮抑制素脂质微泡具有明显抑制鸡胚尿囊膜血管生成作用.
关键词： 造影剂 超声生物效应 重组人血管内皮抑制素 血管生成 鸡胚尿囊膜 -
肝细胞肝癌超声造影评估血管生成的初步研究
目的 研究肝细胞肝癌(HCC)的超声造影定量参数与其组织中的血管内皮生长因子(VEGF)表达及微血管密度(MVD)的相关性,探讨超声造影无创评价HCC血管生成的价值.方法 选用Sequoia512超声诊断仪及造影剂SonoVue对28个HCC病灶行超声造影检查,脱机应用新型超声造影定量分析软件(SW-UCS)获得肿瘤内感兴趣区(ROI)的时间强度曲线(TIC)和灌注定量参数.肿瘤病理切片分别行CD34和VEGF免疫组织化学染色,测得MVD及VEGF表达.分析比较超声造影定量参数与VEGF表达及MVD的相关性.结果 VEGF表达阳性组的HCC的峰值强度(PI)、强度增量(ISI)及曲线下面积(AUC)高于VEGF表达阴性组,差异有统计学意义(P＜0.05).VEGF表达阳性组及阴性组的HCC的MVD分别为(55.37±9.26)个/400倍视野、(36.67±8.57)个/400倍视野,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 HCC的超声造影定量参数与VEGF、MVD有一定的相关性,能无创地评估活体内HCC的血管生成.
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光动力学治疗诱发正常大鼠脑血管新生成
背景与目的血管内皮生长因子(VEGF)与其受体:FIk和FIt是内皮细胞介导血管生成的强启动子,血管生成对肿瘤生长至关重要.光动力学疗法(PDT)已经应用于神经胶质瘤治疗.用PDT治疗固体恶性肿瘤涉及到系统给药后,光敏剂富集在肿瘤部位后受光激发,光敏剂在肿瘤组织内的定位和光照产生活性氧物种(ROS)使之能杀伤肿瘤部位,而对正常组织损伤较小.临床对PDT治疗恶性胶质瘤的研究表明能引起胶质瘤坏死延长患者生存期,然而PDT治疗中枢神经系统(CNS)肿瘤没有很好的确定结果.
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经肝动脉化疗栓塞术后血管生成及其对策
经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)是无法接受手术切除的肝细胞癌患者的首选治疗方法.血管生成是影响其远期疗效的关键因素之一,对策主要有将肿瘤血供完全栓塞化和结合抗血管生成治疗.本文对TACE后血管生成及其对策进行综述.
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超声靶向微泡破裂增强恩度凝胶抑制裸鼠乳腺癌移植瘤血管生成
目的 探讨超声靶向微泡破裂对瘤体内注射恩度凝胶抑制裸鼠乳腺癌移植瘤血管生成作用的影响.方法 制备载恩度的PLGA-PEG-PLGA温度敏感型凝胶,检测恩度凝胶体外释放及超声辐照对药物释放的影响;建立荷人乳腺癌裸鼠移植瘤模型,分为模型组、恩度凝胶瘤体内注射组、超声靶向微泡破裂组、恩度凝胶联合超声靶向微泡破裂组,每7天治疗1次,连续3次后行肿瘤CEUS,测定肿瘤组织微血管密度,评价各种处理对肿瘤血管生成的抑制作用.结果 恩度凝胶在体外平稳释放约1周,超声辐照可提高恩度凝胶的释放速率;恩度凝胶瘤体内注射联合超声靶向微泡破裂处理具有明显的抑制肿瘤血管生成作用,肿瘤CEUS峰值强度及微血管密度均明显低于模型组及恩度凝胶治疗组(P＜0.05).结论 超声靶向微泡破裂可阻断荷人乳腺癌裸鼠移植瘤微循环,并有效控制恩度凝胶的药物释放速率,使之释放更多药物作用于血管内皮细胞,具有明显的抑制肿瘤血管生成作用.
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SD大鼠胰腺组织在聚焦超声消融损伤后的血管生成
目的 通过检测经聚焦超声(FUS)消融的SD大鼠胰腺组织凝固性坏死区中Tie-2受体mRNA的表达和组织学结构变化,探讨FUS消融对凝固性坏死组织的血管生成的影响.方法 随机将4～6周龄的SPF级SD大鼠60只分为FUS组(50只),对照组(10只).FUS局部消融SD大鼠胰腺组织后,分别取消融后1周,2周,1个月,3个月,6个月和对照组的胰腺组织.用RT-PCR的方法,以GAPDH基因为内参,进行半定量分析检测Tie-2 mRNA的表达;同时HE染色、光学显微镜下观察凝固性坏死区组织学的变化;免疫组织化学方法检测胰腺组织中Tie-2的表达.结果 RT-PCR检测到Tie-2 mRNA在对照组和FUS消融组织中均有表达.与对照组相比,FUS消融后1、2周Tie-2 mRNA的表达量降低(P＜0.01),消融后1个月mRNA表达量增多,于消融后3个月达到大值(P＜0.01),消融后6个月表达量逐渐降低,但仍高于对照组(P＜0.01).组织学表明,FUS消融后在凝固性坏死区有新生血管的逐步形成.免疫组织化学表明,在正常的胰腺组织中有Tie-2的表达,但在FUS消融胰腺组织中Tie-2的表达增多.结论 在FUS消融后6个月内,大鼠胰腺凝固性坏死区域内有新生血管的生成,且比正常血管生成速度快.
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有氧训练对慢性冠状动脉狭窄猪心肌血管内皮生长因子表达的影响
目的:研究有氧训练对慢性冠状动脉狭窄动物血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及心肌侧枝血管生成的影响.方法:应用Ameroid缩窄器制备小型猪慢性冠状动脉狭窄模型,术后4 w随机分为4组:对照组(不运动),运动4w组,运动6w组,运动8w组.运动组进行平板训练:速度2.90km/h,坡度5%,时间30min/d,5d/w.病理学分析心肌侧枝血管生成,Western blot分析VEGF蛋白表达.结果:运动组缺血心肌部位的毛细血管数目显著高于非运动组(6.9±1.3 vs 4.6±0.9条/HPR,P<0.01).VEGF蛋白条带的密度分析显示:运动4w组(6527±1089)、运动6w组(6739±1720)和运动8w组(9556±2329)均显著高于对照组(2936±1610,P<0.01).运动组合计平均VEGF表达量显著高于非运动组(7828±818 vs 2936±1610,P<0.01).结论:有氧训练可以促进慢性冠状动脉狭窄后心肌VEGF表达,与冠状动脉侧枝循环生成增加有关.
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阿魏酸钠促进局灶性脑缺血再灌注后神经功能恢复和血管生成作用的研究
目的:研究阿魏酸钠(SF)对局灶性脑缺血再灌注后促进神经功能恢复和血管生成的作用.方法:制作大鼠局灶性脑缺血再灌注模型,随机分为治疗组和对照组,观察术后不同时间点大鼠神经功能、脑梗死体积、脑含水量的变化.用异硫氰酸荧光素(FITC)标记的右旋糖苷标记血浆,激光扫描共聚焦显微镜下观察缺血后7d脑血浆灌注量,脑血管形态和脑微血管直径的变化.结果:阿魏酸钠治疗组在术后2d、7d、14d的神经功能恢复均优于对照组.两组脑梗死体积均在术后第7d达到高峰,SF组梗死体积在各个时间点上均小于对照组,差异有显著性意义(P＜0.05).SF组脑含水量在术后2d高于缺血对照组和假手术组,随后逐渐下降,到术后14d低于缺血对照组和假手术组,差异有显著性意义(P＜0.05).术后7d,SF组脑血浆灌注量明显高于对照组,直径＜3μm的血管约占47%,新生血管增多,呈不规则迂曲形态.结论:SF能促进脑缺血后神经功能的恢复,减小梗死体积,减轻脑水肿,其机制可能与促进血管生成的作用有关.
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当归对大鼠缺血性脑损伤再灌注后血管生成的影响
目的:观察大鼠缺血性脑损伤再灌注后,当归对血管内皮生长因子(vascular endotheliar growth factor,VEGF)层粘连蛋白(laminin)表达的影响.方法:65只雄性Wistar大鼠,体重160-180g,随机分成假手术组(A组),缺血组(B组)和当归组(C组).制作右大脑中动脉血供阻断(MCAO)模型,缺血2h后,恢复灌注.通过免疫组织化学方法观察与血管生成密切相关的VEGF和层粘连蛋白在缺血损伤再灌注后3h,6h,12h,1d,3d,7d变化.结果:C组除再灌注后3h外各个相应时间点VEGF蛋白表达明显增加,与B组和A组相比较差异有显著意义(P＜0.05);C组层粘连蛋白在缺血再灌后3d,7d时较A组和B组明显增多(P＜0.05).结论:当归促进缺血性脑损伤后血管生成,可能是当归治疗缺血性脑损伤的机制之一.
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低氧对小鼠缺氧诱导因子-1α、P53和血管内皮生长因子表达的影响
目的:研究低氧时小鼠肺组织中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、P53及血管内皮生长因子(VEGF)表达的变化,探讨三者之间的关系,以及低氧与血管新生的关系.方法:实验用雄性昆明小鼠,分为低氧组与对照组,低氧仓浓度分别为10%、7%、5%.低氧时间分别为3天、6天、9天.用免疫组织化学技术检测小鼠在低氧条件下肺组织中的HIF-1α、P53和VEGF蛋白表达的变化及微血管密度(MVD).结果:低氧组HIF-1α、P53和VEGF蛋白表达均增加,并且随低氧时间的延长及低氧浓度的降低而增强,而对照组HIF-1α无表达,P53和VEGF有少量表达(P＜0.05);低氧组的MVD也高于对照组;P53,VEGF表达与MVD均与HIF-1α表达呈正相关(r分别为0.609、0.730与0.691).结论:HIF-1α/VEGF通路在低氧致小鼠肺组织血管新生过程中起重要作用,P53基因的失活可能经HIF-1α/VEGF通路促进血管新生.
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肝细胞生长因子与皮肤创面修复
皮肤创面修复是一个复杂的生物学过程,其中包括炎症反应、细胞增殖、胶原代谢、毛囊形成和色素沉积等病理生理过程.许多生长因子介导和调控伤口的纤维化、血管生成和再上皮化,在皮肤愈合过程中发挥作用.
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口腔鳞状细胞癌中血小板源性生长因子-A及其受体α与血管生成的关系
目的：通过检测人口腔鳞状细胞癌（OSCC）中血小板源性生长因子-A（PDGF-A）及血小板源性生长因子-A 受体-α（PDGFR-α）和血小板-内皮细胞黏附分子（CD31）蛋白标记的微血管密度（MVD），探讨 PDGF-A 及 PDGFR-α在 OSCC 中的作用及与血管生成的关系，并进一步阐述其临床指导意义。方法收集贵阳医学院附属医院2011年10月至2013年10月手术切除的 OSCC 标本42例（研究组）以及正常口腔黏膜组织11例（对照组），采用免疫组化（SABC）法分别检测两组的 PDGF-A、PDGFR-α和 CD31表达并计数 MVD。结果（1）PDGF-A 在研究组和对照组中的表达率分别为73.81%、9.09%，而 PDGFR-α则分别为78.57%、9.09%，差异均有统计学意义（均 P<0.05）。（2）在 OSCC 中，PDGF-A 的表达与肿瘤分化程度及是否发生淋巴结转移相关（P<0.05），而 PDGFR-α仅与肿瘤分化程度相关（P<0.05）。（3）在研究组中， PDGF-A、PDGFR-α的阳性表达者 MVD 值均高于阴性者，差异均有统计学意义（均 P<0.05）。结论 OSCC 中 PDGF-A、PDGFR-α可能通过血管生成参与了肿瘤的生长和转移，但其在口腔鳞癌中的作用机制还有待进一步研究。
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脉冲性关节机械加载通过促进大鼠骨髓间充质干细胞偶联血管形成和骨形成
我们研发的脉冲性关节机械刺激是以一定加载频率对大鼠滑膜关节如肘、膝和踝进行的机械刺激,可以引起骨的相关合成代谢反应。前期研究证实,关节机械加载通过Wnt3 a/Lrp5、OPG等信号通路,诱导大鼠骨髓间充质干细胞分化,调控血管内皮细胞并促使血管生成；同时抑制破骨细胞骨吸收,促进成骨细胞骨形成,使骨重建和血管重建偶联作用,治疗骨科相关疾病。例如,肘关节机械刺激能促进大鼠上肢尺骨和肱骨的纵向延长；膝关节机械刺激能够通过Wnt3 a/Lrp5等信号通路促进下肢骨生长和调整肢体长度,加速骨损伤的愈合,还能促进股骨颈的骨折愈合。并且,关节机械刺激还降低关节炎的炎性反应、修复关节损伤。因此,关节机械刺激是一种提高骨形成和软骨保护的有效手段。近期研究发现在股骨头缺血性坏死大鼠模型大鼠中,膝关节机械加载使股骨的骨密度和股骨头的骨小梁体积分数明显升高,骨髓来源的成骨细胞和成纤维细胞分化能力明显增强；同时,股骨头内血管面积和血管密度明显增加。另外,相关性分析发现,股骨头缺血性坏死模型中血管面积与骨矿密度、骨矿含量和骨小梁体积分数呈明显的正相关(相关系数分别为：r=0.901,0.918和0.924)；血管密度与骨矿密度、骨矿含量和骨小梁体积分数也呈明显的正相关(相关系数分别为：r=0.891,0.898和0.920)。本课题证实大鼠股骨头缺血性坏死是由于局部缺血引起微循环障碍,破骨细胞活跃,骨吸收增强,进而导致股骨头坏死。膝关节机械加载通过促进股骨头缺血性坏死大鼠的骨髓间充质干细胞分化,引起血管重建,增加坏死部位的血流供应及血管再生,进而抑制破骨细胞的骨吸收,增强成骨细胞分化的骨形成,使坏死的股骨头得到明显修复。总之,股骨头缺血性坏死大鼠模型验证脉冲性关节机械加载的治疗机制是通过促进骨髓间充质干细胞同时作用于血管重建和骨重建,表明血管生成和骨形成密切相关。本项目为相关骨科疾病的治疗开辟了新思路。
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血管内皮生长因子在卵巢子宫内膜异位症组织中的表达及其临床意义
目的 探讨血管内皮生长因子(VEGF)在卵巢子宫内膜异位症组织中表达的意义.方法 应用免疫组化技术及体视学方法定量检测30例卵巢子宫内膜异位症(EMs)患者的异位和在位内膜组织中VEGF的平均光密度(MOD)和微血管密度(MVD)的表达,30例非EMs子宫内膜做为对照组.结果 VEGF在EMs患者在位内膜中的平均光密度为(0.47±0.12),明显高于EMs患者异位内膜(0.32±0.08)及对照组子宫内膜(0.39±0.14);MVD在EMs患者异位内膜中的表达为(41.58±14.72),明显高于EMs患者在位内膜(31.30±19.89)及对照组子宫内膜(20.70±16.17);VEGF在EMs患者在位内膜和对照组子宫内膜的表达分泌期均高于增生期(P<0.05);VEGF、MVD在EMs组以及对照组中表达均呈正相关,在EMs组在位内膜中的相关性明显高于对照组.结论 血管生成是EMs形成的必要条件,在位内膜中高表达的VEGF提示:具有特质性的子宫内膜可能是EMs发病的关键因素.
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阿片样物质的抗肿瘤作用研究进展
阿片样物质(opioids)广泛用于癌痛治疗同时,近年来被证实还有抗肿瘤作用.阿片样物质对肿瘤生物学行为影响的研究,将为肿瘤的临床诊治提供新的依据和策略.本文从阿片样物质对肿瘤细胞的增殖和凋亡、凋亡通路,细胞周期、肿瘤血管生成与肿瘤的其他生物学特征的影响等方面对阿片样物质抗肿瘤作用的研究进展作一综述.
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缺氧诱导因子及其研究进展
缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是20世纪90年代初,在研究低氧诱导的红细胞生成素(erythropoietin,EPO)基因表达时,从细胞核提取物中发现的参与氧稳态失衡调节的一个核心调节因子.HIF-1在哺乳动物和人体内广泛存在,是低氧活化的转录因子,直接或间接调节着血管生成、细胞增殖与凋亡、能量调节等众多通路.本文就HIF的结构、转录激活系统及其在红系生成、铁代谢稳态、固有免疫以及脂质代谢等方面的研究进展作一综述.
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阿托伐他汀与螺内酯对腹膜纤维化的作用研究
目的 探讨腹膜纤维化的药物防治措施.方法 50只Wister雄性大鼠随机分成5组,每组10只.A组为对照组,每日腹腔内注入0.996生理盐水20ml.B、C、D、E组腹腔内每日注入20m14.25%百特透析液,并于试验第7,14,21,28天分别加入乳酸盐红霉素6.25万IU;C组螺内酯100mg/(Kg·d)灌胃;D组阿托伐他汀20mg/(Kg·d)灌胃;E组西药合用.于第1、第30天测定腹膜透析液中的转化生长因子(TGF-β1),30天后收集火鼠腹膜作常规病理(HE染色.Masson染色),行腹膜平衡试验(PET),免疫组化检测eNOS表达和血管生成情况.结果 C、D、E组的腹膜纤维化程度比B组轻(P<0.05);TGF-β1)浓度明显下降(P<0.05);各组腹膜间皮细胞均有eNOS表达,B、C、D、E组均有新生毛细血管表达,C、D、E组较B组表达下调(P<0.05).结论阿托伐他汀及螺内酯能有效的防治腹膜纤维化进程.
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胆囊腺癌雌激素受体、转移相关基因1表达和微血管计数及其相关性研究
目的 研究胆囊腺癌、癌旁组织和慢性胆囊炎组织中雌激素受体(estrgen receptor,ER)、转移相关基因1(motastasis-associate gene 1,MTA1)表达及微血管(microvessel,MV)计数,探讨其临床病理意义及在胆囊腺癌中相互关系.方法 108例胆囊腺癌、46例癌旁组织和35例慢性胆囊炎手术切除标本常规制作石蜡包埋切片,ER和MTA1染色方法为EnVisiomTM免疫组织化学法,MV染色方法为SP免疫组织化学法.结果 胆囊腺癌ER、MTA,表达阳性率及MTA,表达评分和MV计数明显高于癌旁组织和慢性胆囊炎(P＜0.05或P＜0.01);腺瘤癌变或高分化腺癌及无淋巴结转移病例ER表迭阳性率明显高于低分化腺癌和淋巴结转移病例(P＜0.05或P＜0.01);腺瘤癌变或高分化腺癌、肿块大径＜2 cm、无淋巴结转移及未侵犯周围组织器管病例MTA1表达阳性率和评分及MV计数均明显低于低分化腺癌、肿块大径≥2 cm、淋巴结转移和侵犯周围组织器官病例(P＜0.05或P＜0.01);胆囊腺癌中ER与MTA1表达呈明显不一致性(P＜0.01),ER阳性病例MTA1评分及MV计数明显低于阴性病例(P＜0.01);MTA,阳性病例MV计数明显高于阴性病例(P＜0.01):MTA1表达评分与MV计数呈高度密切正相关(r=0.52,P＜0.01).结论 ER、MTA1表达和MV计数均为反映胆囊腺癌发生、进展、生物学行为及其预后的重要生物学标记物,ER负性调节MTA1表达水平及抑制肿瘤血管生成,而MTA,具有促肿瘤血管生成作用.
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P53及缺氧诱导因子-1α表达与结直肠癌血管生成的关系
目的探讨抑癌基因p53及缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达与结直肠癌血管生成及生物学行为的关系.方法采用免疫组织化学方法检测61例结直肠癌组织中p53、HIF-1α和血管内皮生长因子(VEGF)表达及微血管密度(MVD).结果结直肠癌组织中,HIF-1α阳性表达率为65.6%,其中弱、中、强阳性表达率分别为27.9%、19.7%、18.0%,p53和VEGF阳性表达率分别为42.6%和49.2%,MVD平均为28.7±12.9.HIF-1α、VEGF表达及MVD与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、肝转移和Dukes分期密切相关.p53表达与淋巴结转移和肝转移密切相关.p53、VEGF阳性表达率及MVD均与HIF-1α阳性表达程度成正相关(相关系数分别为0.261,P＜0.05;0.591,P＜0.01;0.795,P＜ 0.01).结论HIF-1α/VEGF通路在结直肠癌组织血管 生成过程中起重要作用,p53基因失活可能经HIF-1α/VEGF通路促进肿瘤血管生成.p53基因失活、HIF-1 α、VEGF过表达及高MVD与结直肠癌的不良生物学行为有关.
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重组人血管内皮抑制素动脉内灌注及栓塞治疗兔VX2肝癌的安全性及有效性
目的 评估经肝动脉灌注重组人血管内皮抑制素(rh-endostatain)联合TACE治疗兔VX2肝癌的安全性及有效性.方法 30只VX2肝癌兔随机分为3组,每组10只.A组:肝动脉灌注rh-endostatin+TACE;B组:单纯TACE;C组:对照组.3组兔均于术前1天及术后3天、7天、14天分别抽血作肝肾功能检查,获取ALb、ALT、AST、BUN、Cr指标;并于术前1天、术后2周分别行CT扫描,测量肿瘤长径.扫描后立即处死动物,组织切片用于免疫组化检测MVD、VEGF表达.结果 术后A、B、C组兔肝功能指标与术前比较差异有统计学意义(P<0.05),且术后A、B组肝功能指标与C组比较差异有统计学意义(P<0.01);A、B两组间各时间段肝功能指标差异无统计学意义(P>0.05).3组兔BUN、Cr治疗前后差异无统计学意义(P>0.05).治疗后2周,A、B两组肝癌长径均明显低于C组(P<0.01).A组MVD、VEGF较B、C两组明显减低(P<0.01).结论 肝动脉灌注rh-endostatain不会引起肝、肾功能毒性,且其联合TACE治疗肝癌能减慢肿瘤的生长速度,抑制TACE后肿瘤新生血管的形成.
