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Wnt/β-catenin和NF-κB信号通路对肿瘤血管生成中VEGFs/VEGFRs的调控作用
血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factors,VEGFs)及其受体(vascular endothelial growth factor receptors,VEGFRs)在肿瘤的发生、发展、转移等过程中发挥了重要的作用,尤其是在肿瘤血管生成方面.而对其抑制剂的研究已经成为肿瘤防治的热点和发展方向,Wnt/β-catenin和NF-κB信号通路对肿瘤血管生成中也起着重要作用.本文就这两条信号通路对肿瘤血管生成中VEGF/VEGFRs的调控作用作一综述.
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胚胎着床过程中血管生成相关因子的表达及其调控
血管生成(angiogenesis)主要在雌性生殖器官中发生,在其它器官和组织中则很少见.许多血管生成相关因子参与血管生成.在哺乳动物的胚胎着床过程中,胚胎着床位点处子宫内膜的血管通透性发生变化,随后进行蜕膜化及胎盘形成,以利于胎儿进一步发育,这些过程均与血管生成相关.本文综述了近年来关于血管内皮生长因子等血管生成因子在着床过程中的表达、调节以及作用机制.
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VEGF选择性剪切的调控及其生物学意义
血管生成是生物体生长发育的一种生理学过程,它可以促进机体中的血液供应量增加.它是当前癌症治疗的重要的靶向位点.血管内皮细胞生长因子(VEGF)是对血管生成起重要调控作用的一类效应因子,对它的靶向控制可以治疗癌症等疾病.它包括2种相拮抗作用的亚类,促血管生成内皮细胞生长因子(VEGFxxx)和抗血管生成内皮细胞生长因子(VEGFxxxb).它们的成员和临床效果正逐渐被人们研究证实,本综述论述了VEGF的2类相反功能的亚类的结构特点和生物学特性,选择性剪切的调控通路和生物学意义.
关键词： 血管生成 促血管内皮细胞生成因子 抗血管内皮细胞生成因子 癌症治疗 -
串珠素的生理与病理生理作用
串珠素(perlecan)是细胞外基质中主要的蛋白聚糖之一,由核心蛋白和硫酸肝素侧链组成,可以通过调节生长因子的结合和活性影响血管壁细胞的增殖、迁移,并影响细胞与基质的粘附,在机体心血管和软骨发育、血管生成与功能调控等多种生命过程中均具有重要作用.
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衰老巨噬细胞中 IL-10激活的 STAT3信号促进病理性眼球血管生成
固有免疫系统参与调节血管生成，在发育和衰老相关疾病中至关重要。在衰老相关黄斑病变中，观察到的病理性血管新生可导致眼盲。本文作者用不同年龄和遗传背景的小鼠研究了巨噬细胞衰老相关的极化和血管新生功能，发现 IL-10（白细胞介素-10）和其下游 STAT3信号活性是眼睛中巨噬细胞衰老表型的调节关键。
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内皮细胞 dNTP 合成过程依赖脂肪酸碳源
血管生成是机体高度调控过程，生成不足或过度生成都导致病理状态发生。已知血管生成依赖内皮细胞的增殖与迁移，目前已发现大量参与调节血管生成的分子并初步构建了调控网络，然而细胞代谢在其中的作用却鲜有报道。
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结直肠癌螺旋CT征象与肿瘤血管生成的关系
目的 探讨结直肠癌螺旋CT征象与肿瘤血管生成的关系.方法40例结直肠癌患者术前均行螺旋CT多期动态扫描,术后肿瘤标本采用免疫组化SP法染色,检测血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)2和nm23的表达并计数微血管密度(MVD).结果 螺旋CT判断结直肠癌肠外、肠壁浸润的准确率为92.5%.肠外、肠壁浸润组的转移率分别为67.9%和33.3%,差异有统计学意义(P<0.05).螺旋CT结直肠癌肠壁、肠外浸润组间的CT强化程度、MVD、VEGF和MMP-2的表达差异具有统计学意义(t值分别为7.73、2.85、2.44、2.05,P均<0.05).结直肠癌腹腔内转移与无转移组间的CT强化程度、MVD和nm23表达的差异亦有统计学意义(P均<0.05).结直肠癌肠壁浸润组及腹腔内转移组癌组织CT强化程度与MVD之间呈正相关(r=0.878,P<0.05).结论 螺旋CT扫描可准确反映结直肠癌肠外浸润、腹腔内转移情况.MVD和VEGF、MMP-2表达与结直肠癌浸润密切相关.nm23的失活可能是结直肠癌转移的因素.CT强化程度可反映肿瘤血管生成,有助对结直肠癌的浸润、转移进行估计.
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组织芯片检测大肠癌中NOS、HIF-1α的表达及与血管生成的关系
目的 研究iNOS、eNOS和HIF-1α在大肠癌和非肿瘤性大肠黏膜中的表达及与血管生成的关系.方法 取大肠癌和非肿瘤性大肠黏膜组织各80例制作组织芯片,采用免疫组化技术检测iNOS、eNOS、HIF-1α的表达.结果 iNOS、eNOS和HIF-1α在大肠癌和非肿瘤性大肠黏膜中的表达差异极显著(P＜0.01);iNOs、HIF-1α阳性组的MVD分别高于各自的阴性组(P＜0.05);iNOS的表达与大肠癌分化程度、浸润深度有关(P＜0.01);HIF-1α的表达与浸润深度、Dukes分期有关(P＜0.05).结论 检测iNOS、:HIF-1α在大肠癌中的表达对判断大肠癌的恶性程度有一定价值.应用组织芯片大规模高效检测I临床组织样本具有快速、方便、经济、准确的特点.
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中期因子、一氧化氮合酶和VEGF在子宫颈癌的表达及临床意义
目的探讨中期因子(MK)、一氧化氮合酶(NOS)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平及与官颈癌组织内血管生成、生物学特性和预后的关系.方法采用免疫组化染色(SP法)检测49例子宫颈癌的MK、iNOS、eNOS、VEGF及微血管密度(MVD),并与临床病理及预后指标对照分析同时进行随访.结果宫颈癌组织中MK、iNOS、eNOS和VEGF阳性表达率分别是59.2%、71.4%、57.1%和49.0%,MVD均值为24.2±5.64.MK、NOS、VEGF和MVD均与宫颈癌临床分期、术后生存时间有密切关系(P＜0.05),但与组织学类型无关(P＞0.05);iNOS和MVD还与宫颈癌病理分级有密切关系;MK、NOS、VEGF的表达和MVD均值呈正相关(P＜0.05).结论 MK、NOS和VEGF的表达水平与宫颈癌的进展、术后生存时间有密切关系,提示MK、NOS、VEGF和MVD可作为患者预后评估的重要指标.
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乳腺癌中SOX2表达与血管生成的关系及意义
目的 探讨乳腺癌中SOX2表达与血管生成的关系及意义.方法 采用免疫组化SP法检测90例乳腺癌中SOX2的表达,并用CD105标记血管.结果 SOX2阳性率、MVD值在淋巴结转移组为84.6％、11.51±2.11,无淋巴结转移组为44％、10.00±1.63,差异显著(P＜0.01).SOX2阳性率、MVD值在组织学分级Ⅱ～Ⅲ组为82.4％、11.40±2.13(P＜0.01),Ⅰ级组为45.5％、10.14±1.67(P ＜0.05),差异均显著.MVD值在SOX2阳性组为11.62±2.05,阴性组为9.63 ±1.41,差异显著(P＜0.01).结论 SOX2阳性提示肿瘤的高侵袭性.SOX2可能通过促进血管生成导致肿瘤淋巴结转移.
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SPARC和VEGF在胃癌组织中的表达及与血管生成的关系
目的 探讨SPARC和VEGF在胃癌组织中的表达及其与胃癌血管生成的关系.方法 用免疫组化方法检测80例胃癌组织和30例癌旁正常组织中SPARC和VEGF的表达,用CD34标记胃癌组织的微血管密度(MVD).结果 ①胃癌组织中,SPARC、VEGF和MVD均显著高于正常胃黏膜(P＜0.05).②胃癌组织中,SPARC主要表达于间质纤维母细胞的胞质,VEGF主要表达于癌细胞的胞质,且均与胃癌的分化程度、临床分期、Lauren分型及淋巴结转移显著相关(P＜0.05)；③胃癌组织中的MVD与分化程度、临床分期、Lauren分型、浸润深度及淋巴结转移显著相关(P＜0.05)；④胃癌组织中,SPARC与VEGF的表达呈反比(P＜0.01),且随着MVD的增高,SPARC逐渐减少,而VEGF则逐渐增加.结论 SPARC和VEGF的表达与胃癌的血管生成关系密切,SPARC抑制胃癌的血管生成,而VEGF则促进胃癌的血管生成.
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抗骨桥蛋白抗体对沙鼠肝多房棘球蚴组织周围血管生成的影响
目的 观察抗骨桥蛋白(osteopontin,OPN)抗体对长爪沙鼠肝多房棘球蚴(俗称泡球蚴)组织周围血管生成的影响. 方法 90只长爪沙鼠随机分为3组,即模型对照组(A组),兔血清对照组(B组)和抗OPN抗体干预组(C组),所有沙鼠均采用开腹肝穿刺法接种泡球蚴原头节悬混液0.1 ml(约含原头节400个).B组于接种当天注射兔血清0.15 ml/鼠,1次/2 d,连续7次,之后改为每周1次,直至处死;C组采用相同的方法注射抗OPN抗体(效价1∶32);A组不作任何处理.分别与感染后第20、60、100、140、180 d每组各处死6只沙鼠,留取肝泡球蚴组织,制作组织切片采用苏木素—伊红(H-E)法和免疫组化Envision法观察各组沙鼠肝泡球蚴组织MVD-CD34的表达情况. 结果 感染泡球蚴沙鼠肝脏中均可见团块状泡球蚴组织,部分播散至腹腔.感染20 d时A、B、C组MVD分别为(9.83±3.87)/HP,(9.67±2.94)/HP和(7.50±1.87)/HP,感染60 d时分别为(33.67±3.67)/HP,(32.83±6.11)/HP和(24.33±5.61)/HP,感染100 d时分别为(44.67±4.92)/HP,(42.20±6.26)/HP和(28.00±8.76)/HP,感染140 d时分别为(34.17±3.19)/HP,(31.67±4.97)/HP和(20.50±4.72)/HP;感染180 d时分别为(32.33±7.42)/HP,(29.67±3.88)/HP和(13.50±3.21)/HP.其中感染60 d及以后各时间点C组与A组和B组相比,微血管数差异有统计学意义(P＜0.05). 结论 抗OPN抗体可抑制沙鼠肝泡球蚴组织周围血管生成.
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基质金属蛋白酶在恶性血液病发病机制中作用的研究进展
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)在多种血液病中异常表达,它通过降解细胞外基质、影响黏附分子和细胞因子的表达和功能,参与造血干细胞的增殖和分化,影响造血干细胞对骨髓基质细胞的黏附,参与原始及幼稚造血细胞离开骨髓、浸润外周组织的过程,导致肿瘤细胞的免疫逃选,与疾病的预后密切相关.本文就MMP的结构,MMP的调控机制,MMP与造血干/祖细胞的增殖和分化、血管生成及肿瘤免疫的关系等作一综述.
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细胞色素酶CYP2C19介导的沙利度胺体外抗血管生成作用研究
本研究探讨人肝细胞微粒体代谢系统对治疗多发性骨髓瘤的沙利度胺体外抗血管生成的影响及细胞色素酶CYP2C19在其中的作用.采用沙利度胺原药或与人肝细胞微粒体在体外共孵育后用MTT法检测人脐带静脉内皮细胞(human umbilical cord vein endothelial cells,hUCVEC)增殖活力,用流式细胞术测定hUVCEC细胞周期和细胞凋亡,以改良的Boyden小室法检测hUCVEC细胞迁移力,以体外小管形成实验检测hUCVEC分化.结果表明:沙利度胺原药对hUCVEC活力无明显抑制作用,细胞凋亡比例也无明显增加,轻度影响细胞迁移,无抗小管形成作用;当与人肝细胞微粒体共孵育后hUCVEC增殖活力明显受抑.100μg/ml沙利度胺与肝细胞微粒体共孵育后hUCVEC增殖活力的抑制率达(11.7±3.9)%,凋亡细胞增加达27.2%,明显下调细胞迁移力并抑制体外小管形成.在共孵育体系中加入CYP2C19特异性抑制剂奥美拉唑,可减弱沙利度胺抑制hUCVEC增殖活力和诱导凋亡的作用,减低细胞迁移力和部分逆转抗小管形成的作用.结论:沙利度胺的体外抗血管生成作用依赖于人细胞微粒体的作用,细胞色素酶系中的CYP2C19可能参与了这一过程.
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再生障碍性贫血骨髓血管生成的研究
本研究目的为探讨再生障碍性贫血骨髓血管生成的状况.采用免疫组织化学SP法检测32例再生障碍性贫血患者和16例正常人骨髓活检组织中血管内皮细胞标记CD34的表达,用盲法计数骨髓微血管密度(MVD)并对骨髓血管生成进行简单分级.结果表明,再生障碍性贫血患者骨髓MVD显著低于正常人(P＜0.01),其中重型再生障碍性贫血和非重型再生障碍性贫血的MVD都显著低于正常人(P＜0.01),而重型再生障碍性贫血MVD值低于非重型再生障碍性贫血(P＜0.05).再生障碍性贫血患者MVD与血管简单分级之间存在正相关性(r=0.64,P＜0.01).结论:再生障碍性贫血患者骨髓血管生成缺陷可能导致或加重骨髓造血障碍.
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血小板衍生膜微粒对鸡胚绒毛尿囊膜血管新生的影响
本研究探讨血小板衍生膜微粒(platelet-derived membrane mieropartieles,PMP)对鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)新生血管形成的影响.用凝血酶激活血小板释放出PMP,再经高速离心分离出PMP,用流式细胞仪检定PMP,并用BCA法测定PMP的含量.将PMP接种于鸡胚绒毛尿囊膜上,观察PMP对CAM血管生成的影响.结果显示:当PMP的浓度为80 μg/ml时,孵育72小时后混合纤维素滤膜周围可见到放射状密集生长的血管网,血管分支数为112.5±11.31,血管面积为(6.19 ±1.29)%,而在对照组无特异性密集血管生成,血管分支数为82.6±8.05,血管面积为1.78±0.33,二组比较有显著性差异(p＜0.05);而与VEGF组比较,后者的血管分支数为128.4±10.02,血管面积为7.44±1.36,二组比较差异无显著性.结论:PMP对CAM新生血管的生成有促进作用.
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重组人血管内皮生长因子D诱导鸡胚尿囊膜血管增生
为了表达和纯化具有生物学活性的人血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)-D,探讨VEGF-D对血管增生作用,从人胎肺组织中提取总RNA,设计特异性引物并应用RT-PCR法扩增VEGF-D成熟肽片段;经测序证明目的片段序列正确后,构建重组表达质粒pGEX-5X-1/VEGF-D并在大肠杆菌BL21(DE3)中进行GST-VEGF-D融合蛋白的表达.结果表明,融合蛋白的分子量约为38 kD,表达量占菌体总蛋白的15%以上,抗GST和抗VEGF-D的抗体均能识别融合蛋白;纯化的GST-VEGF-D融合蛋白与VEGFR-3/Fc具有结合活性,并能刺激红白血病细胞系HEL细胞生长;在鸡胚尿囊膜实验中GST-VEGF-D具有促进鸡胚尿囊膜血管生成的作用.结论:成功表达了具有生物学活性的重组人VEGF-D融合蛋白,为进一步研究VEGF-D的作用机理提供了实验模型.
关键词： 血管内皮生长因子D 血管内皮生长因子受体3 鸡胚尿囊膜 血管生成 -
microRNA及其在心血管疾病中的作用研究进展
microRNA 是一类长22 个核苷酸左右的进化保守的内源性非编码单链RNA 小分子.自1993 年Lee 等[1]发现第一个被称为lin-4 的microRNA 以来,研究者对microRNA 的生物合成、功能及作用机制进行了大量研究.目前,人们已经鉴别出500 多个人类microRNA,它与RNA干扰(RNAi)一起被认为是RNA 研究的又一次革命[2].microRNA 可参与细胞的分化、增殖、凋亡以及多种生物组织的发育调节过程[3-6],但在哺乳动物心血管系统中的生物学功能自2005 年才得以阐释[7].目前,已证实microRNA在血管生成和心血管疾病中均具有重要作用[8-9].在心血管疾病发生发展过程中,血管内皮损伤及其功能紊乱对疾病进程具有重要作用,而诸如内皮型一氧化氮合酶(eNOS)等内皮特异性基因的表达将直接影响这些疾病的发生发展过程.因此,探讨microRNA 在心血管疾病中的调节作用及其机制具有理论与临床上的双重价值.
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HIF-1α的非氧依赖调控通路及其在肿瘤中的作用
低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是1992年由Semenza和Wang~([1])发现的一种氧依赖转录激活因子,其调控的下游基冈涉及血管生成、红细胞生成、能量代谢、细胞凋亡和增殖等多方面,在机体的生理、病理反应中至关重要.
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胞外囊泡在肿瘤发生发展中的研究进展
胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是释放到细胞外的膜性小囊泡，是传递细胞间信号的一种新方式，在生理或病理情况下发挥重要调节作用。几乎所有类型的细胞均可以产生并释放 EVs，尤其是肿瘤细胞[1-2]。越来越多的证据表明，在肿瘤的发生和发展过程中，肿瘤来源的胞外囊泡能够通过传递囊泡中的内容物来改变受体细胞的生物学功能，比如导致免疫抑制，诱导血管生成，甚至促进肿瘤转移[3-4]。近年来，关于胞外囊泡与肿瘤关系的研究越来越受到人们的关注。
