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我国生物制药产业竞争力分析
生物制药是生物医药技术应用于制药领域的过程。广义的生物制药产业是包括与生物技术药品研制、生产、流通有关的集合。本文研究对象仅指狭义的生物制药产业,即生物技术药物制造业,涉及的生物制药产品包括基因工程蛋白及多肽药物、单克隆抗体药物、血液制品、疫苗、干细胞等细胞治疗产品、生物诊断试剂等。
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订书肽的合成与活性研究进展
蛋白-蛋白相互作用(PPIs)在调节机体生命活动中起着决定性的作用,是体内众多信号传导通路的关键机制,其中很多关键蛋白质是可以利用的潜在药物靶点.探索有效调控蛋白-蛋白相互作用的方法,将对生理学以及药物研究大有裨益.绝大多数蛋白-蛋白相互作用以相对较大且较浅的作用面模式进行,小分子难以形成有效结合或调控.将蛋白-蛋白相互作用中以多肽二级结构为支撑骨架的折叠亚结构域中的α-螺旋肽单独提取出来,通过化学合成的方法加以构建将有可能得到选择性作用于靶标蛋白的活性多肽药物先导物.然而大部分多肽片段在离开蛋白质整体结构后将无法稳定形成结合所需的二级结构,而易于形成无规则卷曲构象从而导致结合活性下降,并且更易受肽酶的降解,无法直接成药.应用全碳骨架形成侧链环合结构改造多肽来稳定α-螺旋肽的活性构象,即订书肽(stapled peptide),成为克服这一缺陷的直接有效方法.该方法不仅可以提高其原本的蛋白结合活性,而且具有较高的代谢稳定性和细胞膜通透性.基于这些显著的优势,订书肽已经成为一类重要的活性多肽结构改造方式,也必将由此形成更多的以蛋白-蛋白相互作用为靶点的新型多肽药物.本文将着重综述并讨论通过化学手段合成订书肽的方法及其药理活性研究进展.
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多肽药物长效化研究进展
治疗性多肽药物广泛应用于医药行业,但是其易降解及低透膜的特性降低了它的疗效,限制了它的应用范围,而药物长效化策略可以弥补这一缺点.本文主要比较了目前尚处于发展阶段的多种多肽药物递送策略的优缺点,并集中讨论了纳米技术递送多肽药物的新研究进展,为新型多肽药物研发提供参考.
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多肽类药物药代动力学特点及其代谢机制研究进展
多肽类药物半衰期短,表观分布容积小,毒副作用低,已被广泛用于癌症和代谢性疾病的防治.了解其药代动力学特征和代谢机制有利于指导其合成与优化.肽类药物常通过静脉注射、腹腔注射和皮下注射等途径给药.药物通过静脉注射可直接进入循环系统,生物利用度接近100%,是一种理想的给药方式.多肽类一般膜渗透性较低,其跨膜转运受分子大小、极性以及构象等因素的限制,药物的血浆蛋白结合与药物潜在的免疫原性都可影响其药代动力学特征,对药物的定量分析造成干扰.多肽类药物的主要消除机制为代谢酶降解和肾小球过滤消除,还存在基于内体-溶酶体的内吞消除等机制.本文结合作者的研究工作,综述了近年来其药动学的研究进展和难点,为多肽药物的相关研究提供理论和技术基础.
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多肽的固相合成
多肽的全合成不仅具有很重要的理论意义,而且具有重要的应用价值.通过多肽的全合成可以验证一个新的多肽的结构;设计新的多肽,用于研究结构与功能的关系;为多肽生物合成反应机制提供重要信息;建立模型酶,以及合成新的多肽药物等.自Merrifield创立并发展了固相合成多肽的方法,使多肽合成领域取得了重大突破,对化学、生化、医药、免疫及分子微生物学等领域也都起了巨大的推动作用.
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多肽药物给药方式及吸收途径研究进展
理想的药物不但具有专一性和药理活性,而且还能充分到达靶部位发挥作用. 随着生物技术的发展,多肽作为药物在临床上的应用越来越广泛,至今,美国己经开发生物技术药物达 300多个. 临床上常用的剂型为注射溶液剂和冻干粉针剂. 由于此类药物在体内极易降解,半衰期较短,必须频繁给药,这给患者带来诸多的不便和加重其经济负担. 因此,相应的制剂学、给药方式以及药物在体内的转运的途径日益受到医学各界的关注 [1-6]. 国外自 80年代开始主要从非注射途径给药及长效注射剂两方面来研究新一代剂型. 本文着重从给药方式及其在体内循环的途径加以综述.
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多肽类药物体外合成方法的研究进展
多肽药物因具有相对成本低,生物活性强,副作用小,不蓄积中毒,作用靶点专一等特点而被人们广泛应用。但天然存在的多肽类药物含量较少、纯度较低,无法满足临床的需求。经研究发现,通过体外合成的多肽药物具有合成周期短、生产量大等优势,能够有效克服天然多肽药物的不足,对于推广多肽类药物的应用有重要意义。本文对多肽类药物体外合成方法进行综述,为其今后的发展和临床应用提供参考。
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糖肽类止痛药
随着催产素、胰岛素、环孢素和鲑降钙素等药被分别广泛用于分娩、糖尿病、免疫抑制和骨质疏松症,多肽药物的治疗作用得到认可.许多新的多肽药物也开始进入市场:如阿巴瑞克(abarelix)和戈舍瑞林(goserelin)用于前列腺癌和子宫内膜异位治疗,醋酸普兰林肽(pramlintide acetate)用于糖尿病治疗,T-20和T-1249用于HIV耐药株感染治疗.人们或许以为多肽药物将会迅速发展.但是生产成本和生物利用度(口服活性)问题限制了多肽药物的开发.随着合成方法的改进和药物转运问题的解决,多肽药物将得到进一步认可.
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多肽药物--医药市场的亮点
Datamonitor公司的研究报告显示:蛋白质类药物市场在今后10年内将快速增长,并更具吸引力.2002年全球蛋白质类药物的销量已超过600亿美元,是 2001年的2倍以上.这几年蛋白质类药物市场的发展速度惊人,年增长率达19%,与增长率仅为9%的总体医药市场相比,该领域令人注目.而在蛋白质类药物市场中,多肽药物更是不容忽视的亮点.
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固液结合法合成抗肿瘤多肽药物醋酸布舍瑞林
以Fmoc固相多肽合成法合成片段Pyr-His (Trt)-Trp-Ser (Trt)-Tyr (Bzl)-D-Ser (tBu)-Leu-OH (2),同时以液相法合成二肽Boc-Arg (Pbf)-Pro-NHEt,并脱除保护基得到H-Arg-Pro-NHEt·2HCl (4),2和4在液相体系中缩合,然后在85%乙酸溶液中,Pd/C催化氢化脱除保护基,得布舍瑞林粗肽,再经制备型RP-HPLC纯化得纯度大于98%的醋酸布舍瑞林,总收率38.7%.
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多肽药物的发展现状
随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟,越来越多的多肽药物被开发并应用于临床.因适应证广、安全性高且疗效显著,多肽药物目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗,具有广阔的开发前景.简介多肽药物的来源与特点及制备方法,重点综述国内外多肽药物的研发概况、国外近年获准上市的主要多肽药物和我国自主研发并进入临床研究的主要多肽药物,旨在为该类新药的研发提供参考.
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抗组织纤维化多肽药物研究进展
组织纤维化是一种慢性疾病,多发于肝、肺、心脏、肾脏等部位,全球有1/3的人死于组织纤维化以及由其产生的器官衰竭.当组织受到损伤后,损伤部位发生一系列细胞反应,终导致细胞外基质过度沉积,发生组织纤维化.纤维化治疗的策略和药物开发围绕着抑制纤维化过程中关键细胞通路和蛋白的分泌而展开.在药物开发过程中,多肽药物因其高效性、毒副作用低,可以根据治疗目的进行针对性设计,成为研究人员进行抗纤维化药物开发的良好选择,现已有部分药物进入临床研究.综述抗纤维化治疗中的多肽药物及其治疗的机制,为其他相关药物开发提供思路.
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多肽类药物体内分析方法
多肽类药物是新药研究的新领域,也是当今新药研究活跃和发展迅速的领域之一.目前,建立测定生物基质中多肽类药物的方法学是世界范围存在的难题,面临着诸多挑战.酶联免疫法(ELISA)及放射同位素标记是定量多肽类药物常用的方法,应用广泛.但液相色谱.质谱联用技术发展迅速,高专属性、高灵敏度、应用广泛、简便快速等特点势必使其成为多肽类药物体内定量分析的重要手段.本文就目前国际上几种检测方法的优劣、应用现状及发展趋势进行了综述.
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噬菌体表面呈现技术及其在原虫免疫学研究中的应用
1 概述 噬菌体表面呈现技术(Phage Display Technique,PDT)是以噬菌体为载体将外源蛋白或小分子多肽与噬菌体衣壳蛋白融合并呈现于噬菌体表面,表达的外源蛋白和多肽保持相对独立的空间结构和生物活性并且这种表达不影响噬菌体的侵染能力,因此可以被其相应的结合分子识别筛选.该技术将基因表达产物展示于噬菌体表面,在蛋白基因型和表型之间建立了联系,被广泛应用于抗原表位的分析、抗体文库的构建和筛选、多肽药物的研制、细胞间信号的转导、分子间的识别等领域,为研究疫苗和研制诊断试剂提供了崭新的模式.
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葡萄球菌肠毒素A 促白细胞增殖与抗肿瘤活性的研究现状
根据抗原性差异,金黄色葡萄球菌肠毒素可分为5个型(SEA~SEE)[1].不少研究资料证实,SEA~SEC是目前所知的哺乳动物或人T细胞增殖和活性为有效的刺激物,在极低剂量时(ng或pg)即可有效地诱导T淋巴母细胞分裂、增殖,起到升白细胞的作用:还可通过促进T细胞释放多种细胞因子,通过细胞因子所产生的细胞毒作用杀伤多种肿瘤细胞[2-4].上述研究结果强烈地提示,SEA~SEC具有开发成升白细胞、抗肿瘤药物的可能性.由于肠毒性及个体差异,SEA在极低剂量时,部分人群仍可出现腹泻、呕吐[4].一些学者通过定位突变技术改变SEA活性基团中的氨基酸种类,获得了低肠毒素毒性、保留促淋巴细胞增殖及抗肿瘤活性的突变体,显示了进一步开发为升白细胞、抗肿瘤多肽药物的实际价值,现综述如下.
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多肽透皮给药研究进展
针对近年来多种多肽类药物的透皮给药系统进行综述.通过查阅国内外多种相关期刊文献.将多肽类药物透皮给药方法分为化学促渗剂、多种物理促渗技术,以及透皮肽、微针技术并对其进行论述.反向离子导入技术应用前景广阔,微针给药系统研究逐步深入,出现了胰岛素智能化微针给药系统,透皮肽的研究发展迅速,相信未来多种蛋白质及多肽的透皮给药方式将应用于临床,极大地促进医疗事业的发展.
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自身免疫病新靶标Kv1.3及其药用多肽研究进展
自身免疫病是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织出现临床损害所引起的疾病.全球有5%~8%的人口受到约40种自身免疫性疾病的威胁,目前尚无特效疗法,且病情易反复发作[1].自身免疫病基础研究发现,T淋巴细胞膜上的电压门控钾通道Kv1.3在众多自身免疫疾病中扮演着重要的角色[2-5].
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人体内环肽功能的研究进展
许多海洋生物、陆生菌类和中草药中都存在环肽,实验证实这些环肽类物质具有抗癌、抗菌、抗病毒、调血压等多种生物活性。环肽往往被认为是低等生物用以抵抗恶劣环境的产物,而人体内也存在如生长抑素、内皮素、尾加压素、黑色素聚集激素等环肽类物质。人体内环肽具有广泛而重要的生理作用(如调节血压,调节激素和消化液分泌等),并在对应病理状态下发挥重要作用。发现与分离人体内环肽类物质,并对其作用及其机制进行研究,可为癌症治疗、高血压预防等提供新思路。
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我国纳米给药系统的研究与应用
纳米给药系统(nanoparticle drug delivery system,NDDS)是指药物与药用材料一起形成的粒径为1~1 000 nm的纳米级药物输送系统(DDS),包括纳米粒(nanoparticles,NP)、纳米球(nanospheres,NS)、纳米囊(nanocapsules,NC)、纳米脂质体(nanoliposomes,NL)、纳米级乳剂(nano-emulsion,NE)等.由于纳米尺度下的DDS及其所用材料的性质、表面修饰等,NDDS在实现靶向性给药、缓释药物、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物的毒副作用等方面表现出良好的应用前景,因而成为近年来药剂学领域的研究热点之一.
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多肽药物汇利心康对慢性心衰模型大鼠心肌细胞凋亡的抑制作用研究
目的:研究多肽药物汇利心康(HLXK)对慢性心衰模型大鼠心肌细胞凋亡的影响.方法:取大鼠随机分为正常对照组、模型组、阳性对照(灌胃氯沙坦钾6 mg·kg-1,每日1次)组和HLXK低、中、高剂量(腹腔注射10、30、90μg·kg-1,每日2次)组,每组8只,后5组腹腔注射盐酸多柔比星(隔天给药,15d)建立慢性心衰模型,同时给予相应药物.10周后用高频彩超测定各组大鼠左心室收缩末期容积(LVESV)和射血分数(EF),免疫组化法检测心肌组织中Bcl-2、Bax蛋白表达.结果:与正常对照组比较,模型组大鼠LVESV明显增加,EF明显减少(P<0.01),表明其心功能明显减退;且Bcl-2蛋白表达明显减弱,Bax蛋白表达明显增强(P<0.01).与模型组比较,阳性对照组和HLXK中、高剂量组LVESV明显减少,EF明显增加,Bax蛋白表达明显减弱,Bcl-2蛋白表达明显增强(P<0.05或P<0.01);HLXK低剂量组仅Bax蛋白表达明显减弱,Bcl-2蛋白表达明显增强(P<0.05).结论:HLXK可能通过增强模型大鼠Bcl-2蛋白表达、抑制Bax蛋白表达,从而抑制心肌细胞凋亡.