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订书肽的合成与活性研究进展
蛋白-蛋白相互作用(PPIs)在调节机体生命活动中起着决定性的作用,是体内众多信号传导通路的关键机制,其中很多关键蛋白质是可以利用的潜在药物靶点.探索有效调控蛋白-蛋白相互作用的方法,将对生理学以及药物研究大有裨益.绝大多数蛋白-蛋白相互作用以相对较大且较浅的作用面模式进行,小分子难以形成有效结合或调控.将蛋白-蛋白相互作用中以多肽二级结构为支撑骨架的折叠亚结构域中的α-螺旋肽单独提取出来,通过化学合成的方法加以构建将有可能得到选择性作用于靶标蛋白的活性多肽药物先导物.然而大部分多肽片段在离开蛋白质整体结构后将无法稳定形成结合所需的二级结构,而易于形成无规则卷曲构象从而导致结合活性下降,并且更易受肽酶的降解,无法直接成药.应用全碳骨架形成侧链环合结构改造多肽来稳定α-螺旋肽的活性构象,即订书肽(stapled peptide),成为克服这一缺陷的直接有效方法.该方法不仅可以提高其原本的蛋白结合活性,而且具有较高的代谢稳定性和细胞膜通透性.基于这些显著的优势,订书肽已经成为一类重要的活性多肽结构改造方式,也必将由此形成更多的以蛋白-蛋白相互作用为靶点的新型多肽药物.本文将着重综述并讨论通过化学手段合成订书肽的方法及其药理活性研究进展.
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Merrifield树脂在改构肽合成中的新应用
本文介绍的正交杂化合成策略(HOP)采用以Merrifield树脂为载体,将Fmoc化学与Boc化学结合应用组装多肽,经酸解脱除侧链保护基得到键合在树脂上的裸肽树脂中间体,并进一步经温和、简便的胺解反应,衍生出多肽C末端N-取代酰胺或侧链内酰胺环肽化合物.HOP策略得到的终产物粗制品中不含有常规工艺的酸解试剂等杂质,所以采用该方式合成肽酰胺在收率及粗产物纯度等方面均比较理想.
关键词： Merrifield树脂 HOP策略 固相肽合成 肽结构改造
