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化疗和靶向治疗药物的常见神经毒副作用及其对策
化学治疗和靶向治疗近年来发展迅速,已成为肿瘤治疗的主要手段.其神经毒副作用包括药物直接或其代谢产物间接对神经系统的毒副作用,而临床需要进一步区分,明确是副肿瘤综合征、转移性病灶所导致的神经系统疾病,还是药物引起的神经系统损害[1,2].
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文拉法辛预防奥沙利铂所致神经毒性的临床观察
目的:探讨文拉法辛对奥沙利铂所致神经毒性的预防作用.方法:将103例接受含奥沙利铂方案化疗的恶性肿瘤患者随机分成文拉法辛组(58例)和对照组(45例),文拉法辛组(随机分为A、B两组)化疗同时给予口服文拉法辛,其中A组28例给予文拉法辛37.5 mg,1次/d,B组30例给予文拉法辛75.0 mg,1次/d,对照组化疗同时给予口服安慰剂.按照NCI-CTC 3.0奥沙利铂神经毒性分级标准,观察不同组别急、慢性神经毒性以及不良反应发生的差异.结果:A组急性神经毒性的发生率(57.1%)稍高于B组(56.7%),但A、B两组均明显低于对照组的80.0%,A组与对照组发生率比较差异有统计学意义,P=0.036;B组与对照组发生率差异有统计学意义,P=0.03;而A组与B组发生率差异无统计学意义,P=0.971.化疗3个周期时,A组、B组和对照组Ⅰ~Ⅱ度神经毒性的发生率分别为35.7%、40.0%和42.4%,差异无统计学意义,P>0.05.化疗6个周期时,A组Ⅰ~Ⅱ度神经毒性发生率为48.0%,低于B组的53.6%,差异无统计学意义,P=0.685;而A组慢性神经毒性发生率低于对照组的76.9%,差异有统计学意义,P=0.017;B组慢性神经毒性发生率低于对照组,差异有统计学意义,P=0.022.化疗9个周期时,A组慢性神经毒性发生率为59.1%低于B组的62.5%,但差异无统计学意义,P=0.813;而A组Ⅰ~Ⅱ度神经毒性发生率低于对照组的87.9%,差异有统计学意义,P=0.027.B组慢性神经毒性发生率低于对照组,差异有统计学意义,P=0.046.A、B两组恶心、呕吐、乏力不良反应的发生率均较对照组明显增多,差异有统计学意义,P<0.05.结论:文拉法辛能明显减少奥沙利铂所致急慢性神经毒性发生.
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多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察
目的:研究多西紫杉醇加奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的近期疗效、毒副反应及神经毒性.方法:96例晚期NSCLC随机分为两组.治疗组49例,多西紫杉醇75 mg/m2静脉滴入,d1;奥沙利铂130 mg/m2,静脉滴入,d2;每3周重复疗程.对照组47例,多西紫杉醇用法及用量同治疗组,顺铂25 mg/m2,静脉滴入,d2~d4,每3周重复疗程.分别评价近期疗效、KPS评分变化、中位生存期、1年生存率、不良反应和神经毒性.结果:治疗组与对照组近期有效率分别为38.78%和36.17%,P=0.788,KPS评分改善率分别为48.98%和34.05%,P=0.138,中位生存期分别为11.5个月和10.3个月,1年生存率分别为42.86%和40.43%(P=0.809),神经毒性发生率分别为20.41%和23.40%,P=0.706;其他不良反应包括中性粒细胞减少、恶心呕吐及疲劳等,治疗组明显低于对照组,P<0.001.结论:多西紫杉醇加奥沙利铂治疗晚期 NSCLC相比多西紫杉醇加顺铂方案疗效相似,但不良反应减少.多西紫杉醇可以明显减轻奥沙利铂的神经毒性.
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维生素B1和B12治疗草酸铂神经毒性34例临床观察
2001年9月~2003年3月我们将70例草酸铂化疗大肠癌患者随机分为治疗组和对照组,其中治疗组34例接受维生素B1、B12治疗,比较两组神经毒性的发生程度.现报告如下.
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全脑放疗在原发中枢神经系统淋巴瘤治疗中的是是非非
原发中枢神经系统淋巴瘤是一种高侵袭性的结外非霍奇金淋巴瘤,全脑放疗联合高剂量甲氨蝶呤化疗是目前的主要治疗方案.尽管原发中枢神经系统淋巴瘤患者对放疗敏感,但响应时间短,且易引起延迟性神经损伤,尤其是老年患者.减低剂量的全脑放疗、自体干细胞移植可以减少神经毒性,但疗效有待进一步研究.对于老年患者,一线治疗中的全脑放疗需要慎重考虑.
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原发中枢神经系统淋巴瘤(二)
[上接<原发中枢神经系统淋巴瘤(一)>,见2004年第4期讲座]五、治疗单纯放疗以前是PCNSL的主要治疗手段,目前的主要治疗原则为化疗和放疗综合治疗.大剂量MTX化疗加全脑照射是目前公认的PCNSL有效治疗方法,能明显改善患者的生存率,但长期神经毒性发生率明显增多.为改善生活质量,减少并发症,20世纪90年代初开始应用单纯化疗作为一线治疗方案,完全缓解后复发的患者再考虑放疗(延迟放疗).
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钙镁制剂和谷胱甘肽预防奥沙利铂所致神经毒性的效果观察
目的 评价钙镁制剂和谷胱甘肽(GSH)对奥沙利铂(OXL)引起的神经毒性的预防作用.方法 采用随机、双盲、安慰剂对照的方法,将接受FOLFOX4方案化疗的93例肿瘤患者随机分为3组,在化疗的同时分别给予钙镁制剂(29例)、GSH(33例)和生理盐水(3l例),观察每组神经毒性的发生率、严重程度以及患者的体力状况.结果 钙镁制剂组、GSH组和单纯化疗组急性神经毒性的发生率分别为82.8%、90.9%和93.5%,差异无统计学意义(均P>0.05).慢性神经毒性方面,化疗3个周期时,钙镁制剂组、GSH组和单纯化疗组1~2度神经毒性的发生率分别为37.9%、48.5%和42.0%,无3度神经毒性发生;化疗6个周期时,1~2度神经毒性的发生率分别为68.2%、88.9%和85.2%,5例患者出现3度神经毒性;化疗9个周期时,1~2度神经毒性的发生率分别为81.3%、90.0%和92.9%,又有2例出现3度神经毒性.3组1~2度神经毒性的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05).化疗后,3组患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分变化相似,差异无统计学意义(P>0.05).结论 钙镁制剂和GSH对奥沙利铂引起的神经毒性无明显预防作用.
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组织型纤溶酶原激活剂的非溶栓效应
研究显示组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator,tPA)除了发挥溶栓作用外,还有一些非溶栓效应.目前认为tPA可以增加血脑屏障通透性和促进神经细胞死亡,发挥神经毒性作用.另一方面,基础和临床研究还显示tPA具有神经保护作用.此外,tPA对血管壁、血压都可能有正性或负性作用.对tPA溶栓作用外的病理生理作用的研究有助于其更好的临床应用.
关键词: 组织型纤溶酶原激活剂 血脑屏障 血管 神经毒性 神经保护作用 -
3,4亚甲基二氧基甲基苯丙胺的毒性作用及其治疗的进展
3,4亚甲基二氧基甲基苯丙胺(3,4-methylenedioxy-methamphetamine,MDMA,俗称摇头丸)属于苯丙胺类兴奋剂,具有兴奋和致幻作用,能诱导快感、提高自信心、增强爆发力.由于MDMA能破坏实验动物不同脑区的5-羟色胺(5-HT)能神经末梢,对人类也能造成神经毒性,1985年美国药物管制机构将其列为Ⅰ类管制化合物.近年来MDMA在国际上迅速泛滥,我国也面临着继海洛因之后MDMA流行性滥用的威胁.鉴于此,我们将对MDMA的毒性及其治疗作如下综述.
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3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺神经毒性的行为反应
3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(3,4-methyl-enedioxymethamphetamine,MDMA)俗称"摇头丸",属于苯丙胺类兴奋剂(amphetamine-type stimulants,ATS),是一种化学合成毒品.服用MDMA后可产生欣快、活力增强和性欲增加,以及交感神经兴奋增强;其后产生嗜睡、肌肉酸痛、疲乏、抑郁、偏执和焦虑等.由于大量食用MDMA能导致食用者猝死或产生精神病性症状,美国缉毒署已于1984年将MDMA列为第一类毒品.服用MDMA后,其急性作用是使人的活动力增强;而长期慢性使用,可产生很多精神方面的作用,如抑郁、焦虑、注意力不集中、睡眠障碍、敌对和攻击性增强等.现就MDMA神经毒性的行为反应作如下综述.
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Alzheimer病的抗β淀粉样蛋白治疗:期望还是现实
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的主要病理学特征是老年斑、神经原纤维缠结和基底前脑胆碱能神经元退变[1].老年斑的主要成分是β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ),主要是Aβ42 [1].虽然AD的确切病因不明,但广泛认可的Aβ假说认为,Aβ启动了AD的发病过程,并在其发生、发展中起关键作用[1],其他病理生理变化,如tau蛋白过度磷酸化、蛋白激酶激活、氧化应激、自由基形成、细胞内钙离子稳态破坏、诱导凋亡、慢性炎症、补体激活等都是Aβ毒性作用的结果[2,3].脑中Aβ水平增加与突触丧失或功能下降相关[4],也与认知能力下降相关[5].现有证据提示,无论是可溶性Aβ原纤丝/寡聚体[6,7]还是不溶性Aβ纤丝[8]甚至斑块[9]都有神经毒性.因此,针对Aβ的治疗策略得到了广泛研究.这些策略可以概括为减少Aβ生成、防止Aβ聚集和形成纤丝、增加Aβ降解或清除.下面的内容将涵盖广义的抗Aβ的途径,但由于篇幅的限制,有些内容仅略述.
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1-甲基-4-苯基-吡啶盐致多巴胺能细胞系MES23.5死亡机制的研究
帕金森病(Parkinson's disease,PD)是常见的老年神经系统变性病,其主要病理特征是黑质多巴胺能神经元的选择性丢失.Longston等发现1-甲基-4-苯基-吡啶(MPTP)能对多巴胺能神经元造成选择性损害,产生与PD类似的临床特点及病理改变,而MPTP的神经毒性是通过其代谢产物1-甲基-4-苯基-吡啶盐(MPP+)起作用的.
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雌激素及褪黑素对β-淀粉样蛋白诱导的大鼠海马的神经损害的影响
阿尔茨海默病(AD)为中枢神经系统弥漫性病变,主要累及海马等脑区,发病原因学说不一,多认为β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积可能是所有因素导致AD发病的共同途径.人类流行病学调查和小规模的临床试验提示雌激素(E )、褪黑素(MT)分别可改善AD病情,我们探讨在体情况下E 、MT单独及联合作用对Aβ神经毒性的影响.
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尼古丁对帕金森病小鼠脑组织一氧化氮合酶活性的影响
帕金森病(PD)的主要病理变化为黑质纹状体多巴胺(DA)能神经元变性,其病因及发病机制尚不明确.有研究发现,应用甲基-苯基-四氢吡啶(MPTP)制作的PD小鼠脑组织神经元型一氧化氮合酶(nNOS)活性增高,认为一氧化氮(NO)参与了MPTP 的神经毒作用.某些流行病学及生物学资料表明,吸烟对PD的发病具有保护作用,但其作用机制尚不清楚.本实验采用雄性C57BL小鼠腹腔注射MPTP建立小鼠PD模型,观察尼古丁对PD小鼠脑组织nNOS活性的影响,以探讨尼古丁对MPTP神经毒性的可能保护机制.
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β-淀粉样多肽诱导神经元凋亡和氧化应激机制的实验观察
现已经明确,β-淀粉样多肽(β-amyloid peptide,Aβ)在老年痴呆(Alzheimer disease,AD)成因上起重要作用.有关Aβ的神经毒性机制有许多假说,目前,自由基介导的神经元损伤假说倍受重视.本实验进一步观察氧化损伤与Aβ神经毒性的关系,以及自由基清除剂褪黑素(melatonin,Mel)的神经保护作用,为AD的抗氧化治疗选择提供实验依据.
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Synphilin-1寡核苷酸反义阻断对帕金森病模型黑质Synphilin-1、酪氨酸羟化酶的影响
已经发现散发性Parkinson病(PD)患者脑内Lewy小体(LB)中有α共和蛋白的沉积,并提出该蛋白的聚集可能参与了LB的形成及PD的发病.研究显示,α共和蛋白的过度表达具有神经毒性.另外人的变异型α共和蛋白的过度表达直接导致多巴胺神经元的死亡.1999年Engelender 在筛选与α共和蛋白的相互作用物质时发现一个蛋白,命名为Synphilin-1.研究表明该蛋白丰富的存在于脑组织的神经元中,Synphilin-1的中心区可与α共和蛋白相互作用,并存在于LB中,但二者是如何相互作用,影响神经细胞的生存尚不清楚,为此我们从动物实验方面进行了初步研究.
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多巴胺D2、D3受体在大鼠暂时性局灶性脑缺血中的作用
目的确定多巴胺D2、D3受体是否介导脑缺血时多巴胺的神经毒性作用.方法用尼龙线阻断大鼠大脑中动脉制备局灶性脑缺血模型,用图像分析仪计算梗塞体积,激光多普勒血流计监测皮层半暗带脑血流.结果 E-101在2mg/kg剂量时明显减小梗塞体积,并使皮层半暗带血流明显升高,U-99194A在15mg/kg剂量时产生与前者相似的效果,但是其梗塞体积减小和脑血流升高的程度均较低.结论 D2受体参与介导了脑缺血时多巴胺的神经毒性作用,D3受体是否介导该作用仍需进一步研究证实.
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高胆红素血症与听神经病
高胆红素血症在新生儿中比较常见,这是由新生儿特殊的生理状态所决定的。生理性黄疸因其抗氧化性而对新生儿有一定保护作用,但若发生病理性黄疸就会损害新生儿健康,听觉障碍即为常见后遗症。新生儿黄疸所致耳聋的研究主要集中在中枢听觉脑干核团,而流行病学调查发现,高胆红素血症与听神经病的发生有着极强的相关性,这说明高胆红素血症也可致外周听觉通路障碍。本文主要阐述胆红素的神经毒性及其对听觉系统的影响。
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三甲基锡的神经毒性和耳毒性
有机锡化合物环境污染对人类健康造成很大的危害。众多有机锡化合物中三甲基锡(TMT)对人体有较强的神经毒性和耳毒性。TMT神经毒性可选择性破坏大脑边缘结构尤其是海马神经元以及听神经系统的神经元。TMT之所以选择性损害某些敏感神经元,其原因是因为这些神经元富含一种被称为Stannin的蛋白质,而Stannin蛋白正是TMT攻击的特异性靶目标。由于这种蛋白同样存在于线粒体,因此富含线粒体的细胞比线粒体贫乏的细胞更容易遭受有机锡化合物的攻击。TMT与Stannin产生不可逆性结合之后进而破坏线粒体的结构和功能,终导致线粒体损害,细胞色素C释放,从而启动细胞凋亡程序。TMT耳毒性主要表现在用药后迅速发生的高频听力损失,其早期功能改变表现为听神经动作电位的反应阈升高,随后逐渐出现耳蜗微音器电位振幅的降低。因此,TMT对听觉系统的急性损伤部位很可能早是发生在从内毛细胞到I型螺旋神经节的听神经末梢及其神经纤维,随着用药后时间的延长才会逐渐累及外毛细胞。TMT对周边听觉系统的损害作用包括兴奋性氨基酸毒性,氧化应激,细胞内钙超载,线粒体破坏,神经纤维脱髓鞘病变等多重损害机制,因此TMT模型可能有助于模拟和研究听神经病的多重损害模式。
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应用FLIVO探测顺铂引起的多器官细胞凋亡
顺铂是一种用于治疗恶性肿瘤的有效铂类化疗药物。然而顺铂对机体许多组织器官,如肾脏、肝脏、神经系统以及内耳等都具有毒性损害作用。FLIVO是一种能够穿越机体组织屏障进入到机体每个细胞并用荧光标记处于凋亡活动状态半胱天冬酶的亲脂性注射用示踪剂。本研究应用袢利尿剂(利尿酸钠,40mg/kg, I.V.)暂时性破坏南美栗鼠的血-迷路屏障,促使顺铂(0.8 mg/kg, I.P.)经蜗管外壁屏障消除处进入耳蜗从而引起耳蜗毛细胞凋亡。受试南美栗鼠在联合应用利尿酸钠和顺铂后6小时和18小时终止实验。为了检测顺铂引起的发生在耳蜗和中枢以及肝肾等器官的细胞凋亡,在终止实验前经颈静脉注入100μlFLIVO探测液体并使之随着血液循环60分钟以探测出现在全身各个脏器的凋亡细胞。终止实验时,对麻醉动物常规施行心脏灌流磷酸盐缓冲液5分钟,再经心脏灌流10%福尔马林磷酸盐固定液,然后分别取出耳蜗、耳蜗核、听皮层、海马以及肝肾组织并浸入上述固定液继续固定6小时。在解剖显微镜下分离取出全耳蜗基底膜并制备成全耳蜗基底膜铺片,耳蜗核、听皮层、海马、肝脏和肾脏则常规制备成冰冻切片。在共聚焦显微镜下,观察FLIVO在上述各个器官标记出的凋亡细胞。在正常南美栗鼠各个组织器官中,均未发现FLI?VO标记的凋亡信号;在用药后6小时,仅在耳蜗外毛细胞及肾组织中检测出凋亡细胞,但在其它器官也未发现FLIVO标记的凋亡细胞;与用药后6小时相比,在用药后18小时,所有的耳蜗外毛细胞和耳蜗底回大部分内毛细胞都呈现出荧光标记的凋亡信号,出乎意料的是,尽管耳蜗腹侧核神经元出现了大量凋亡神经元,但耳蜗背侧核的神经元却未检测到明显的凋亡信号;值得注意的是,凋亡信号还出现在更为核心的中枢海马神经元和听皮层神经元。此外,肾脏组织和肝脏组织在用药后18小时也出现大量的凋亡细胞。这些结果表明,联合应用利尿酸钠和顺铂不仅导致大量耳蜗毛细胞凋亡,而且顺铂的神经毒性作用还造成了耳蜗腹侧核大量神经元的凋亡和耳蜗背侧核和海马及听皮层的部分神经元凋亡,顺铂同样导致大量的肾脏细胞和肝脏细胞凋亡,出现在上述各个脏器的细胞凋亡现象与顺铂的耳毒性作用、神经毒性作用、肾毒性作用及肝毒性作用完全一致。