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盐酸苯环壬酯及其异构体抗NMDA神经毒性保护作用的比较
目的 观察并比较盐酸苯环壬酯消旋体(phencynonate hydrochloride,PCH)及其不同旋光异构体--R(-)-PCH和S(+)-PCH对NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)神经毒性的保护作用.方法 通过建立NMDA小鼠致死模型及PC12细胞损伤模型,测定PCH不同旋光异构体对小鼠存活率、细胞存活率及乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)漏出的影响.结果 PCH不同旋光异构体在体内体外均能对抗NMDA的神经毒性作用.R(-)-PCH在6 ms/kg时发挥大保护效应,使小鼠存活率提高到55.6%,保护效应优于S(+)-PCH;PCH消旋体的佳保护效应与R(-)-PCH相当,但所需剂量高于R(-)-PCH.3 mmol/L NMDA作用24 h使细胞存活率降至对照组的63.5%,LDH漏出增加到对照组的2倍,5 μmol/LR(-)-PCH作用使细胞存活率提高到对照组的80.5%(P＜0.05,与对照组相比)并有效抑制NMDA所致的细胞LDH漏出;S(+)-PCH对细胞存活率无明显影响,但可以有效抑制LDH的漏出;PCH消旋体的作用介于二者之间,也发挥出显著性保护作用.结论 PCH不同旋光异构体均可对抗NMDA神经毒性,R(-)-PCH的保护效应优于S(-)-PCH,是优性异构体,PCH消旋体的作用介于2个异构体之间.
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外周血单个核细胞线粒体功能失调作为锰神经毒性早期效应标志的人群研究
目的 探讨以外周血单个核细胞线粒体功能失调作为锰神经毒性早期效应标志的可能性.方法 选取已脱离锰接触的锰中毒病人18名作为中毒脱离接触组,选取锰作业工人73名作为锰接触组,选取无职业性锰接触人群63名作为对照组,对锰作业现场进行劳动卫生学监测,对中毒脱离接触组、接触组及对照组人群进行一般健康状况及神经系统检查,并对接触组和对照组进行神经行为功能核心组合测试(NCBT),检测3组人群外周血单个核细胞线粒体功能(呼吸控制率、ATP生成、线粒体膜电位),并对接触组神经行为指标与线粒体功能失调进行相关性分析.结果 锰作业现场中拌粉机旁及其二层投料口粉尘浓度严重超标,高达16.3和38.0 mg/m3,分别超标1.63和3.8倍(卫生标准为10 mg/m3,TJ36-79),其中Mn02浓度为0.84和1.51 mg/m3,超标4.2和7.6倍(卫生标准为0.2 mg/m3,TJ36-79);一般健康状况及神经检查发现,中毒脱离接触组和接触组均有头晕、头痛、记忆力减退、注意力分散等植物神经紊乱等症状,中毒脱离接触组中有震颤及共济运动失调等锥体外系损害体征,接触组未见锥体外系神经系统损害体征;接触组与对照组NCBT神经行为功能检测发现,接触组易出现疲倦感,简单反应时较对照组显著增加,数字跨度、视觉记忆和目标追踪试验与对照组比较,差异有统计学意义;接触组血单个核细胞线粒体功能指标RCR、ATP生成及线粒体膜电位较对照组均显著降低,差异均有统计学意义(P＜0.05),而中毒脱离接触组与对照组比较,差异无统计学意义(P＞0.05);相关分析表明,接触组简单反应时、数字跨度与线粒体功能指标改变具有相关性(P ＜0.05或P＜0.01).结论 锰接触可导致外周血单个核细胞线粒体功能失调,对于锰接触者外周血单个核细胞线粒体功能失调可作为潜在的锰神经毒性早期效应生物标志.
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硫柳汞对秀丽隐杆线虫神经行为及生长发育的影响
目的 通过研究硫柳汞对秀丽隐杆线虫(简称线虫)幼虫神经行为及生长发育的影响,初步探讨硫柳汞对线虫的神经发育毒性.方法 采用L1期线虫,以0～140μmol/L或0～5μmol/L硫柳汞分别暴露48 h,检测其半数致死浓度(LC50),分别考察其对线虫运动行为、感知行为、摄食行为及生长发育(体长、体宽)的影响.结果 与溶剂对照组比较,线虫幼虫暴露于硫柳汞48 h后,其运动行为(头部摆动和身体弯曲)、感知行为(趋向和趋避)和摄食行为(咽泵震动)均有显著改变(P＜0.05).此外,硫柳汞显著抑制线虫的生长发育,并且这种抑制作用具有剂量-效应关系.结论 硫柳汞对线虫幼虫神经行为及生长发育产生不良影响,其毒性机制有待深入研究.
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27-羟基胆固醇在神经细胞和星形胶质细胞共培养中的毒性作用
目的 探讨在神经细胞和星形胶质细胞共培养条件下,27-羟基胆固醇(27-OHC)的神经毒性作用.方法 先将神经细胞(SH-SY5Y细胞系)和星形胶质细胞(C6细胞系)分别单独培养,经不同剂量的27-OHC处理不同时间后,用CCK-8实验检测细胞活力;继而采用SH-SY5Y细胞和C6细胞共同培养,实验分为4组:对照组、27-OHC低剂量组(5μmol/L组)、27-OHC中剂量组(10 μmol/L组)和27-OHC高剂量组(20 μmol/L组);用光学显微镜观察细胞形态改变,用化学比色法检测乳酸脱氢酶(LDH)活性水平,用流式细胞仪对SH-SY5Y细胞和C6细胞的线粒体膜电位(MMP)进行检测.结果 随着27-OHC浓度升高,各组细胞数量逐渐下降,细胞出现萎缩、形态不规则;LDH活性逐渐升高(P＜0.05),细胞线粒体膜电位降低(P＜0.05).结论 27-OHC引起神经细胞和星形胶质细胞的形态发生改变、细胞数量减少、细胞膜破损及线粒体膜电位降低,且这种毒性作用显示出一定的剂量反应关系.
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乌头类生物碱对bcl-2基因表达的影响
目的 研究鸟头类生物碱对大鼠视网膜神经细胞细胞增殖周期和bcl-2基因表达的影响,探讨乌头类中药神经毒性的作用机制.方法 体外培养大鼠视网膜神经细胞,分别以0.5%的乌头碱、新乌头碱和次乌头碱作用细胞5min后,流式细胞仪检测.结果 与阴性对照组比较,乌头碱作用组G2/M期细胞比例从2.3%增加到19.5%,细胞增殖活动被抑制;而bcl-2基因表达量显著增加,表达荧光均值从0.78增加到1.45.新乌头碱和次乌头碱作用组结果与乌头碱类似.结论 在本试验条件下,bcl-2基因可能在乌头类生物碱的神经毒性作用机制中具有重要意义.
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突触素Ⅰ在丙烯酰胺大鼠亚急性神经损伤中的变化
目的 探讨突触素Ⅰ(synapsin Ⅰ)在丙烯酰胺(acrylamide,ACR)大鼠亚急性神经损伤中的变化.方法 48只Wistar大鼠,雄雌各半,腹腔注射ACR染毒(7.5、15和30 mg/kg ACR),生理盐水(normal saline,NS)对照;步态评分评价神经行为改变;电子显微镜检测脊髓神经突触的改变;免疫组化法检测synapsin Ⅰ的定性、定位改变,Western-blot检 测synapsin Ⅰ的定量变化.结果 染毒结束时,30 mg/kg ACR染毒组大鼠体重较对照显著减轻,突触数量较对照显著减少,步态评分较对照显著增加(P＜0.05);对照组和ACR各剂量染毒组synapsin Ⅰ的定位一致,均位于脊髓背角灰质;对照组脊髓背角灰质神经纤维末梢synapsin Ⅰ呈强阳性反应,随染毒剂量增加该阳性信号减弱;30 mg/kg ACR组synapsin Ⅰ蛋白表达显著降低(P＜0.05).结论 synapsin Ⅰ在ACR亚急性神经损伤中的变化显著,与神经行为及神经病理学变化相符,可能是ACR神经突触损伤的作用靶点之一.
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慢性氯化铝染毒对大鼠大脑皮层内钙稳态影响
目的研究铝对大鼠大脑皮层细胞内游离钙([Ca2+]i)质量浓度的影响,探讨铝的神经毒性的机制.方法应用248.7、74.7和37.3 mg/kg AlCl3对Wistar大鼠经口灌胃染毒,分别在染毒45、75和120 d和染毒结束后30 d处死大鼠,取脑分离大脑皮层.将荧光染料Fura-2/AM与皮层细胞一起孵育,应用荧光分光光度计测定[Ca2+]1质量浓度.应用Western Blot方法测定各组大鼠脑皮层中钙调蛋白(CaM)和钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)表达情况.结果在染毒45、75和120 d时,74.7 mg/kg剂量组大鼠[Ca2+]i质量浓度为(273.8±91.2)、(308.0±96.9)和(453.0±90.5)nmol/L,均显著高于对照组(P＜0.05);染毒120 d时,高剂量组大鼠大脑皮层[Ca2+]i质量浓度为(445.5±68.8)nmol/L,显著高于对照组(P＜0.01);染毒结束后30 d,各染毒组大鼠大脑皮层[Ca2+]i质量浓度高于对照组大鼠,但差异无显著性(P＞0.05).染毒45、75和120 d时,各染毒组大鼠大脑皮层中CaM表达与对照组相比均减少.各染毒组大鼠大脑皮层中CaMKⅡ表达与对照组相比,在不同染毒时期内均有不同程度上升.结论 AlCl3可以增加皮层神经细胞内[Ca2+]i质量浓度,同时引起CaM表达减少和CaMKⅡ表达增加,可见铝可使神经细胞内钙稳态失调而发挥神经毒作用.
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脑源性神经营养因子对丙烯酰胺短期重复剂量神经损伤的体内干预研究
目的 在体内实验条件下探讨脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)对丙烯酰胺(acrylamide,ACR)所致神经损伤的干预效应.方法 30只雌性Wistar大鼠随机分为生理盐水对照组、BDNF对照组(48μg/kg BDNF)、30 mg/kg ACR染毒组(腹腔注射,1次/d,6 d/周,3周)和低、高剂量BDNF干预组(12和48 μg/kgBDNF,尾静脉注射,1次/2 d,自第2周始);染毒步态评分、后肢撑力试验评价神经行为改变;检测脑分区、脊髓、坐骨神经及神经外重要的组织脏器的病理改变;ELISA法检测血浆BDNF的含量.结果 BDNF高剂量(48 μg/kg)干预组对ACR所致大鼠神经损伤具有一定的保护作用,BDNF高剂量干预组与ACR单独染毒组比较,对于实验动物的神经系统具有一定的保护作用,如试验结束时体重高于ACR染毒组,异常体征弱于ACR染毒组,步态评分显著低于ACR染毒组,后肢撑力距离较ACR染毒组缩短,血浆BDNF含量高于ACR染毒组(P＜0.05)小脑皮质空泡略少于ACR染毒组.所检测的神经外重要组织脏器未见明显的病理组织学异常.结论 适当剂量外源性BDNF干预在实验动物水平对ACR所致短期重复剂量神经毒效应发挥一定的保护,作用.
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铝染毒对大鼠大脑皮层Ryr2和L-Ca2+α1c基因表达的影响
目的 研究铝对大鼠大脑皮层细胞中Ryanodine受体2(ryanodine receptor,Ryr2)和L-型钙通道α1C亚基(α1Csubunit of L-type calcium channels,L-Ca2+α1C)基因表达的影响,探讨铝对细胞内钙浓度改变的机制.方法 健康Wistar大鼠随机分为4组,分别按照大鼠氯化铝经口LD50的1/15 LD50(248.7 mg/kg)、1/50 LD50(74.7 mg/kg)、1/100 LD50(37.3mg/kg)给予灌胃染毒,同时设立阴性对照组(蒸馏水).连续灌胃120 d,分别在染毒45、75和120 d和染毒结束后30 d处死4只实验动物,取大脑皮层.应用荧光定量链式反应(RT-PCR)方法 ,检测各组动物皮层中Ryr2和L-Ca2+α1C基因表达情况.结果 染毒大鼠大脑皮层中Ryr2 mRNA表达显著高于对照组;各组动物大脑皮层中Ryr2 mRNA表达均随时间延长而增高;染毒大鼠大脑皮层细胞中L-Ca2+α1c mRNA表达在不同染毒时期均高于对照组;各组动物大脑皮层中L-Ca2+α1c mRNA表达均随时间延长而降低.结论 铝可引起大脑皮层中Ryr2和L-Ca2+α1c基因表达的增加,而增加细胞内游离钙浓度,从而发挥神经毒性作用.
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全氟辛磺酸对大鼠中枢神经系统谷氨酸含量的影响
目的探讨全氟辛磺酸(PFOS)对大鼠中枢神经系统谷氨酸能神经元的影响,以探讨PFOS对神经系统的毒作用机制.方法成年雄性Wister大鼠用PFOS经口1次染毒,实验组剂量分别为50、100和200 mg/kg,对照组给予等体积的体积分数为2%的吐温-80溶液.24 h后用体积分数为10%的中性缓冲甲醛灌流处理并利用免疫组织化学方法和显微图像分析技术,分析大鼠脑组织切片中谷氨酸反应阳性细胞的阳性面积比、平均积分吸光度.结果PFOS染毒24h后大鼠大脑皮层、海马、小脑中阳性面积比、平均积分吸光度与对照组相比,明显升高且有显著性(P＜0.01).结论中枢神经系统中谷氨酸含量的升高可能在PFOS引起大鼠神经毒性的机制中起重要作用.
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丙烯腈对大鼠脑皮层氧化应激效应的研究
目的评价长期低浓度接触AN对大鼠脑组织的氧化性应激效应,探讨AN神经毒性机制.方法SD雄性大鼠30只,随机分成3组:对照组、低剂量组和高剂量组,通过饮水分别给予0、50和200 mg/L的AN溶液.染毒时间为12周.染毒结束后从每组随机选取7只大鼠,取双侧大脑皮层测定氧化性应激指标.结果染毒组的MDA水平(nmol/mg蛋白)明显高与对照组(16.60±6.49),且高剂量组(157.7±85.40)明显高于低剂量组(98.53±50.35),其剂量-效应关系有显著性;3组之间的GSH-Rx活力差异未见显著性;虽然低剂量组的SOD活力和对照组的差异未见显著性,但高剂量组明显高于对照组和低剂量组.高剂量组GSH明显低于对照组和低剂量组,但低剂量组和对照组的差异无显著性.结论诱导氧化性应激可能是AN神经毒性的重要作用机制.
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醋酸铅对大鼠脑组织神经生长因子表达的影响
目的研究醋酸铅对大鼠脑组织神经生长因子表达的影响.方法对SD大鼠用25、50、100mg/kg体重醋酸铅腹腔注射5 d,石墨炉原子吸收法测定血清和脑组织中铅的含量;RT-PCR和免疫组化方法分别观测脑组织中神经生长因子(NGF)mRNA和蛋白含量的表达.结果醋酸铅染毒后,血清和脑组织中铅含量迅速升高,与对照组相比,差异有显著性(P＜0.01,P＜0.05);NGF mRNA表达在皮层中、高剂量组(0.65±0.09,0.744±0.07)和海马各剂量组(0.76±0.13,0.80±0.06,1.00±0.04)显著高于对照组(0.39±0.10,0.39±0.04)(P＜0.05);中、高剂量组皮层组织NGF平均灰度(180.49±10.33,169.72±19.75)与对照组(200.75±3.27)相比,差异有显著性(P＜0.05);各剂量组海马组织NGF面密度(0.09±0.01,0.12±0.02,0.13±0.04)与对照组(0.03±0.01)相比,差异有显著性(P＜0.01).结论醋酸铅可以诱导大鼠脑组织中NGF mRNA的表达,并使NGF蛋白含量增加.
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基于原代海马神经元的神经毒性物质高内涵筛选方法的研究
目的 建立基于原代海马神经元模型的神经毒性物质高通量筛选方法,并对该方法进行评价.方法 应用高内涵筛选技术定量检测11种药物对原代海马神经元的细胞数量、线粒体质量、MnSOD水平、γH2AX水平和神经突起生长等参数的影响.结果 安眠酮、多虑平、地西泮、氯苯那敏和氯氮平等在抑制细胞存活的同时,引起线粒体质量改变,MnSOD水平、γH2AX水平升高,细胞突起变短;艾司唑仑使线粒体质量下降,抑制细胞突起生长;苯巴比妥促进细胞神经突起生长;阿司匹林引起线粒体质量下降;麻黄碱引起γH2AX水平升高.结论 与文献已有数据进行比较,神经毒性检测正确率高,可为进一步的神经毒性评价及神经机制研究提供参考.
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甲基汞致秀丽隐杆线虫神经毒性作用研究
目的 研究甲基汞对秀丽隐杆线虫神经元的损伤作用,观察线虫虫期、染毒方式、检测指标与时间对甲基汞神经毒性的影响.方法 L1期、L4期秀丽隐杆线虫用0～ 300 μmol/L甲基汞液体染毒30 min或固体染毒24～72 h,于染毒开始后的24 ～72 h检测神经元形态及行为学指标.结果 甲基汞破坏秀丽隐杆线虫多巴胺神经元与γ-氨基丁酸神经元结构的完整性;不论选用L1期还是L4期线虫,采用固体染毒还是液体染毒,甲基汞染毒后24 h即可观察到线虫神经元结构、行为功能显著改变;L1期线虫对甲基汞的毒性作用较L4期线虫敏感;身体弯曲频率、头部摆动频率是对损伤为敏感的行为学指标.结论 甲基汞损伤秀丽隐杆线虫多巴胺神经元与γ-氨基丁酸神经元;秀丽隐杆线虫能够作为甲基汞神经毒性及机制研究的模式生物.
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长春新碱对斑马鱼神经发育和行为的影响
目的 以斑马鱼胚胎/幼鱼为实验对象,探索长春新碱对斑马鱼神经发育毒性和行为的影响及其毒性的分子机制.方法 采用表型观察、触及逃避、幼鱼的自主运动、强光刺激惊恐反射能力等实验及RT-PCR,整体免疫荧光等手段.结果 (1)长春新碱具有斑马鱼胚胎神经和心脏发育毒性;(2)长春新碱具有幼体神经毒性,幼鱼呈浓度依赖性的侧卧体位;自主运动显示幼鱼呈长春新碱浓度依赖性的常规转弯能力下降,运动轨迹紊乱,平均运动速度降低,不活跃运动持续时间增加等神经抑制行为;(3)光刺激实验显示高剂量(30和40 μg/ml)长春新碱处理组幼鱼被刺激后应激反应能力变弱,学习记忆能力下降;(4)长春新碱导致多巴胺能神经元相关基因th、dat的转录水平下调,诱导幼鱼间脑及下丘脑多巴胺神经元细胞数量减少.结论 长春新碱具有多巴胺能神经元毒性,导致下丘脑多巴胺能神经元细胞丢失.
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氯丙烯对大鼠大脑神经元中β-actin的影响
目的研究骨架蛋白β-actin在氯丙烯引起的周围神经病中的作用.方法采用原代培养的大鼠大脑神经元,用相差显微镜观察细胞形态,同时用免疫组化方法分析测定细胞内β-actin含量的变化.结果氯丙烯使大脑神经元中β-actin含量显著下降,低剂量组降低52%,高剂量组降低85%(P＜0.01).结论提示氯丙烯急性中毒可导致大鼠大脑神经元中β-actin含量降低.
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一氧化氮的神经毒性作用
一氧化氮(Nitric oxide,NO)是一种高扩散的气体,它作为一种具有广泛生物学调节活性的小分子参与血压调节和免疫反应等生理过程,引起生物界的广泛关注.1994年,Life science列出20世纪生命科学的主要成就,其中NO被列为新的信息神经递质.这充分显示了NO在医学及生物领域中的作用.
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苯甲基磺酰氟对有机磷神经毒性的作用及其机制
有机磷化合物作为战争毒剂和农药在第2次世界大战时就已经开始广泛应用.有的有机磷化合物除了可以引起急性中毒以外,还可在1～2周后出现周围神经病的临床表现.患者可有四肢末梢麻痹,运动失调,严重者可瘫痪.这一表现称之为有机磷化合物引起的迟发性神经毒性(Organophosphorus-induced delayed neurotoxicity, OPIDN)或有机磷化合物引起的迟发性多发性神经病(Organophosphate induced delayed polyneuropathy, OPIDP)[1 ].众所周知,有机磷化合物的急性中毒表现与抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)有关 .而有机磷化合物急性中毒1～2周后所诱发的OPIDN的发病机制到目前为止,仍不十分清楚 .
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铅神经毒性机制及神经保护药物的研究进展
铅(Pb)是历史悠久、用途广泛的一种重金属,在生活和工业生产中广泛使用,在使用过程中所造成的污染对环境及人体健康有很大危害,目前铅中毒机制逐步得到深层次的研究.我国对铅中毒机制的研究逐步深入到分子水平和细胞水平.神经系统是铅中毒后机体敏感的部位,也是主要靶标[1].铅的神经系统毒性表现在中枢神经系统毒性和外周神经系统毒性两个方面.其中,中枢神经系统毒性表现为明显,并且发育未成熟的神经系统易受到铅暴露的影响.
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苯丙胺类毒品的神经毒性研究进展
苯丙胺类毒品又称为安非他明类(Amphetamines)毒品,是一类被广泛滥用的神经兴奋剂,其代表性毒品包括甲基苯丙胺(methamphetamine,Meth)即“冰毒”,及其衍生物3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(3,4-methylenedioxymethamphetamine,MDMA).苯丙胺类毒品是近年来世界范围内增长为迅猛的新精神活性物质[1].
