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智力低下儿童染色体脆性部位与临床表现初步研究
目的:探讨智力低下儿童染色体脆性部位与临床表现的关系.方法:患儿年龄为4~15岁,智力测定采用学龄前儿童小韦氏(Wppsi)、学龄儿童用大韦氏(WiscR),同时进行社会生存能力测试.MR分级根据美国精神学会和世界卫生组织所颁布的标准(DSM-1、ICD-8).智商均在正常标准以下的患儿及父母均做染色体G带高分辨与脆性位点检查.结果:280例先天智力低下儿童中染色体数目或结构异常的40例(14.29%);不同脆性位点表达阳性82例(29.29%);患儿与其父或母同一脆性位点表达阳性37例(13.21%);染色体脆性位点FraXq27、FraXq26、FraXq25、FraXq24的13例(4.64%);患儿脆性位点表达阴性,而父母表达阳性的14例(5%);脆性位点表达阴性94例(33.57%).结论:脆性位点的异常甲基化与智力低下临床表型有着密切的关系;FraXq26、FraXq25、FraXq24可能与MR有关,而且可能是脆性X变异体,是一种新的突变;脆性位点的DNA突变点在配子或合子形成过程中,发生异常甲基化的同时,位置也可能发生"基因漂移"改变;脆性位点越多越复杂,患儿的智力低下的程度越低;同一脆性位点表达率的高低却与智力低下的程度无明显的正比关系.
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FHIT基因研究进展
早在1979年,Cohen等就发现一家族性早发、双侧、多灶的肾透明细胞癌与t(3:8)染色体易位有关.此后,人们在肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌等多种肿瘤组织中观察到3号染色体短臂的高频率缺失,提示在3p上可能存在抑癌基因.1996年,Ohta等[1]用差异显示分析探针和外显子捕获法在3p14.2上确定了一个新的基因,由该基因cDNA推算的蛋白质与具有3价组氨酸结构域的HIT蛋白质家族高度同源,又因为此基因跨越脆性位点(fragile site),故将之命名为FHIT(fragile histidine triad)基因.FHIT基因全长超过1 Mb,为一高度保守的基因序列,其mRNA全长约1.1 kb,包含10个外显子,由第5~9外显子编码一个相对分子质量约为16 800的蛋白.Barnes等[2]通过蛋白质活性分析证实,人类FHIT蛋白是一典型的二腺苷酸三磷酸水解酶(Ap3A),催化Ap3A水解为ADP和AMP,FHIT蛋白质水解酶活性丧失将导致Ap3A水平升高.
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WWOX表达调控、功能及作用机制的研究进展
1996年,M.Aldaz 实验室在研究乳腺原位癌时发现近70%的原位癌于16q23.2~16q24.1区域发生杂合性缺失[1]。2000年Bednarek等首次成功克隆出此区域的基因,并将其命名为WWOX (WW domain-containing oxidoreductase,含WW结构域的氧化还原酶),又名FOR(fragile site FRA16D oxidoreductase,脆性位点FRA16D 氧化还原酶)[2]。该基因跨越1.11 Mb,包含9个外显子及8个内含子。由于剪切形式的不同可形成7种不同的异构体,常见的异构体形式是全长WWOX,其大小约1.2 kb,编码414个氨基酸形成的蛋白质,蛋白分子量为46.6 kD。
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FHIT蛋白在原发性肝癌的表达及意义
脆性组氨酸三联体(fragile histidine triad,FHIT)近在国外成功分离并定位于染色体3p142.FHIT基因位于人类基因组中常见的脆性位点,其异常表达与许多肿瘤如肺癌、乳腺癌、头颈癌、食道癌等有关.本文研究FHIT蛋白在原发性肝癌的异常表达,并探讨其与临床病理指标的可能关系.
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非小细胞肺癌Ⅰ期脆性组氨酸三联体基因蛋白表达研究
脆性组氨酸三联体基因(fragile histidine triad,FHIT)位于3p14.2,跨越人类染色体常见脆性位点FRA3B[1].近年研究发现,人类肺癌、胃肠道癌、乳腺癌及头颈部癌中存在FHIT基因及其转录产物的异常,多数学者认为FHIT可能是肿瘤抑制基因[2,3].FHIT是组氨酸三联体(histidine triad,HIT)基因家族成员之一,由10个外显子组成,其中第5~9外显子为编码区,其编码的蛋白产物(Fhit)可能的功能之一为具有多磷酸二腺苷水解酶活性,尤以AP3A为适底物,该活性依赖于FHIT基因外显子(exon)E8编码的保守性组氨酸三联体结构[4].FHIT基因异常转录可使其编码的蛋白质Fhit在细胞中不表达,作为AP3A水解酶,Fhit功能失活使AP3A或类似复合物在细胞中水平升高,从而引起细胞癌变.我们通过免疫组化方法对62例Ⅰ期NSCLC进行检测,以期进一步探讨Fhit蛋白缺失与NSCLC发病及病理类型的关系.
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microRNAs与肿瘤代谢研究进展
一、引言1993年Lee等[1]在线虫中首次发现microRNA (miRNA)-lin-4.2000年Reinhart等[2]再次在线虫中发现第二个miRNA即let-7.2004年Calin等[3]研究发现miR-15和miR-16与慢性B细胞淋巴瘤发生相关,首次揭示miRNA与癌症发生相关.随后掀起了一股miRNA研究热潮,通过检索Pubmed发现近年来miRNA相关文献迅速增加.现在已经证实miRNA的生物学功能非常广泛,它不仅参与细胞发育、组织生长分化、细胞代谢等多个方面,而且它的异常表达和调控参与人类很多疾病的发生.目前发现miRNA与肿瘤的发生发展有着千丝万缕的关系,约50%的miRNA.基因位于肿瘤相关基因组区域或其脆性位点,且不同肿瘤的miRNA表达谱有明显的差异[4].根据miRNA在肿瘤发生发展中的不同作用,可将其分为致癌miRNA (oncomirs)和抑癌miRNA(tumor suppressor miRNAs)两种类型[4].
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喉声门型癌脆性组氨酸三联体基因蛋白表达与吸烟的关系
目的观察脆性组氨酸三联体基因(fragile histidine triad,FHIT)蛋白在喉声门型癌组织细胞中定位及分布情况,比较其在吸烟组和非吸烟组癌组织中的表达差异以及吸烟量和FHIT表达的关系.方法运用免疫组织化学SP法检测66例喉声门型癌手术切除组织中FHIT蛋白的表达.结果FHIT蛋白在喉声门型癌组织中表达阳性率为33.3%(22/66),吸烟组FHIT蛋白表达阳性率为24.5%(12/49),比非吸烟组58.8%(10/17)低,差别有统计学意义(x2=6.70,P=0.01).结论FHIT蛋白在喉声门型癌组织中的表达减弱或缺失是常发事件.喉声门型癌吸烟组FHIT蛋白表达减弱或缺失较非吸烟组高,吸烟组FHIT蛋白表达减弱或缺失与患者吸烟的年支数(每天吸烟量与吸烟年数的乘积)无明显相关关系(rs=-0.0499,P=0.7334).
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银屑病与白血病染色体畸变及脆性位点的研究进展
银屑病是遗传和环境等多种因素相互作用的多基因遗传性疾病,其遗传度估计值为60%~80%,但确切机制尚不清楚.有关药物(如乙双吗啉等)使银屑病患者继发白血病增多,其中以早幼粒细胞性白血病(M3)多见.有学者认为是药物诱发染色体畸变导致白血病,但也有部分学者认为银屑病患者本身存在易患白血病的倾向.本文就银屑病与白血病之间的关系做简要综述.
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男性脆性X综合征快速筛查
脆性X综合症(FraX)是较为常见的遗传性智力低下疾病,发病率仅次于唐氏综合征的遗传性智力低下综合征,在xq28存在两个脆性位点FRAXA,FRAXE,以FRAXA为常见,该病是由于脆性X智力低下基因FMR1功能丧失所致,约占全部儿童的0.05%,呈X隐性遗传,占X连锁智能低下的40%,分子遗传学研究表明,脆性X综合征主要的致病突变FMR1基因5′-非翻译区中不稳定的三核苷酸重复序列(CGG)n扩增.
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MiRNA-129与肿瘤
microRNA是一类广泛存在于真核生物中的长度约为21~25碱基的内源性小型非编码RNA,能够识别特定的目标mRNA,超过50%的miRNAs基因定位在肿瘤相关的脆性位点或基因组区域,提示miRNA的表达可能与肿瘤密切相关.若对这些基因进行转录后调控,miRNA则发挥促癌或抑癌的作用.
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鼻咽癌高发家系遗传学、EB病毒血清学分析
目的:分析鼻咽癌高发家系遗传因素、EB病毒感染在其病因学中的意义.方法:家系资料采用系谱分析及问卷调查,家系成员行外周血染色体脆性位点分析,免疫酶联法检测EB病毒VCA/IgA、EA/IgA.结果:患者一级亲属鼻咽癌检出率高达19.60%.家系成员与对照组染色体总畸变率分别为5.81%和4.93%(P>0.05),3p14、1p32、1q32等脆性位点表达率较高.家系成员EBV VCA/IgA阳性率为23.56%,显著高于人群(P<0.001).结论:在鼻咽癌高发家系中,由血缘关系决定的遗传易感性和EB病毒感染是鼻咽癌发病的重要因素.
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脆性位点抑癌基因FHIT与成年型颗粒细胞瘤的相关性
脆性组氨酸三联体基因( FHIT)是Ohta等[1]于1996年克隆分离的候选抑癌基因,定位于3p14.2.目前认为抑癌基因失活、原癌基因激活、抗凋亡基因过度表达等一系列基因的改变所导致的细胞失控增殖参与了肿瘤的形成和发展.在多种恶性肿瘤组织中已发现有抑癌基因FHIT异常转录、缺失、重排等变异[2].本实验用免疫组织化学检测了成年型卵巢颗粒细胞瘤(AGCT)中FHIT蛋白表达情况及其与临床病理参数可能存在的关系,以探讨FHIT在该肿瘤的发生和演化中所起的作用.
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智力低下儿脆性位点检查的意义
目的:探讨应用染色体技术诊断智力低下病因的意义.方法:对86例智力低下儿应用常规外周血淋巴细胞染色体标本制备、G显带、镜下核型分析和染色体脆性位点表达研究,另选正常儿童30例为对照组.结果:86例受检者中检出异常核型24例,检出率为27.91%.实验组染色体脆性位点的发生率为25.02%,对照组为5.27%,两组相比差异有统计学意义(P<0.01).结论:染色体异常是导致智力低下发生的重要原因之一,智力低下与染色体畸变和脆性部位表达率有一定的相关性.
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肝癌中IGF-Ⅱ表达与11p染色体脆性位点、癌断点的关系
探讨人肝癌组织胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)的表达与11号染色体短臂(11p)结构改变的关系,用免疫组织化学SP法和核型分析法分别检测了同一肝癌(HCC)患者癌组织IGF-Ⅱ和11p部位的脆性位点、癌断点.25例(n=30)IGF-Ⅱ阳性HCC中,伴脆性位点11p13者3例,伴癌断点11p15者1例,同时伴有脆性位点11p13或11p15和癌断点11p12-15者4例,5例IGF-Ⅱ阴性HCC中仅1例有脆性位点11p14.11p结构变化与IGF-Ⅱ异常表达在人肝细胞癌变中可能有重要的作用.
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26例智力低下老年人染色体脆性位点的检查
目的 探讨应用染色体技术和脆性位点检查诊断老年人智力低下(MR)病因的意义.方法 应用外周血淋巴细胞染色体标本制备,G显带,镜下核型分析、荧光原位杂交(FISH)检测和染色体脆性位点表达研究.结果 26例受检者中检出异常核型9例,检出率为34.62%.实验组染色体脆性位点的发生率为56.97%,对照组为19.47%,两组相比差异极显著(P<0.01).FISH确证1例染色体核型为46,XY,t(Y;15) (q12;p11).结论 染色体异常是导致MR发生的重要遗传学原因之一,MR与染色体畸变和脆性部位表达率有一定的相关性.
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FHIT基因与肝癌的研究进展
肿瘤发生过程中,原癌基因激活、抑癌基因功能丧失、以及一些修饰基因功能改变等起了重要作用.对抑癌基因的研究已成为目前肿瘤研究领域内的一个热点.近年在染色体3p区域新发现的脆性组氨酸三体(FHIT)基因是将脆性位点与肿瘤基因的变异联系起来的抑癌基因.它在人类许多肿瘤组织和细胞系中表现为高频率缺失和异常转录.肝癌中FHIT基因缺失与表达异常国内外报道不多,对其在肝癌发生和演化中所起作用的研究处于起步阶段,现就FHIT基因与肝癌的研究进展作一综述.
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胰腺癌中脆性三联组氨酸蛋白表达降低
脆性三联组氨酸(fragile histidine triad, FHIT)基因近在国外成功分离并定位于染色体3p14.2.FHIT基因不仅横跨家族性肾细胞癌的易位断点t(3∶8)(p14.2;q24),同时也见于大多数人类的共同脆性位点FRA3B[1].研究发现,FHIT基因结构及表达的异常见于多种类型的肿瘤细胞株和原发瘤组织,胰腺癌中FHIT基因的异常表达国外已有少量报道[2].本文报道胰腺癌FHIT基因蛋白表达状况及其与临床病理指标的可能关系.
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PCR检测原发性肝细胞癌WWOX基因表达及意义
目的 检测染色体普通型脆性位点FRA16D(16q23.3-q24.1)上WWOX(WW domain containing oxidoreductase)基因在原发性肝细胞癌(HCC)中的表达及意义.方法 用RT-PCR、荧光定量PCR方法分别对40例原发性肝细胞癌癌组织(以下简称肝癌组织)、癌旁组织中WWOX基因的△6-8变异情况及其mRNA表达差异进行检测.结果 WWOX mRNA在肝癌组织的表达(0.318±0.0559)显著低于癌旁组织(1.0),P<0.05;而且在肝癌组织中△6-8变异体的出现频率为20%(8/40),显著高于癌旁组织2.5%(1/40),P<0.05.结论 WWOX基因的低表达、变异可能在肝癌的发生发展中起重要作用,并有可能作为肝癌的早期诊断指标之一.
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脆性X综合征家系的遗传学研究
脆性X综合征(FraX)于1943年由Martin和Bell首次报道,认为是一种X连锁隐性遗传病.1969年,Lubs首先发现它与X染色体上的脆性位点有连锁关系,其特征是患者外周血淋巴细胞在低叶酸或加入诱导剂的培养条件下,X染色体可出现脆性位点,即在Xq27和Xq28带的交界处具有细丝样部位或裂隙,由于该部位易断裂,表现出脆性,故称脆性部位(fragilesite).脆性X综合征患者因有FraX的表达而得名,此部位与人的智力有密切关系.因此,对智力低下病人进行脆性位点的诱导分析成为FraX的常规诊断手段.
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高危型HPV DNA与宿主基因整合及致癌机理的相关研究进展
宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤,高危型人类乳头瘤病毒( HR-HPV)在宫颈癌变发展过程中起着关键性作用. 随着病变的进展,HR-HPV DNA与宿主基因整合频率逐渐增加. HR-HPV的整合导致宿主染色体不稳定,HPV基因的插入引起附近位点基因结构和功能的改变,这些与宫颈癌的发展有密切关系. 目前对于HPV致癌更详尽的相关分子生物学机制尚不清楚,本文综合分析了HR-HPV DNA与宿主基因的整合及致癌机理的相关研究. 总结其主要机理有:(1)整合导致整合部位基因结构的改变及功能的丢失;(2)引起宿主抑癌基因的失活和致癌基因的激活;(3)整合可导致宿主基因的重排及影响细胞内启动子序列甲基化和miRNA的水平.