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鞘氨醇激酶1对肝癌耐药细胞生物学特性的影响
目的 研究鞘氨醇激酶1(SPK1)对人肝癌耐药细胞株BEL-FU生物学特性的影响.方法 将SPK1siRNA基因(Ad-H 1-SPK1)及野生型SPK1基因(Ad-SPK1wT)导入人肝癌耐药细胞株BEL-FU.用试剂盒检测SPK酶活性,MTT法检测其对肝癌细胞凋亡的影响,Transwell法测定肝癌细胞侵袭力,Western-blot方法检测多药耐药相关蛋白1(MRP1)表达水平的变化.结果 导入Ad-SPK1wT增强肝癌细胞SPK活性,转染SPK1 siRNA(Ad-H 1-SPK1)抑制肝癌细胞SPK活性；肝癌细胞导入SPK1后,抑制SPK特异性抑制剂N,N,-二甲基鞘氨醇(Dimethyl sphingosine,DMS)引起的肝癌细胞凋亡并促进肝癌细胞迁移和增加多药耐药蛋白( MRP1)的表达；阻断SPK1则显著促进细胞凋亡和明显抑制肝癌细胞迁移,且多药耐药蛋白(MRP1)表达量明显降低.结论 SPK1的活性与肝癌细胞的凋亡、侵袭力及多药耐药密切相关,阻断SPK1可为肝癌治疗提供新的靶点和策略.
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多药耐药相关蛋白(MRP)基因表达的检测在原发性肝细胞癌中的临床意义
化疗在原发性肝癌以手术为主的综合治疗中发挥着重要作用,而多药耐药的产生可能是其临床化疗失败的原因之一.近来研究提示MRP基因过表达参与了癌细胞多药耐药的发生[1],检测其表达可能具有重要的临床意义.本研究运用RT-PCR和免疫组织化学技术,检测原发性肝细胞癌组织中MRP的表达,结合临床病理资料,探讨MRP基因表达在原发性肝细胞癌中的临床意义.
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耐药相关蛋白P糖蛋白、多药耐药相关蛋白及谷胱甘肽S转移酶π在胰腺癌中的表达及其意义
胰腺癌化疗效果不佳,多药耐药(multidrug resistance, MDR)是重要的原因.我们应用免疫组化技术分析P糖蛋白(P-gp),多药耐药相关蛋白(MRP)及谷胱甘肽S转移酶π(GST-π)在胰腺癌中的表达及其与预后的相关性.
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胃癌组织中多药耐药和多药耐药相关蛋白基因的表达及其意义
我们通过检测胃癌组织中多药耐药(multidrugresistance,MDR1)和多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)基因表达,探讨其与肿瘤临床病理特征及其预后的关系.
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多药耐药相关蛋白2、3与原发性肝癌合并门静脉癌栓术后辅助化疗疗效的相关性研究
目的：研究多药耐药相关蛋白2、3（MRP2、MRP3）表达与原发性肝细胞癌（HCC）合并门静脉癌栓患者术后辅助化疗疗效的相关性。方法收集2001年1月至2005年12月术后接受化疗的29例HCC合并门静脉癌栓患者的石蜡标本，构建组织芯片。采用免疫组织化学染色技术检测MRP2、MRP3的表达情况。将蛋白表达强度（++）以上设为耐药组，其余为非耐药组，结合临床资料进行生存分析。结果 MRP2、MRP3阳性表达率分别为86.21％（25/29）和62.07％（18/29）。依据MRP2表达情况，耐药组19例和非耐药组10例进行生存分析显示，总体生存期（P=0.010）及无瘤生存期（P=0.039）差异有统计学意义。依据MRP3表达情况，耐药组16例和非耐药组13例比较，仅无瘤生存期差异有统计学意义（P=0.043）。多因素Cox回归分析显示，MRP2（P=0.009， HR=4.897，95%CI=1.475~16.261）、MRP3（P=0.002，HR=5.515，95%CI=1.861~16.341）表达情况为无瘤生存的独立影响因子。结论 MRP2、MRP3的强表达是导致肝癌耐药及化疗效果欠佳的原因之一。MRP2、MRP3有可能作为原发性肝癌患者临床筛选化疗方案的指标。
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绝望中寻找希望：肿瘤多药耐药的新选择
【据《J Med Chem》2014年9月报道】题：水溶性与可裂解的槲皮素氨基酸偶联物可作为以P糖蛋白为基础的肿瘤多药耐药调节剂（作者Kim MK等）肿瘤多药耐药（cancer multidrug resistance, MDR）始终是肿瘤治疗中的顽疾。在诸多作用机制中，ATP驱动的结构及功能上的跨膜转运的多为非特异性的细胞抑制剂，从而限制其在细胞内达到治疗浓度，这是当今广为接受的理论。ATP结合盒（ATP-binding cassette, ABC）超家族成员中的膜转运子在肿瘤细胞中过度表达，也是已知的通过ATP依赖性药物外排机制的MDR调节因子，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein, Pgp）、多药耐药相关蛋白1（multidrug resistance associated protein 1, MRP1）及乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP）。以钙通道阻滞剂为代表的第一代Pgp抑制剂已被批准广泛应用于临床各种治疗，如免疫抑制剂（环孢素A）、抗生素（红霉素）、抗疟药（奎宁）、精神吩噻嗪（氟奋乃静）、吲哚生物碱（利血平）、类固醇激素（黄体酮）、抗激素类药物（三苯氧胺）及清洁剂（聚氧乙烯蓖麻油）。然而，在抑制MDR领域却未得到发展，缺乏灵敏度和特异性导致药物治疗无效或治疗剂量水平的毒性不良反应，被迫限制了Pgp应用。进一步研发毒性不良反应更低且更有效的Pgp抑制剂，从而孕育出伐司朴达、右维拉帕米、右尼古地平及比立考达等第二代MDR调节剂。然而，总体而言，MDR调节剂的发展始终受到缺乏敏感性，毒性较高及不可预知的药代动力学相互作用等问题困扰。类黄酮是一种广泛分布于多种植物的酚类抗氧化剂。众多食物中含有丰富的黄酮类物质，具有抗氧化、抗炎、抗癌和抗病毒活性，有益于人体健康，并被推荐为可食用的补充抗氧化剂并协同抗癌药物。来自韩国Konkuk大学及科技大学的Kim MK等研究希望将黄酮类化合物结合ABC转运蛋白的ATP结合位点，从而抑制细胞内抗肿瘤药物和（或）药物偶联物的流出。
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卵巢癌SKOV3ip1细胞团簇耐药蛋白表达与细胞周期的关系
耐药是困扰卵巢癌患者化学药物治疗(化疗)疗效提高的重要因素.目前提出的耐药机制很多[1],但由于体内外条件的差异,这些耐药机制对临床耐药的影响尚难肯定.由肿瘤细胞形成的多细胞团簇是体外实体瘤研究的良好模型[2],对多细胞团簇的研究将有助于解决实体瘤治疗中的有关问题.本研究旨在进一步探讨卵巢癌SKOV3ip1多细胞团簇P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)表达情况及其与细胞周期的关系.
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新辅助化疗治疗非小细胞肺癌的临床研究
目的 研究新辅助化疗(NC)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的临床效果.方法 选取NSCLC患者120例,根据随机数字表法将患者随机分为NC联合手术组(n=60)和单纯手术组(n=60).单纯手术组患者仅行手术治疗,NC联合手术组患者行NC联合手术治疗.观察比较两组患者的手术指标,对两组患者治疗前和治疗后14天的血清免疫因子水平、血管内皮生长因子(VEGF)、人表皮生长因子受体-2(EGFR-2)水平及多药耐药相关蛋白(MRP)表达率进行比较,并对两组患者治疗期间不良反应发生情况、治疗后生存情况进行比较.结果 NC联合手术组患者的手术时间明显短于单纯手术组,术中出血量明显低于单纯手术组,差异均有统计学意义(P﹤0.01).治疗后14天,NC联合手术组患者的血清自然杀伤(NK)细胞、细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞、T淋巴(T)细胞、辅助性T(Th)细胞水平均明显高于单纯手术组,抑制性T(Ts)细胞水平、VEGF水平、EGFR-2水平及MRP表达率均明显低于单纯手术组,差异均有统计学意义(P﹤0.01).治疗期间,NC联合手术组患者的总不良反应发生率低于单纯手术组(P﹤0.05).NC联合手术组患者的中位生存时间长于单纯手术组,5年累计生存率高于单纯手术组,差异均有统计学意义(P﹤0.05).结论 NC治疗NSCLC,可以有效解除免疫抑制,降低血清VEGF、EGFR-2水平及MRP表达率,延长患者的生存时间,提高患者的5年生存率,且不良反应少,值得应用于NSCLC的临床治疗.
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乳腺癌组织多药耐药相关蛋白表达及其与化疗疗效的相关性研究
目的:探讨乳腺癌组织中多药耐药蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和肺耐药蛋白(LRP)的表达及其与乳腺癌化疗疗效的关系.方法:免疫组化法检测126例乳腺癌和42例癌旁组织中P-gp、BCRP和LRP蛋白的表达.结果:乳腺癌组织中P-gp、BCRP及LRP阳性表达率分别为41.26％(52/126)、38.89％(49/126)和65.87％(83/126),明显高于癌旁组织的14.28％(6/42)、16.67％(7/42)和19.05％ (8/42),x2值分别为10.147、7.020和27.820,P＜0.05；5年内复发转移和无复发转移者P-gp阳性表达率差异有统计学意义(P＝0.001),BCRP及LRP阳性表达率差异均无统计学意义,P＞0.05.5年总生存率及无病生存率P-gp和BCRP阴性表达者明显高于阳性,x2值分别为24.17、4.43、12.13和4.22,P值均＜0.05；伴有2及3个耐药相关蛋白共表达的乳腺癌患者5年无病生存期及总生存期均较1或3个者明显缩短,x2值分别为7.43和14.30,P值均＜0.05.结论:P-gp、BCRP和LRP均参与了乳腺癌多药耐药,P-gp阳性表达可作为评价乳腺癌术后采用蒽环类化疗方案疗效判断的指标.
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多药耐药相关蛋白质在鼻咽癌中的表达及其临床意义
目的 探讨多药耐药基因1(MDR1)、谷胱甘肽S转移酶(GST-)、拓扑异构酶Ⅱ(TOPⅡ)和多药耐药相关蛋白(MRP)在鼻咽癌组织中的表达及其临床意义.方法 采用免疫组化法检测45例鼻咽癌患者化放疗前鼻咽癌组织MDR1、GST-、TOPⅡ和MRP蛋白表达.T3 ～4 N2～3期和T2N1期患者鼻咽癌患者采用同期化疗,其中T3～4 N2～3期鼻咽癌患者采用新辅助化疗,化疗结束后7～14 d放疗.化放疗结束后6个月进行评价.结果 GST-、TOPⅡ和MRP蛋白表达与鼻咽癌病理类型无关(P=0.933,0.360,0.944),而MDR1表达与病理类型有关(P=0.037);MDR1、GST-、TOPⅡ和MRP蛋白表达与临床分期和近期疗效均不相关(均P＞0.05).结论 MDR1、GST-、TOPⅡ和MRP表达对鼻咽癌临床分期和近期疗效无意义.
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胃癌多药耐药相关蛋白mRNA表达及临床意义
目的研究胃癌组织中MRP1 mRNA、MRP2 mRNA表达水平及其临床意义.方法常规石蜡包埋切片原位杂交染色法.结果50例胃癌MRP1 mRNA和MRP2 mRNA表达阳性率分别为64%和68%,其评分分别为(3.4±1.6)和(3.5±1.4).高分化腺癌和区域淋巴结未转移癌MRP1 mRNA、MRP2mRNA表达阳性率及其评分均明显高于未分化癌和伴淋巴结转移癌,差异均有显著性或高度显著性(P＜0.05或P＜0.01).结论MRP1 mRNA和MRP2 mRNA表达水平对了解胃癌发生发展、生物学行为和预后,以及指导化疗均有重要意义.
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鼻咽癌颈淋巴结放疗敏感性的多元Logistic回归分析
目的分析多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)在鼻咽癌中的表达以及N分期、病理分化程度与鼻咽癌颈淋巴结放疗敏感性关系,探讨多因素对肿瘤放疗敏感性的影响.方法采用免疫组化S-P法检测鼻咽癌组织中MRP的表达,采用多元Logistic回归分析法,分析MRP的表达、N分期、病理分化程度与鼻咽癌颈淋巴结放疗敏感性的关系.结果鼻咽癌中MRP阳性表达率为66.7%(30/45).N1分期放疗敏感性高于其他N分期(N2-3),差异有显著性(P<0.05),但复查CT时差异无显著性(P>0.05),其他N分期(N2-3)之间差异无显著性(P>0.05);MRP阳性表达者,在DT 50 Gy时临床肿瘤完全缓解率和放疗结束时复查CT的肿瘤残存率,与阴性表达之间差异无显著性(P>0.05),但在放疗结束时临床肿瘤残存率,与阴性表达之间差异有显著性(P<0.05);低分化鳞癌和中分化鳞癌颈淋巴结放疗敏感性差异无显著性(P>0.05).结论鼻咽癌组织中有较高水平的MRP表达.在鼻咽癌颈淋巴结放疗敏感性的预测上,N分期和MRP的表达有一定的指导意义,病理分化程度则无明显临床指导意义.
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脑胶质瘤组织中P糖蛋白及多药耐药相关蛋白的表达及临床意义
目的 探讨脑胶质瘤组织中P糖蛋白(P-gp)及多药耐药相关蛋白(MRP)的表达及临床意义.方法 选取2010年7月至2017年7月间武安市第一人民医院收治的68例脑胶质瘤患者手术切除的脑胶质瘤组织为观察组,另选取同期23例行颅脑外伤手术中切除的正常组织为对照组.采用免疫组化法检测两组组织标本中P-gp和MRP的阳性表达率,分析两者的表达与临床病理特征的关系.结果 观察组标本的P-gp和MRP阳性率分别为39.7％和70.6％,均高于对照组的4.3％和8.7％,差异均有统计学意义(均P＜0.05).脑胶质瘤患者P-gp和MRP表达与性别、年龄和肿瘤类型无关(P＞0.05),与病理分级有关(P＜0.05).病理分级为Ⅲ-Ⅳ级的脑胶质瘤组织中的P-gp和MRP阳性率高于Ⅰ-Ⅱ级(P＜0.05).结论 P-gp和MRP在脑胶质瘤组织中呈高表达,且其表达水平与病理分级密切相关.
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术前化疗对乳腺癌组织中谷胱甘肽-s-转移酶-π、P-糖蛋白和拓扑异构-Ⅱ表达的影响
目的 探讨原发性乳腺癌谷胱甘肽-s-转移酶-π(GST-π)、P-糖蛋白(P-gp)和拓扑异构酶-Ⅱ(TOPO-Ⅱ)的表达及其与化疗的关系.方法 通过免疫组织化学方法检测了84例原发怀乳腺癌中56例术前未经任何抗肿瘤治疗组和28例术前辅助化疗组的肿瘤组织中GST-π、P-gp和TOPO-Ⅱ的表达情况.同时比较了28例术前辅助化疗组化疗前后乳腺癌组织中三者的表达阳性率.成组设计和配对设计的计数资料采用x2检验.结果 乳腺癌组织中GST-π、P-gp和TOPO-Ⅱ表达与各病理因素无关(P＞0.050);28例术前化疗组化疗前组织中的GST-π、P-gp和TOPO-Ⅱ的阳性表达率与56例未化疗组标本的阳性率差异无统计学意义(x2值和P值分别为0.45,0.504;0.41,0.532;1.20,0.273),但与化疗后组织中蛋白表达阳性率的差异有统计意义(x2值和P值分别为4.57,0.033;3.90,0.048;4.98,0.026),GST-π和P-gp的表达较化疗前明显增多,但TOPO-Ⅱ的表达呈下降趋势.结论 化疗影响了原发性乳腺癌组织中GST-π、P-gp、TOPO-Ⅱ的蛋白表达.监测其表达对乳腺癌化疗有一定的指导意义.
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非霍奇金淋巴瘤多药耐药的实验研究
目的 探讨初发非霍奇金淋巴瘤(NHL)mdrl mRNA及多药耐药蛋白P糖蛋白(P-gp)、肺耐药蛋白(LRP)和多药耐药相关蛋白(MRP)的表达频率及临床意义.方法 采用逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)半定量方法检测41例初治NHL患者淋巴结活组织中瘤细胞mdrl mRNA的表达,采用流式细胞仪免疫荧光法检测P-gP、LRP、MRP的表达,以13例反应性增生淋巴结患者作为对照组.并分析多药耐药蛋白表达与NHL临床特征的关系.结果 41例NHL患者中,11例mdrl mRNA表达阳性,8例P-gP表达阳性,7例MRP表达阳性,15例LRP表达阳性.NHL组与对照组比较,MRP阳性率差异无统计学意义(P=0.887),LRP阳性率明显增高(P=0.047).NHL患者淋巴结组织P-gP、MRP、LRP表达两两之间均不存在相关关系,P-gP表达与mdrl mRNA表达正相关(r=0.396,P=0.01).P-gP表达与临床分期、LDH水平有关(均P<0.05),而与恶性分级无关.MRP表达与临床分期、恶性分级、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平均无关(均P>0.05),而LRP表达与三者均有关(均P<0.05).P-gP和LRP表达阳性患者的完全缓解(CR)率分别为37.5%和53.3%,低于阴性表达者(均P<0.05),化疗疗效较差,而MRP表达与化疗疗效无关.结论 P-gP、LRP可能是NHL原发耐药的主要因素,影响NHL患者的化疗疗效,而MBP与NHL原发耐药无关,不影响NHL患者的化疗疗效.
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乳腺肿瘤摄取99Tcm-甲氧基异丁基异睛与耐多药蛋白表达的关系
目的研究乳腺肿瘤摄取99Tcm-甲氧基异丁基异睛 (99Tcm-MIBI)与耐多药蛋白表达水平间的相关性.方法 30例经病理证实的原发性浸润性导管癌患者,均行99Tcm-MIBI早期显像和延迟显像.对显像阳性的肿块计算感兴趣区与对侧正常相应部位的放射性计数比值,以早期摄取比值(EUR)和延迟摄取比值(DUR)计算滞留指数(RI).以免疫组织化学法检测手术切除标本肿瘤组织的P-糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白(MRP)的表达水平.数据分别进行配对t检验、Pearson相关分析及偏相关分析.结果 P-gp的平均表达水平为0.1183±0.0700,MRP的平均表达水平为0.1195±0.0522.P-gp和MRP的表达水平在RI≥0和RI＜0的组中,差异有显著性.P-gp的表达与RI(r=-0.919,P=0.001)、DUR(r=-0.675,P=0.001)和MRP(r=0.549,P=0.002)有相关性,与EUR(r=-0.097,P=0.610)无相关性.MRP的表达与RI(r=-0.547,P=0.002)有相关性,与EUR(r=0.292,P=0.117)、DUR(r=-0.173,P=0.361)无相关性.P-gp与MRP的表达有相关性(r=0.549,P=0.001).偏相关分析则显示,P-gp的表达与RI(r=-0.8847,P=0.001)有显著相关性,MRP的表达与RI(r=-0.1296,P=0.512)无相关性.结论 99Tcm-MIBI乳腺显像与P-gp的表达呈负相关关系,与MRP未见有相关性.
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氧化砷对MR2细胞耐药转运分子作用的研究
目的探讨三氧化二砷(As2O3)对肿瘤耐药转运分子的作用.方法以耐全反式维甲酸(ATRA)早幼粒白血病细胞株MR2为研究对象,以非耐药早幼粒白血病细胞株NB4为对照组,用免疫组化法观察P-糖蛋白(Pgp)、多药耐药相关蛋白(MRP)和肺耐药相关蛋白(LRP)的表达.结果MR2细胞PgP表达为30%～40%,NB4细胞为10%～20%,二者差异有极显著性(P＜0.001).MR2细胞MRP表达为56.9±3.4～21.2±1.1,NB4细胞为20.6±5.3～16.7±1.2,二者差异有极显著性(P＜0.001).0.5～2.0 μmol/L As2O3能显著降低MR2细胞中PgP和MRP的表达,而对LRP的表达无影响.MR2细胞中PgP和MRP表达的降低与As2O3作用浓度和作用时间呈负相关.结论 MR2细胞耐药转运分子Pgp和MRP表达的下调,可能是As2O3克服耐药的敏感靶分子,而LRP则否.ATRA可能是Pgp和MRP的转运底物.
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药物难治性癫痫患者脑内多药耐药相关蛋白1表达的研究
目的研究药物难治性癫痫患者脑内皮层多药耐药相关蛋白1(multidrug resistant-associated protein 1,MRP1)表达的情况.方法选择12例药物难治性瘢痫患者癫痫切除灶与12例正常对照脑组织标本,用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、免疫组化及免疫蛋白印记(Western blot)方法,分析比较MRP1基因在各组的表达.结果药物难治性癫痫患者组脑内MRP1的表达显著高于正常对照组(P＜0.01).在癫痫病灶内广泛分布的MRP1免疫阳性细胞主要为毛细血管内皮细胞和星形胶质细胞.结论脑内高表达的MRP1参与了难治性癫痫的耐药机制.
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大鼠马桑内酯点燃癫癎模型P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白1的表达
耐药性癫癎约占癫癎患者的30%,耐药癫癎动物模型是研究其耐药机制和探讨治疗方法的重要工具.马桑内酯(coriaria lactone,CL)是从植物马桑中提取的一种致癎物质,对动物反复肌注阈下剂量的CL可以建立化学点燃模型,并具有一定的耐药性[1].P-糖蛋白(P-glycorprotein,P-gp)和多药耐药相关蛋白1(multidrug resistance-associated protein 1,MRP1)是近年在耐药性癫癎患者脑组织中发现的两种与耐药性产生相关的膜蛋白[2,3].我们通过建立大鼠CL点燃模型,观察其对卡马西平(carbamazopine,CBZ)、丙戊酸钠(valproate,VPA)及托吡酯(topiramate,TMP)等抗癫癎药物(AED)的治疗反应和大鼠脑部P-gp和MRP1的表达,探讨该模型的耐药性及其可能机制.
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难治性癫癎患者外周血中多药耐药相关蛋白1的表达
难治性癫癎,指经过2年以上的正规抗癫癎治疗,试用所有主要的抗癫癎药物(AED)单独或联合应用,且已达到患者所能耐受的大剂量,血药浓度在正常范围之内,每月仍有4次以上发作.我们对癫癎患者外周血中多药耐药相关蛋白1(MRP1)的表达进行检测,探讨其与癫癎耐药的关系.
