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多药耐药相关蛋白在肾母细胞瘤中的表达
目的:检测多药耐药相关蛋白(MRP)在肾母细胞瘤中的表达,探讨其在肾母细胞瘤术前术后化疗蛋白水平的依据及耐药问题.方法:采用免疫组织化学方法检测36例肾母细胞瘤及瘤旁组织MRP的表达.结果:肾母细胞瘤中阳性表达者6例,占16.7%,瘤旁组织中阳性表达者22例,占61.1%,两者表达差异显著(P<0.01).结论:MRP表达显著差异,从蛋白水平上为肾母细胞瘤术前和术后的化疗疗效提供了依据.
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多药耐药相关蛋白在乳腺癌组织中的表达及预后关系
目的研究多药耐药相关蛋白(Multidrug resistance-associated protein 1,MRP1)在乳腺癌组织中的表达,评估其在乳腺癌预后中的作用.方法采用免疫组织化学方法(lmmunohistochemistry,IHC)检测60例手术切除的乳腺癌组织中MRP1的表达,并分析其与临床、病理特征的关系及对预后的影响.结果 (1)MRP1在乳腺癌组织中的阳性表达率为85.0%(51/60例),其中高表达者32例(53.3%);(2)腋淋巴结转移阳性者MRP1表达水平明显高于腋淋巴结转移阴性者(P＜0.05),MRP1表达与月经状况、肿瘤大小、组织分级和激素受体状况均无关(P＞0.05);(3)Kaplan-Meier生存分析结果表明:MRP1表达与无病生存期明显相关(P＜0.05),但和总生存期无关(P＞0.05);(4)COX多因素分析显示肿瘤大小、腋淋巴结转移和雌激素受体状况仍是影响无病生存期和总生存期的重要因素(P＜0.05),同时MRP1表达与和无病生存期和总生存期均无关(P＞0.05).结论 MRP1在乳腺癌组织中具有较高的表达水平,但与乳腺癌患者预后无关.
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肝癌组织中HIF-1α蛋白的表达与多药耐药蛋白相关性研究
目的：探讨肝癌组织中乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)蛋白的表达与多药耐药蛋白(multi-drug resistance protein,MRP)的关系。方法收集78例原发性肝细胞癌患者肝组织和对应癌旁正常肝组织的石蜡标本,采用免疫组织化学 SP法检测原发性肝细胞癌组织及其癌旁正常肝组织中 HIF-1α和 MRP 蛋白的表达情况。结果 HIF-1α和MRP蛋白在肝癌组织中的阳性表达率明显高于癌旁正常肝组织(P<0.05)。病理分级(Ⅲ~Ⅳ级)、TNM 分期(Ⅲ~Ⅳ期)、有门静脉癌栓、有淋巴结转移的肝癌组织中 HIF-1α的阳性表达率明显增高(P<0.05)；病理分级(Ⅲ~Ⅳ级)、有淋巴结转移的肝癌组织中 MRP的阳性表达率明显增高(P<0.05)。78份肝癌组织中,HIF-1α和 MRP 的表达之间呈正相关(r=0.524,P<0.05)。结论 HIF-1α和 MRP过表达可能在肝癌的恶性增殖、分化及淋巴结转移过程中发挥重要作用,且两者在肝癌组织中的表达可能具有协同作用。
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儿童急性淋巴细胞白血病MRP1的表达及意义
目的：分析多药耐药相关蛋白(MRP1)mRNA在急性淋巴细胞性白血病(ALL)患儿中的表达及其临床意义。方法入选67例初诊ALL患儿及10例正常对照儿童，采集骨髓。应用定量RT-PCR方法检测并比较骨髓中MRP1 mRNA表达水平。结果标危、中危、高危组MRP1 mRNA表达水平分别为4.28(2.75~6.12)、5.62(4.99~8.60)和7.56(3.66~11.13)，三组间差异有统计学意义(P<0.01)；高危组和中危组的MRP1 mRNA均高于与标危组，差异有统计学意义(P<0.05)。T-ALL组MRP1 mRNA表达水平为7.71(6.49~14.35)，高于B-ALL组的表达水平[5.18(3.89~8.46)]，差异有统计学意义(P<0.01)。高表达组(n=34)第7天泼尼松预处理敏感率为70.59%，而低表达组(n=33)敏感率为90.91%，差异有统计学意义(P<0.05)。高表达组第33天骨髓完全缓解率为64.71%，低表达组为87.88%，差异也有统计学意义(P<0.05)。结论ALL患儿MRP1表达与免疫分型、治疗反应以及疾病危险程度和复发紧密相关。
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应用组织芯片研究肺癌多药耐药相关基因的表达及临床意义
背景与目的:肺癌的耐药性是影响肺癌化疗效果的重要因素,但是到目前为止,尚无有效的解决办法.本研究旨在通过检测耐药基因蛋白P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白(LRP),谷胱甘肽硫转酶(GST-π)在肺癌组织中的表达,探讨耐药基因间的相互关系及在临床中对肺癌诊断、治疗及患者预后的意义.方法:采用组织芯片技术制作226例肺癌组织及23例正常肺组织芯片,并用S-P法免疫组化检测组织芯片中耐药基因蛋白P-gp、MRP、LRP和GST-π的表达.结果:在226例肺癌组织中P-gp、MRP、LRP和GST-π表达的阳性率分别为46.O%、42.0%、54.4%、62.4%,正常肺组织中分别为17.4%、13.0%、17.4%、21.7%,两组间差异有显著性(P＜0.001);中高分化非小细胞癌与低分化非小细胞癌、非小细胞癌(NSCLC)与小细胞癌(SCLC)相比,差异有显著性(P＜0.05),其中中高分化非小细胞癌的阳性表达分别为59.7%、58.1%、73.6%、79.1%,低分化非小细胞癌分别为33.3%、22.8%、33.3%、47.4%,非小细胞癌分别为51.6%、47.3%、61.3%、69.4%,小细胞癌分别为20.0%、17.5%、22.5%、30.0%;P-gp、MRP、GST-π的阳性率由高到低依次为腺癌、鳞癌、小细胞癌,相对应临床化疗敏感性由低到高:术前化疗病例(84.1%、61.9%、69.8%、93.7%)高于未化疗者(31.3%、34.4%、48.5%、50.3%),两组间差异有显著性(P＜0.05);术后复发转移的P-gp和GST-π阳性率(55.7%、71.1%)高于无复发转移者(31.4%、47.1%),MRP、LRP虽然也高于后者,但差异无显著性(分别X2=3.08及1.37,P＞0.05).结论:肺癌耐药由多基因及多途径参与发生,联合检测肺癌组织中耐药相关基因的表达有助于判断化疗疗效及预后.应用组织芯片大规模高效检测肺癌组织样本是可行的.
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胆囊和胆管癌组织中多药耐药相关蛋白和GST-π的表达及意义
背景与目的:多药耐药性(MDR)被认为是导致胆囊癌和胆管癌化疗疗效不佳的主要原因,本实验通过免疫组织化学的方法检测胆囊癌、胆管癌组织中MRP1、MRP2和谷胱甘肽S-转移酶-π(GST-π)的表达情况,并探讨其与耐药的关系.方法:采用免疫组化的方法(IHC)检测复旦大学附属中山医院普外科自2000年2月-2006年11月收治的并行手术切除的18例胆囊癌和36例胆管癌中MRP1、MRP2及GST-π的表达情况,并以胆囊炎和胆管炎13例为对照.结果:MRP1、MRP2和GST -π在胆囊癌组织中的表达阳性率分别72.2%、72.2%和61.1%,在胆管癌组织中的表达阳性率为86.1%、80.6%和69.4%,显著高于对照组的23.1%、15.4%和23.1%(P〈0.05).上述指标与性别、年龄、病理分期、病理类型、分化程度淋巴结转移均无关(P>0.05);MRP1和GST-π、MRP2在胆囊癌和胆管癌的表达具有相关性(P〈0.05).结论:MRP1、MRP2、GST-π在未经过化疗的胆囊癌和胆管癌组织中均有不同程度的高表达;胆囊癌和胆管癌的原发性多药耐药可能与MRP1、MRP2、GST-π有关.
关键词： 胆囊癌 胆管癌 多药耐药相关蛋白 谷胱苷肽S-转移酶-π -
氧化砷对MR2细胞耐药蛋白的调节作用
目的:研究氧化砷(三氧化二砷,As2O3)对肿瘤耐药蛋白的作用.方法:以耐维A酸(ATRA)早幼粒白血病细胞株MR2为研究对象,以非耐药早幼粒白血病细胞株NB4为对照组,用免疫组化法观察P-糖蛋白(Pgp)、多药耐药相关蛋白(MRP)的表达.结果:MR2细胞Pgp表达(30%～40%)较NB4细胞(10%～20%)明显增强(P<0.001),MR2细胞MRP表达(60.4±4.0～66.5±4.4)较NB4细胞(28.3±5.6～31.2±5.1)明显增强(P<0.001).0.5～2.0 μmol/L 氧化砷能显著降低MR2细胞Pgp、MRP表达.MR2细胞Pgp、MRP表达的降低与氧化砷作用浓度和作用时间成负相关.结论:MR2细胞耐药蛋白Pgp、MRP表达的下调,可能是氧化砷克服耐药的敏感性指标.维A酸(ATRA)可能是Pgp、MRP的转运底物.
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BSO增强MRP过表达肺癌细胞对顺铂敏感性的作用机制研究
目的:评价使用丁胱亚磺酰亚胺(BSO)克服肿瘤细胞由于高表达MRP而引起对顺铂耐药的可行性,并初步探讨其增敏的作用机制.方法:用基因转染的方法成功建立了一株mrp基因高表达的肺癌细胞株(SPC-A-1/MRP)的基础上,检测BSO作用前后转染细胞对顺铂敏感性的差异,从酶活性测定和转录水平观察了上述过程中谷胱甘肽解毒系统的变化.结果:实验表明同对照(转染不含目的基因的空载质粒)的SPC-A-1/MRP(-)细胞相比,SPC-A-1/MRP细胞对顺铂出现了明显的耐受,BSO可以有效增强MRP高表达的细胞对顺铂的敏感性.BSO通过显著抑制由顺铂引起的肿瘤细胞内GSH解毒系统的活化和MRP蛋白含量升高,有效的克服了肿瘤细胞接触顺铂后过表达MRP而引起的化疗耐受.结论:高表达MRP可以引起肿瘤细胞对顺铂的耐受,BSO针对MRP介导的顺铂耐药有很好的增敏效果.
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肺癌组织中耐药相关基因的表达及其临床意义
目的:探讨肺癌组织中耐药相关基因的表达及其临床意义.方法:应用免疫组化技术检测治疗前肺癌组织标本中P-gp、MRP和LRP表达.结果:72例非小细胞肺癌中P-gp、MRP、LRP阳性率分别为61%,49%,65%,并有部分共表达.9例小细胞肺癌中P-gp、MRP、LRP阳性率分别为56%,22%,44%,也有部分共表达.在TNM各分期中P-gp、MRP、LRP阳性表达无明显差异(P>0.05),随访中化疗有效组P-gp、MRP、LRP阳性表达分别为29%(4/14)、36%(5/14)、21%(3/14),无效组P-gp、MRP、LRP阳性表达分别为83%(20/24)、67%(16/24)、75%(18/24).有效组P-gp、LRP表达低于无效组(P<0.05),随访中死亡16例,P-gp、MRP、LRP阳性表达分别占43%(7/16),31%(5/16),64%(11/16).LRP阳性组占比例高,提示LRP阳性表达预后差,其与预后关系密切.结论:肺癌耐药为一多途径多基因参与的过程,联合检测肺癌组织中耐药相关基因的表达有助于判断化疗疗效及预后.
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多药耐药相关蛋白的生物学特性与作用机制的研究进展
多药耐药相关蛋白(MRP1)是ATP结合的盒式(ABC)膜转运蛋白家族成员, 基因敲除实验表明MRP1存在与否不影响小鼠正常的生存和各项生理指标,生理条件下,它可能作为耗能泵将游离的谷胱甘肽和某种尚不了解的内源性代谢物一起泵出细胞外,维持细胞外的还原环境.MRP1通过介导细胞内药物排出,改变药物在细胞内分布引起肿瘤耐药.
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多药耐药蛋白及其在难治性癫(癎)中作用的研究进展
难治性癫(癎)的耐药性研究已取得了许多突破性进展.近年发现,难治性癫(癎)与多药物耐药蛋白存在着密切联系.文中介绍3种主要多药耐药蛋白(P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白1、主穹窿蛋白)的结构和功能,并对其近年在难治性癫(癎)耐药中作用的研究进展作一综述.
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P-gp、MRP、LRP、P53及c-erbB-2在非小细胞肺癌中的表达
目的:探讨P糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白(LRP)、P53蛋白及c-erbB-2蛋白在术前未经治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及相互间的关系.方法:采用免疫组化法检测78例NSCLC癌组织及15例癌旁肺组织(距癌灶5 cm)中P-gp、MRP、LRP、P53及c-erbB-2的蛋白表达情况.结果:免疫组化显示P-gp、MRP、LRP、P53及c-erbB-2在肺癌组织中的阳性表达率分别是65.4%(51/78)、39.7%(31/78)、56.4%(44/78)、53.8%(42/78)及43.6%(34/78),均显著高于癌旁肺组织中的表达水平(P<0.05);MRP和LRP蛋白表达在不同病理类型(腺癌、鳞癌及大细胞癌)之间比较均具有显著性差异(P分别为0.008和<0.001),LRP及P53蛋白表达在不同病理分化程度之间具有显著性差异(P分别为0.025和0.026);c-erbB-2表达与P-gp、MRP、LRP、P53均有相关性(Spearman相关系数分别为0.317、0.401、0.519和0.341,P值分别为0.005、<0.001、<0.001和0.002),P53与MRP之间(Spearman相关系数为=0.260,P=0.022)以及LRP与MRP之间(Spearman相关系数为0.371,P=0.001)有相关性.结论:P-gp、MRP、LRP、P53及c-erbB-2这些蛋白的表达在NSCLC的多药耐药形成及肿瘤的发生发展中可能具有一定的协同作用.
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多药耐药相关蛋白在白血病耐药研究中的进展
多药耐药是白血病治疗中的一个难题,随着P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)等肿瘤耐药蛋白的发现及相关调节剂在临床上的应用为复发及难治性白血病的治疗开辟了一个新的途径.本文就对白血病另一种耐药蛋白--多药耐药相关蛋白1(multidrug resistance associated protein 1, MRP1)的结构、功能活性及其临床意义的研究进展作一综述,并与P-gp作了比较.
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胃癌多药耐药的研究
胃癌治疗方法很多,化疗是其中之一.然而由于肿瘤的耐药,影响了疗效.为此我们对可能发生的机制进行阐述.肿瘤的耐药性可分为原药耐药和多药耐药两种.前者是指仅对诱发耐药的原药产生耐受,对其它药物无交叉耐药.多药耐药则是指由一种药物引发,同时对其它多种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药,从而导致联合化疗的失败.
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A549肺腺癌多细胞球体药敏实验、Mdr1、MRP表达以及99mTc-MIBI摄取研究
目的探讨A549肺腺癌多细胞球体的多药耐药基因(mdr1)和多药耐药相关蛋白(MRP)基因表达,甲氧基异丁基异腈(MIBI)摄取结果能否预测化疗效果.方法①血浆高峰浓度的化疗药物顺铂(DDP)、长春花碱酰胺(VDS)、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶,5-FU)、羟喜树碱(HCP)、丝裂霉素(MMC)、多柔比星(阿霉素,ADM)分别进行药物敏感性实验.②单层贴壁细胞培养.96孔板1个,每组4孔,2×104细胞/孔.③MTT检测观察疗效.细胞加化疗药后培养48 h,然后加MTT 5 mg/mL,每孔20 μL,4 h后用酶标仪(490 nm)测量吸光度值.④RT-PCR检测A549细胞和MCF-7耐药株的mdr1和MRP表达,β2-MG作内参照.⑤96孔板内每孔一个球体,每孔掺入99mTc-MIBI 9.25×104 Bq(2.5μCi),分别于60和120 min结束掺入并测量γ计数.结果①A549细胞药敏实验对DDP不敏感,对MMC、VDS、ADM、5-FU、HCP敏感.②MCF-7长春新碱耐药株(MCF-7/VCR)对DDP、VDS不敏感,对MMC、ADM、5-FU和HCP较敏感.③A549细胞及球体的Mdr1/β2-MG为0,MRP/β2-MG分别为0.76和0.62;MCF-7耐药细胞的mdr1/β2-MG和MRP/β2-MG分别为35和4.36.④A549多细胞球体对99mTc-MIBI 120 min的摄取值高于60 min摄取值(P＜0.05).结论A549多细胞球体的mdr1和MRP表达水平较低以及MIBI摄取阳性提示无多药耐药性产生,与化疗药物敏感性检测结果基本一致.A549细胞对DDP耐药说明除mdr1和MRP之外,还存在与转运蛋白间接相关的其他耐药机制.
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多药耐药相关蛋白在乳腺癌组织中的表达及其与预后关系
目的:研究多药耐药相关蛋白(Mu ltidrug resistance-associated protein 1,MRP1)在乳腺癌组织中的表达,评估其在乳腺癌预后中的作用. 方法:采用免疫组织化学方法(IHC)检测47例手术切除的乳腺癌组织中MRP1的表达,并分析其与临床、病理特征的关系及对预后的影响. 结果:(1)MRP1在乳腺癌组织中的阳性表达率为85.1%(40/47例),其中高表达者占53.2%(25/47例);(2)腋淋巴结阳性者MRP1表达水平明显高于腋淋巴结阴性者(P<0.05),MRP1表达与月经状况、肿瘤大小、组织分级和激素受体状况均无关(P >0.05);(3)Kaplan-Meier生存分析结果表明MRP1表达与无病生存期明显相关(P<0.0 5) ,但和总生存期无关(P>0.05);(4)Cox单因素分析显示肿瘤大小和MRP1表达与无病生存期明显相关(P<0.05),但仅有肿瘤大小和总生存期明显相关(P<0.05);而多因素分析却显示只有腋淋巴结转移和无病生存期(P<0.01)和总生存期(P<0.05)明显相关 .结论:MRP1在乳腺癌组织中具有较高的表达水平,与乳腺癌患者的无病生存期有关,而与总生存期无关.
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多药耐药基因1和多药耐药相关蛋白基因1在腺样囊性癌细胞系ACC-2及其耐药细胞系ACC-2/BLM中表达的研究
目的 检测多药耐药基因1(MDR1)和多药耐药相关蛋白基因1(MRP1)在腺样囊性癌细胞系ACC-2及其耐药细胞系ACC-2/BLM中的表达.方法 应用RT-PCR和免疫细胞化学技术分别检测MDR1和MRP1的mRNA表达以及相对应的P-gp和MRP1蛋白在两组细胞系中的表达.结果 RT-PCR检测结果显示ACC-2以及ACC-2/BLM细胞均不表达MDR1 mRNA,MRP1 mRNA在ACC-2/BLM细胞中的表达明显强于ACC-2细胞.免疫细胞化学结果显示,2组细胞均不表达P-gp,在ACC-2/BLM细胞中MRP1蛋白表达强于ACC-2细胞.结论 MRP1基因及其编码的MRP1蛋白在ACC-2/BLM细胞中高表达,可能与ACC-2/BLM细胞系产生多药耐药有关.
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疾病状态下血脑屏障ATP结合盒转运体功能与表达改变及其临床意义
血脑屏障(BBB)通过其特有的紧密连接结构和多种药物外排转运体表达以达到限制外周物质进入脑内,保持脑内环境稳态作用.在BBB上主要介导药物/毒物外排的转运体是ATP结合盒(ABC)转运体,包括P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和多药耐药相关蛋白(MRPs).ABC转运体可促进脑内毒物外排或限制毒物入脑,防止脑内毒物蓄积,但这也是多种中枢疾病治疗药物难以入脑,导致治疗失败的原因之一.近来研究显示一些疾病包括中枢神经疾病、糖尿病和肝损伤均可改变BBB上ABC转运体功能与表达,使药物脑内分布改变,导致药物中枢活性或毒性增加.概述几种神经系统疾病、糖尿病和肝损伤等疾病状态下,BBB上ABC转运体功能与表达改变及其临床意义,以期为各疾病状态下的药物-药物相互作用研究提供参考,并为新治疗策略提供思路.
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白血病多药耐药相关基因临床研究新进展
急性白血病(acute leukaemia,AL)的治疗始终不能取得满意效果,15%～30%的AL对化疗原发耐药,60%～80%的患者可以取得完全缓解(CR)但有可能复发而死于该疾病,多药耐药的发生是白血病患者复发的主要原因.
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应用AdEasy系统构建携带反义多药耐药相关蛋白的重组腺病毒的实验研究
目的:应用腺病毒载体AdEasy系统构建携带反义多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)的重组腺病毒载体.方法:将MRP基因片段反向克隆到腺病毒载体质粒pAdTrack-CMV上,与骨架质粒在大肠杆菌BJ5183体内进行同源重组,经293细胞包装、扩增后得到携带反义MRP的重组腺病毒AdEasy-GFP-ASmrp.结果:成功地构建了携带反义MRP的重组腺病毒载体系统,经测定病毒滴度可达2.5×109efu/ml,感染复数(multiplicity of infection,MOI)为100时对SMMC7721/ADM细胞株转导效率可达90%以上.结论:腺病毒载体AdEasy系统能简便、有效地产生重组腺病毒,且生成的病毒滴度高、转导效率好,为进一步研究肝癌耐药机制及其逆转方式提供实验基础.
