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多药耐药相关蛋白与肿瘤多药耐药性
恶性肿瘤是常见的恶性疾病,已成为人类死亡的主要原因之一.化疗在肿瘤的综合治疗中发挥着重要作用,然而,由于肿瘤耐药性的产生,尤其是多药耐药性的产生,使肿瘤患者的治愈率仍很低.多药耐药(maltidrug rsistance,MDR)是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药现象后会对结构、作用靶点和作用机制迥然不同的多种其他抗肿瘤药物产生交叉耐药的一种现象,是影响肿瘤化疗效果的重要因素.
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实时荧光定量RT-PCR检测胃癌细胞中MRP2、MRP3及MRP5 mRNA的表达
与其在正常胃细胞系GES-1的表达没有显著性差异;MRP3、MRP5基因表达量在三种细胞中均有显著性差异.结论 MRP2可能参与了胃癌的内在性耐药,而MRP3、MRP5可能与胃癌的获得性耐药有关,实时荧光定量方法是一种灵敏度高,特异性强,重复性好的定量检测方法.
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99mTc-MIBI乳腺癌显像与多药耐药蛋白MRP、Pgp及GST-π关系的研究
目的 探讨乳腺癌确诊患者99mTc-MIBI显像与多药耐药相关蛋白(MRP)、P糖蛋白(Pgp)、胎盘型谷胱甘肽-S-转移酶(GST-π)的关系.方法 30例乳腺癌患者,术前行早期及延迟时相99mTc-MIBI乳腺癌显像,术后标本病理及免疫组化检查并测定MRP、Pgp及GST-π水平,分析三者与早期相、延迟相肿瘤/正常组织(T/N)摄取比值和滞留分数(R1)的关系.结果 MRP表达阴性组T/N(d)比值和RI明显高于表达阳性组(1.93±0.84 Vs 1.21±0.51,30%±32% Vs -27%±24%),而MRP表达阴性组与阳性组T/N(e)比值之间无明显差异.Pgp表达阴性组T/N(d)比值明显高于表达阳性组(1.66±0.85 Vs 1.15±0.30),而Pgp表达阴性组与表达阳性组T/N(e)比值和RI之间无明显差异.GST-π表达阴性组与表达阳性组之间T/N(d)、T/N(e)、RI均无明显差异.结论 99mTc-MIBI显像可以检测乳腺癌患者肿瘤细胞内MRP和Pgp的功能,对术后化疗有指导意义.
关键词： 乳腺癌 核素显像 多药耐药相关蛋白 P糖蛋白 胎盘型谷胱甘肽-S-转移酶 -
多药耐药相关蛋白检测及其临床治疗意义
目的 肿瘤多药耐药相关蛋白检测对肿瘤临床治疗的意义.方法 5种多药耐药相关蛋白抗体,免疫组化S-P法.结果 28例恶性肿瘤的检测结果没有同一性,差异性P＜0.01,具有2种以上耐药例数为25例,89.3%.结论 病理科开展对恶性肿瘤进行多药耐药相关蛋白的检测,对临床开展肿瘤的个体化治疗有非常重要的意义.
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恶性淋巴瘤mdr1和MRP mRNA及 P-gp表达水平与化疗疗效的相关研究
目的探讨恶性淋巴瘤mdr1、MRP mRNA和P-gp表达水平与化疗疗效的相关性.方法应用半定量逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)技术和流式细胞术(FCM)方法,以8例人正常淋巴结为正常对照,对46例淋巴瘤患者[23例初治(HD1例,NHL22例)及23例复发(HD5例,NHL18例)]的mdr1 mRNA、MRP mRNA和P-gp表达水平与化疗疗效间的关系进行了前瞻性研究.结果复发患者mdr1基因和P-gp表达水平及阳性率均高于初治患者(P<0.001),而MRP基因表达水平及阳性率在复发与初治患者间差异无显著意义(P>0.05).mdr1基因及P-gp表达阳性患者的化疗有效(CR+PR)率(33.33%和26.67%)明显低于mdr1基因及P-gp表达阴性患者(85.71%和83.87%,P<0.001),而MRP基因表达阳性患者与阴性患者的化疗有效率差异无显著意义(P>0.05).相关分析显示,mdr1基因和P-gp表达水平之间有明显相关性(r=0.296 3,P<0.05),而mdr1和MRP之间、MRP与P-gp之间均无明显相关性(r=0.072 3,P>0.05;r=0.081 8,P>0.05).结论 mdr1基因及P-gp表达是恶性淋巴瘤患者多药耐药的主要机制,而MRP基因不是产生耐药的主要机制.mdr1基因及P-gp表达水平的高低与恶性淋巴瘤化疗疗效密切相关,而MRP基因的表达与化疗疗效未见相关.
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浸润性乳腺癌组织中P-糖蛋白以及肺耐药蛋白和多药耐药相关蛋白表达的临床意义
目的 探讨浸润性乳腺癌组织中P-糖蛋白(P-gp)、肺耐药蛋白(LRP)和多药耐药相关蛋白(MRP)表达的临床意义.方法 应用流式细胞术(FCM)定量分析68例原发浸润性乳腺癌患者癌组织、相应癌旁组织中上述蛋白的表达.结果 浸润性乳腺癌组织P-gp、LRP和MRP表达的相对荧光强度(RFI)以中位数(M)表示分别为0.58、0.51和0.56,而相应癌旁组织分别为0.26、0.33和0.30,癌组织耐药相关蛋白表达与相应癌旁组织比较差异有统计学意义(P＜0.05).3种耐药相关蛋白的表达与患者的年龄、肿瘤大小、病理类型、临床分期和雌、孕激素受体均无相关性(P＞0.05).有淋巴结转移组患者P-gp和MRP的表达分别为0.61和0.69,无淋巴结转移组患者分别为0.54和0.45,两者比较差异无统计学意义(P＞0.05).但LRP表达在有淋巴结转移组患者(M=1.49)显著高于无淋巴结转移组患者(M=0.50,P＜0.05).相关分析显示,乳腺癌组织LRP与MRP表达间存在正相关性(P＜0.05).结论 3种耐药相关蛋白在浸润性乳腺癌组织中表达的临床意义存在差别.LRP表达与淋巴结转移状况有关且与MRP表达呈正相关,可作为预测乳腺癌预后的指标.
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细胞黏附介导的肿瘤多细胞耐药
近年来人们对肿瘤的耐药机制进行了大量研究,如某些耐药基因(MDR)和细胞表面蛋白(P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白)介导的多药耐药[1].然而针对这些耐药机制所设计的治疗方法,尽管在体外研究中效果显著,但在临床上却难以奏效,特别是对实体瘤的治疗更是令人失望.这提示体内肿瘤作为一个细胞群集体,其生物学特性和对药物的敏感性与体外单层培养的癌细胞有着明显的差异.
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乏氧对肺腺癌A549细胞P糖蛋白和多药耐药相关蛋白表达的影响
目的通过研究乏氧对人肺腺癌细胞株A549的P糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白(MRP)表达的影响,探讨乏氧在引起肿瘤细胞多药耐药中的作用.方法乏氧条件下(2%O2)人肺腺癌细胞株A549体外培养24 h,丙酮固定后运用免疫组织化学的方法对乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)、P-gp和MRP的表达进行检测,并用MTT法检测乏氧条件下A549细胞在阿霉素和顺铂作用下的存活率.结果乏氧条件下人肺腺癌细胞株A549中乏氧诱导因子-1α、P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白的表达明显较正常氧浓度下增高,HIF-1α与P-gp、MRP的表达增高存在明显的相关性. 乏氧条件下人肺腺癌细胞株A549对阿霉素的耐药性明显增强.结论在人肺腺癌A549细胞中HIF-1α蛋白表达与P-gp和MRP表达存在明显的相关性.
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砷对大鼠肝脏多药耐药相关蛋白2影响的研究
目的研究砷中毒大鼠肝脏膜转运蛋白多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2,MRP2)表达水平的变化及其作用.方法30只健康Wistar大鼠随机分为6组:2周染毒组,4周染毒组,6周染毒组,分别设3个对照组.用亚砷酸钠20 mg/kg体重灌胃,隔天1次.原子吸收分光光度法测定胆汁中和全血中的总砷含量.蛋白印记法测定肝细胞膜上MRP2的含量改变.结果染毒期间,全血和胆汁中总砷含量明显高于对照组(P＜0.05),尤其是染毒第2和第4周胆汁砷的排泄更加明显,分别为对照组的16.8和13.8倍.MRP2的表达增加(与同期对照组相比,P＜0.05),从第2周到第6周分别增加36.61%、32.36%、12.73%.MRP2的表达和胆汁砷的含量呈正相关(r=0.713,P＜0.05).结论胆汁是砷及其代谢产物排泄的重要途径之一,肝细胞膜上的转运蛋白MRP2的表达增加可能在早期促进砷及其代谢产物胆汁排泄中发挥了重要作用.
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急性髓系白血病细胞内柔红霉素潴留与多药耐药关系的研究
为检测急性髓系白血病(AML)细胞内柔红霉素(DNR)潴留(IDA)与耐药蛋白P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)和肺耐药蛋白(LRP)表达水平之间的相关性,我们采用流式细胞术通过测定细胞内DNR荧光评估细胞内DNR浓度,活细胞直接或间接免疫荧光法测定多药耐药(MDR)蛋白的表达.
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急性白血病患者谷胱甘肽转移酶π、MRP的表达与多药耐药及预后的关系
多药耐药(MDR)是影响急性白血病(AL)化疗疗效的重要因素之一.除经典的耐药途径之外,其他耐药机制,如谷胱甘肽转移酶(GST)等也逐渐受到重视.GST尤其是GST-π,其耐药作用已在多种实体瘤中得到证实,但在AL中仍待进一步阐明.另外,文献报道多药耐药相关蛋白(MRP)对药物的转运有赖于谷胱甘肽(GSH)和其相关酶[1].研究二者关系,有助于揭示复杂耐药机制.
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肺癌组织中耐药相关蛋白和p53 bcl-2表达及其意义
目的:探讨肺癌组织中耐药相关蛋白和p53、bcl-2表达及其意义.方法:应用免疫组化技术检测治疗前73例肺癌组织标本中P-gp、MRP、LRP、GST-π、p53和bcl-2表达.结果:非小细胞肺癌组P-gp、LRP、MRP+LRP、P-gp+p53的蛋白表达明显高于小细胞肺癌组(P＜0.05).腺癌组MRP、LRP、MRP+LRP、MRP+LRP+GST-π、MRP+LRP+P-gp+GST-π蛋白阳性表达高于鳞状细胞癌组、小细胞肺癌组(P＜0.05),MRP+GST-π共表达者高于鳞状细胞癌组(P＜0.01),P-gp-p53共表达者高于小细胞肺癌组(P＜0.05),bcl-2蛋白阳性表达低于鳞状细胞癌组、小细胞肺癌组(P＜0.05).鳞状细胞癌组P-gp、P-gp+p53、P-gp+bcl-2的蛋白表达明显高于小细胞肺癌组(P＜0.05).P-gp与p53、bcl-2蛋白阳性表达呈正相关(P＜0.05).p53与bcl-2蛋白阳性表达呈正相关(P＜0.01).MRP与GST-π蛋白阳性表达呈正相关(P＜0.05).结论:肺癌耐药为一多途径多基因参与的过程,P-gp、LRP、MRP、GST-π、p53、bcl-2表达及其共表达可作为监测肺癌细胞原发性耐药的指标.
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人鼻咽癌耐药细胞株的建立及其与LRP的关系
目的:建立人鼻咽癌多药耐药细胞株TW03/DDP并研究其与肺耐药相关蛋白(LRP)的关系.方法:以顺铂(DDP)为诱导药物,诱导人鼻咽癌细胞TW03,建立鼻咽癌多药耐药细胞株TW03/DDP;MTT法检测药物敏感性,流式细胞术检测细胞周期的改变,并绘制细胞生长曲线、测定倍增时间,观察细胞形态学变化;通过免疫细胞化学法、免疫印迹法、RT-PCR检测LRP的表达.结果:TW03/DDP对顺铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素、阿糖胞苷、长春新碱等药物的耐药指数分别是40.85、5.65、26.68、1.60与28.19,其半数抑制浓度与TW03比较差异有统计学意义(P<0.05);耐药细胞株的细胞倍增时间相对于其亲本细胞略有延长,其G0/G1期明显减少而G2/M期则相对增加;免疫细胞化学、免疫印迹法、RT-PCR检测显示LRP及其mRNA在TW03/DDP中的表达明显高于TW03,差异具有统计学意义(P<0.05).结论:本研究建立了人鼻咽癌多药耐药细胞株TW03/DDP,其LRP在蛋白水平及mRNA水平的表达高于亲本细胞,表明LRP的表达上调与其耐药机制有密切关系.
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多药耐药相关蛋白与难治性癫(癎)
难治性癫(癎)占癫(癎)的20%～30%.一般指癫(癎)频繁发作,至少每月发作4次以上,应用一线抗癫(癎)药物正规治疗且血药浓度在有效范围内,至少观察2年仍不能控制发作且影响正常生活,但无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变.
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99Tcm-MIBI显像对肿瘤多药耐药检测的应用
MDR(多药耐药)是目前肿瘤化疗失败的主要原因，对MDR的检测可以帮助化疗决策的制定，从而使肿瘤患者得到更有效的治疗。99Tcm-MIBI(99Tcm-甲氧基异丁基异腈)是mdr1基因编码的P-gp(P-糖蛋白)和MRP(多药耐药相关蛋白)的转运底物，肿瘤细胞内99Tcm-MIBI摄取减低表明其P-gp的高表达，并与MRP的表达相关。因此，99Tcm-MIBI显像可在治疗前预测对化疗的反应，并为选择更有效的化疗策略提供依据。
关键词： 多药耐药 99Tcm-甲氧基异丁基异腈 P-糖蛋白 多药耐药相关蛋白 肿瘤 -
MDR机制影响大肠癌治疗的研究进展
大肠癌的发病率和病死率在我国和西方发达国家均很高,严重威胁着人类的健康和生命.我国大肠癌的发病率呈上升趋势,目前已成为常见恶性肿瘤之一,在大城市有更快的增幅,并且发病年龄有年轻化趋势.化疗有着不可替代的重要作用,尤其对于失去手术机会的晚期大肠癌患者,化疗可能是其唯一治疗手段.自20世纪60年代Rosenberg首次观察到铂类化合物能抑制肿瘤细胞生长以来[1-2],铂类药物的研究和应用得到了迅速发展,已成为肿瘤化疗中不可缺少的一类药物.
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肺癌组织中糖转运蛋白1的表达与肿瘤耐药的关系
目的 探讨肺癌组织中糖转运蛋白1(glucose transporter 1,GLUT1)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance related protein,MRP)和谷胱甘肽S转移酶-π(glutathione S-transferase pi, GST-π)的表达及其相关性.方法 采用免疫组织化学方法检测42例(其中男28例,女14例;平均年龄54.7岁.分型:小细胞癌2例,鳞癌21例,腺癌16例,细支气管肺泡癌3例)肺癌组织中GLUT1、MRP和GST-π的表达.结果 42例肺癌组织中GLUT1阳性表达36例(85.7%);MRP阳性表达24例(57.1%);GST-π阳性表达23例(54.8%).GLUT1表达与GST-π蛋白表达呈显著正相关性(P＜0.05),与MRP表达无相关性(P＞0.05).肺癌组织T3、T4与T1、T2相比GLUT1、MRP和GST-π高表达率均明显增加,差异有统计学意义(P均＜0.05).肺癌组织有淋巴结转移与无淋巴结转移相比,GLUT1、MRP和GST-π高表达率均明显增加,差异有统计学意义(P均＜0.05).结论 GLUT1在肺癌组织中高表达,并与GST-π表达有显著正相关性;GLUT1可能对GST-π的表达起上调作用.GLUT1、MRP和GST-π高表达与肺癌的浸润程度和淋巴结转移有关.
关键词： 肺癌 糖转运蛋白1 多药耐药相关蛋白 谷胱甘肽S转移酶-π -
胆管癌中MRP-1和GST-π的表达及临床意义
目的 多药耐药性(MDR)是导致胆管癌化疗疗效不佳的主要原因,本研究通过检测胆管癌组织中MRP-1和GST-π的表达情况,探讨其耐药的临床意义.方法 收集2001年1至2007年12月收治并行手术切除的21例胆管癌标本,RT-PCR方法检测标本中MRP-1及GST-π mRNA的表达.结果 MRP-1和GST-π mRNA在胆管癌组织中的表达阳性率分别76.2%和66.7%,显著高于对照组(P<0.05),上述指标与性别、年龄、病理分期、分化程度、淋巴结转移均无关(P>0.05).结论 MRP-1、GST-π基因在未经过化疗的胆管癌组织中均有不同程度的高表达;胆管癌的原发性多药耐药可能与MRP-1、GST-π有关.
关键词： 胆管癌 多药耐药相关蛋白 谷胱苷肽S转移酶-π -
白血病多药耐药研究进展
近年来肿瘤药物治疗效果多不理想,主要是由于肿瘤细胞发生了多药耐药.即肿瘤细胞接触一种化疗药物并产生耐药性,同时对其他多种结构和作用机制不同的化疗药物亦产生耐药性.目前,这方面的研究已经成为了肿瘤研究领域的热点.已知的多药耐药机制包括P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺相关蛋白(LRP)的增多、乳腺癌耐药蛋白;拓扑异构酶II(Topo-II)活力降低;谷胱甘肽-S-转移酶以及还原型谷胱甘肽(GST)升高;肿瘤某些生化特征的改变:膜离子通道、蛋白激酶(PKC).
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肺癌组织中低氧诱导因子1α的表达及其与肿瘤耐药关系
目的 探讨肺癌组织中低氧诱导因子1α(HIF-1α)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)和谷胱甘肽S转移酶-π(GST-π)的表达及其相关性.方法 采用免疫组织化学方法检测53例肺癌组织中HIF-1α、MRP1和GST-π的表达水平.比较不同肺癌浸润程度、有无淋巴结转移者HIF-1α、MRP1和GST-π的阳性表达情况.结果 53例肺癌组织中HIF-1α阳性表达44例(83.0%),GST-π阳性表达28例(52.8%),两者呈正相关(P＜0.05),HIF-1α表达与MRP1表达(阳性表达31例,为58.5%)无相关性(P＞0.05).肺癌TNM分期T3、T4组HIF-1α、MRP1和GST-π高表达率分别为60.0%、80.0%和73.3%,与T1、T2组的26.3%、44.7%和42.1%比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).肺癌有淋巴结转移组HIF-1α、MRP1和GST-π高表达率分别为84.0%、72.0%、68.0%,与无淋巴结转移组的25.0%、42.9%和39.3%比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 HIF-1α可能对GST-π的表达起上调作用,HIF-1α、MRP1和GST-π高表达与肺癌的浸润程度和淋巴结转移有关.
